La maladie cœliaque est une maladie digestive auto-immune, provoquée par l’ingestion de gluten, une protéine présente dans certaines céréales. Si une prédisposition génétique est indispensable au développement de cette affection auto-immune (liée à une suractivité du système immunitaire), distincte de l’intolérance au gluten, d’autres facteurs interviennent. Les antibiotiques, parce qu’ils déséquilibrent le microbiote intestinal (impliqué dans la maturation du système immunitaire), sont régulièrement pointés du doigt.

Une analyse titanesque

Une équipe scandinave a analysé les données issues des registres des naissances au Danemark (1995-2012) et en Norvège (2004-2012), ainsi que les prescriptions médicales d’antibiotiques chez les moins de 2 ans. Au total, plus d’1,7 million d’enfants, dont 3 346 atteints de maladie cœliaque, ont ainsi participé à l’étude ! Les chercheurs ont par ailleurs examiné divers paramètres maternels (âge au moment de la grossesse, durée de l’allaitement, tabagisme maternel, indice de masse corporelle avant la grossesse...). Enfin, ils ont demandé aux mères les maladies qu’avaient subies leur enfant entre 0 et 18 mois, et consulté les registres d’admission à l’hôpital des nourrissons de moins d’un an pour infection.

Plus d’antibiotiques = plus de risques !

Les analyses montrent une association positive entre l’exposition aux antibiotiques au cours de la première année de vie et le risque de maladie cœliaque dans les deux groupes. Cette relation est proportionnelle et augmente avec la quantité d’antibiotiques ingérés. Mais elle n’est liée ni au type d’antibiotique utilisé, ni à l’âge du bébé au moment du traitement. Les résultats excluent également tout lien avec d’autres maladies - qu’elles soient auto-immunes ou non - et avec l’allaitement.Reste à savoir s’il s’agit d’un effet indépendant ou d’une interaction avec d’autres facteurs de risque comme les infections, concluent les auteurs, qui invitent à poursuivre les travaux.

Spondylarthrite ankylosante (SA) et dysbiose intestinale semblent liées : plus de 70 % des patients SA souffrent d’inflammation intestinale subclinique avec, pour 5 à 10 % d’entre eux, une forme sévère pouvant évoluer jusqu’à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Si le microbiote intestinal bactérien de ces patients a déjà été analysé, aucune étude ne s’était encore penchée sur leur microbiote fongique (ou mycobiote). C’est désormais chose faite : une étude chinoise a caractérisé les microbiotes intestinaux bactériens et fongiques intestinaux de 22 patients SA et 16 témoins sains.

Une double dysbiose : microbiote et mycobiote

Les résultats montrent un triplement de l’abondance des protéobactéries et une diminution significative des Bacteroidetes chez les malades. En sus de la dysbiose bactérienne des patients SA, cette étude met en évidence une dysbiose encore plus forte du mycobiote, caractérisée par une diminution significative de la diversité fongique : l’embranchement des Ascomycota, en particulier la classe des Dothideomycetes, accentue sa prédominance, tandis que celui des Basidiomycota diminue largement, en raison notamment de la disparition des Agaricales.

Impact des traitements

Les auteurs notent en outre que le traitement par immunosuppresseurs semble accentuer le déséquilibre du mycobiote : la diversité fongique diminue plus fortement chez les 8 patients traités avec de l’étanercept (inhibiteurs du TNFα) que chez les 5 patients SA sans traitement. En revanche, le traitement par AINS n’entraîne pas de changement significatif chez les 9 patients SA traités. Enfin, une corrélation positive forte a été trouvée entre la protéine C-réactive (CRP), marqueur des poussées inflammatoires, et le microbiote fongique. Une modification du microbiote fongique (mais pas bactérien) des patients SA a également été associée au degré d’activité de la maladie et à l’intensité des dommages radiographiques, suggérant un rôle du mycobiome dans le développement de la SA. On observe chez les patients SA, et notamment ceux sans traitement, une modification du nombre et de l’intensité des interactions entre champignons et bactéries, qui pourraient impliquer le processus inflammatoire. Des interactions d’ailleurs affectées par les traitements par AINS ou immunosuppresseurs.

Alimentation, contact avec les microbes maternels (vaginaux, cutanés…) lors de l’accouchement et durant les premiers instants de vie… : les facteurs environnementaux jouent un rôle essentiel dans la constitution du microbiote intestinal dès la naissance, puis dans sa composition tout au long de la vie. Et certains ont de quoi surprendre…

Au Japon, on prend son bain en famille !

Parmi eux, le partage de bactéries au sein du foyer familial : chaque maison abrite son propre écosystème bactérien, principalement façonné par les personnes qui y vivent. Pompon au Japon, où prendre un bain en famille est une pratique courante qui n’est pas exclusivement liée à l’hygiène : il s’agit avant tout d’un rituel de relaxation qui sert à renforcer les liens entre générations. Selon la tradition, parents et enfants prennent leur bain en même temps ou les uns à la suite des autres après s’être savonnés et rincés. On y entre donc propre et l’eau, presque exempte de bactéries au départ, sert à tous les participants ; elle se charge successivement d’une partie de leurs bactéries intestinales – en particulier de bifidobactéries, plus abondantes chez les Japonais.

Échanges de bactéries

Certaines bactéries ne résistent ni à la chaleur de l’eau ni à une immersion prolongée d’une heure ou plus. Mais les résultats des analyses menées auprès de 5 foyers nippons - soit 21 personnes au total – ont révélé que 10 % environ des germes identifiés dans l’eau du bain et dans les microbiotes intestinaux des participants étaient communs. Elément complémentaire : la composition du microbiote intestinal des membres d’une même famille est d’autant plus proche que le bain est pris simultanément. Au même titre que la transmission de bactéries de la mère à son enfant, l’eau du bain commun est un vecteur environnemental et bidirectionnel de colonisation de la flore intestinale, concluent les chercheurs.

Grâce aux progrès de l’imagerie, des lésions kystiques néoplasiques du pancréas sont de plus en plus souvent détectées. Parmi elles, les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP), qui peuvent évoluer en cancer pancréatique, sont les plus communes. Or le microbiote pancréatique pourrait être impliqué de plusieurs manières dans l’évolution de ces lésions : les tissus cancéreux du pancréas sont plus riches en bactéries ; les bactéries de l’espèce Fusobacterium sont associées à un mauvais pronostic ; les bactéries intratumorales métaboliseraient la gemcitabine, réduisant les effets thérapeutiques de cet anti-cancéreux.

Caractériser le microbiome kystique

Une étude rétrospective avait déjà tenté de caractériser les microbiomes de différents kystes, mais sans résultats significatifs, peut-être en raison d’une méthodologie ayant pu induire des contaminations (prélèvement via la bouche et l’œsophage). Pour lever le doute, une étude prospective vient d’être menée, basée sur des échantillons de liquide kystique et de plasma recueillis durant les résections pancréatiques de 105 patients à l’hôpital Karolinska, en Suède. A posteriori, 21 cas non-TIPMP, 57 TIPMP et 27 TIPMP cancéreuses ont été diagnostiqués.

Plus de bactéries et d’inflammation

Les résultats montrent une quantité d’ADN bactérien supérieure et une concentration en IL-1β (interleukine pro-inflammatoire) plus élevée dans le liquide kystique des patients diagnostiqués comme porteurs d’une TIPMP (cancéreuse ou non), comparativement aux non-porteurs. Cette corrélation n’est pas retrouvée dans le plasma, ce qui suggère un phénomène local limité au kyste. Malgré une forte variabilité individuelle de la composition du microbiote intrakystique, l’étude souligne la co-occurrence et l’enrichissement des kystes en certaines bactéries de la cavité buccale, notamment Fusobacterium nucleatum et Granulicatella adiacens. Enfin, l’histoire clinique souligne une présence élevée d’ADN bactérien intrakystique associée, entre autres, à des lésions endoscopiques antérieures liées à des procédures invasives. En revanche, cette élévation était indépendante de l'utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d’antibiotiques.

Perspectives de prise en charge

Si ces résultats demandent encore à être approfondis, ils suggèrent le rôle de certaines bactéries buccales dans l’évolution des kystes précurseurs du cancer du pancréas. Bien qu’il soit prématuré d’imaginer un test prédictif du cancer pancréatique basé sur l’ADN bactérien intrakystique, les auteurs soulignent la possibilité d’utiliser, à terme, le microbiome pancréatique dans la prise en charge des patients. Parmi les pistes à investiguer : l’intérêt des antibiotiques ou l’impact des procédures invasives.

La césarienne, l’alimentation au lait maternisé et la prise d’antibiotiques sont régulièrement associés à des risques accrus d’obésité, d’allergie ou encore de diabète. Leur point commun ? Tous trois perturberaient la colonisation bactérienne du tube digestif initiée à la naissance. On ignore toutefois l’impact individuel et combiné de chacun de ces paramètres sur la structure et la composition du microbiote intestinal. Pour y remédier, des chercheurs ont analysé la flore bactérienne de 120 bébés âgés de 6 semaines, regroupés selon le mode d’accouchement maternel, le type d’allaitement (exclusif ou mixte sein/lait maternisé) et leur exposition éventuelle aux antibiotiques depuis leur naissance.

Des bifidobactéries en berne

Comparé à celui des bébés nés par voie basse, le microbiote intestinal des nourrissons nés par césarienne avait nettement moins de bifidobactéries (garantes de bonne santé intestinale et immunitaire), mais davantage de 2 types de bactéries potentiellement nuisibles. Celui des bébés allaités au sein était, en revanche, sensiblement le même que celui des bébés alternant sein et biberon. Mais en combinant ces deux variables, les chercheurs ont observé que seuls les enfants nés par césarienne étaient impactés par le type d’allaitement. Et si le microbiote de ces bébés était modifié par le lait maternel ? En testant cette hypothèse, les chercheurs ont constaté que le microbiote des nourrissons nés par césarienne et nourris au sein était très proche de celui des bébés nés par voie basse. L’exposition aux antibiotiques, en revanche, n’a eu aucun impact sur la flore, probablement en raison de la courte durée des traitements et de leur faible dosage, estiment les auteurs.

Césarienne + lait maternel = microbiote sain

Cette étude apporte de nouveaux éléments sur un sujet controversé, puisque seul le mode d’accouchement semble avoir des répercussions sur la structure et la composition du microbiote intestinal du nourrisson ; elle montre par ailleurs qu’en cas de césarienne, la flore peut être en partie restaurée par un allaitement exclusif, dévoilant ainsi de nouveaux bienfaits à cette pratique fortement recommandée par l’Organisation Mondiale de la Santé.

Malgré les bons résultats des transplantations de microbiote fécal (TMF) en première ligne de traitement des infections récidivantes à C. difficile (rCDI), 8 à 50 % des patients peuvent rechuter. De récents travaux ont mis en évidence l'influence potentielle des bactériophages, virus prédateurs de bactéries au sein du microbiote intestinal, sur la réussite des greffes fécales. Une équipe canadienne a donc étudié l’impact des populations de bactériophages des patients et des donneurs dans le cadre de rCDI traitées par TMF réalisée sous coloscopie.

Impact de la TMF sur les bactériophages

Sans surprise, les 19 receveurs de cet essai avaient un microbiote intestinal bactérien moins diversifié comparativement à celui des 7 donneurs. La diversité de leurs bactériophages était en revanche plus élevée que celle des donneurs et des 96 individus contrôles, potentiellement en raison de l'administration de vancomycine pendant les 24 heures précédant la greffe, qui permettrait l’induction des phages. Or la TMF, efficace dès la première administration pour 12 des patients, a eu pour effet de réduire cette diversité accrue. Pour les 7 patients recevant une seconde TMF, la diversité en bactériophages ne s’est vue réduite qu’au second essai.

L'importance du profil des donneurs

Sur le plan bactérien, le profil des receveurs s’est rapproché de celui des donneurs après une greffe fructueuse : hausse des Bacteroidetes et Firmicutes, réduction des Proteobacteria, jusque-là dominantes (principalement des espèces appartenant aux genres Klebsiella et Escherichia). Toutefois, aucune différence notable n’a été observée entre les patients répondeurs à la première greffe et les autres. En revanche, les bactériophages des donneurs semblaient corrélés à l’issue positive ou non de la greffe : une plus grande diversité ainsi qu’une abondance relative diminuées étaient associées à une TMF réussie. Toutefois, avant de faire de la composition en bactériophages chez les donneurs un critère pronostique des TMF dans le traitement des rCDI, les chercheurs en appellent à l’approfondissement des méthodes d’études de ce pan de la flore intestinale encore largement méconnu, ces résultats n’étant sans doute « que la pointe de l’iceberg », supposent-ils.

Expliquez ce qu'est la greffe fécale à vos patients grâce à ce contenu dédié: 

Comment certaines espèces de grenouilles ont-elles résisté à l’épidémie de chytridiomycose, une infection fongique (due à un champignon) qui a décimé la plupart des amphibiens à travers le monde ? Serait-ce grâce à la présence, au sein de leur microbiote cutané, de bactéries capables de lutter contre le champignon Batrachochytrium dendrobatidis, responsable de la maladie ?

Une piste contre l’aspergillose ?

Pour en avoir le cœur net, des chercheurs ont isolé plusieurs centaines de souches bactériennes colonisant la peau de 7 espèces de grenouilles vivant au Panama, une région du globe particulièrement affectée par l’épidémie. Puis ils ont voulu savoir si la bactérie B. dendrobatidis permettait de stopper le développement du champignon et ont cherché en même temps à savoir si elle pouvait bloquer la croissance d’Aspergillus fumigatus, un champignon à l’origine de plus de 80 % des aspergilloses humaines. Le but : envisager des alternatives thérapeutiques aux mécanismes d’action différents de ceux des antifongiques usuels.

Sauver sa peau... grâce à sa peau !

Et c’est Pseudomonas cichorii, une bactérie présente sur la peau des grenouilles, qui remporte la palme de l’antifongique le plus puissant grâce à la production de deux composés actifs, dont l’un a montré en laboratoire sa forte capacité à stopper la croissance des champignons pathogènes (B. dendrobatidis et A. fumigatus). Reste à confirmer cette découverte chez un organisme vivant afin de prouver qu’elle empêche bien le développement des maladies qui en résultent. Les grenouilles panaméennes auraient donc échappé à une extinction massive perpétrée par un champignon tueur grâce à leur peau ! Et les bactéries cutanées responsables de leur survie pourraient bien servir à la fabrication de nouveaux médicaments naturels contre les aspergilloses humaines.

Le lait maternel n’est pas stérile et la flore qu’il héberge contribue à structurer le microbiote intestinal des nourrissons. Mais tous les modes d’allaitement se valent-ils ? Pour le savoir, une équipe internationale a analysé la composition du microbiote du lait maternel, tiré ou donné au sein, de 393 parturientes.

Impact de l'allaitement au tire-lait

La composition microbienne de 393 échantillons de lait maternel, recueillis en moyenne aux 3-4mois des nourrissons, a été croisée selon plusieurs méthodes statistiques avec le mode d’allaitement de chaque mère et des paramètres spécifiques (BMI, parité, mode d’accouchement…). Bifidobacterium spp., des bactéries impliquées dans la maturation du système immunitaire infantile, étaient plus abondantes dans le lait en cas d’allaitement au sein. Indépendamment des autres facteurs classiquement pris en compte (IMC maternel, mode de délivrance…), l’allaitement indirect (défini par au moins une tétée avec du lait tiré dans les deux semaines précédentes), et notamment celui réalisé au tire-lait électrique, s’est révélé être un facteur de réduction significative de la richesse et de la diversité du microbiote du lait. Il a par ailleurs induit une augmentation de plusieurs familles comme Enterobacteriaceae, Enterococcaceae, Stenotrophomonas et Pseudomonadaceae, dont certaines espèces sont de potentiels opportunistes. De quoi suggérer l’influence environnementale de l’allaitement indirect.

D’autres facteurs à prendre en compte

Les résultats pointent d’autres éléments : en cas d’allaitement direct, le nourrisson lui-même régurgite et contamine le lait via son propre microbiote oral (hypothèse dite d’« inoculation rétrograde »), et ce différemment en fonction du sexe. Un argument supplémentaire en faveur d’une contamination commune mère-enfant. De même, des facteurs maternels pourraient intervenir : ethnicité, IMC (capable de moduler, entre autres, la quantité d'acides gras, d'hormones ou encore d'oligosaccharides dans le lait), accouchement par césarienne (responsable d’une richesse bactérienne réduite dans le lait), tabagisme, primi-ou multiparité, existence d’un terrain atopique. Sans oublier la translocation des micro-organismes intestinaux vers les glandes mammaires, appelée « voie entéro-mammaire ». Peut-être des pistes pour améliorer la constitution du microbiote du lait - donc de la flore intestinale des nourrissons – et mettre au point de futures stratégies de prévention des maladies chroniques dès le plus jeune âge (allergies, infections respiratoires, asthme…).

De nombreux travaux tendent désormais à confirmer une corrélation entre dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) intestinale et schizophrénie en raison de facteurs déjà connus : risque de survenue de la maladie 10 à 20 fois supérieur en cas d’infection prénatale ; troubles digestifs fréquents associés à une dysbiose chez les malades, de même qu’une perturbation des systèmes neurologique, immunitaire et hormonal, dont la maturation est étroitement liée à la flore digestive. Des chercheurs chinois ont donc comparé les microbiotes d’individus bien portants à ceux de malades avant de transférer une flore « schizophrène » déséquilibrée chez des souris sans microbiote.

Un microbiote lié à la maladie et à sa sévérité

Le microbiote des patients schizophrènes s’avère non seulement moins riche et moins diversifié, mais il présente une prédominance de 23 espèces (sur les 77 identifiées) ; à l’inverse, les 54 espèces restantes sont sous-représentées. Une dysbiose spécifique à la schizophrénie, affirment les auteurs, qui ont par ailleurs identifié une signature bactérienne laissée par 5 familles. Cette signature permet de discriminer significativement les patients schizophrènes des individus sains et est différente de celles retrouvées dans d’autres désordres psychiatriques (dépression par exemple). De plus, 2 grands groupes bactériens seraient spécifiquement corrélés à la sévérité des symptômes schizophréniques.

Greffe de microbiote et induction de la maladie

La schizophrénie semble transférable par transplantation de microbiote digestif chez des souris saines sans microbiote : la signature bactérienne des patients donneurs est retrouvée chez les rongeurs receveurs, lesquels se sont mis à présenter des comportements typiques de la maladie : hyperactivité, baisse de l’anxiété et du comportement dépressif. Des variations anormales du taux de certains neurotransmetteurs (des substances chimiques qui permettent aux neurones de transmettre des messages) ont par ailleurs été observées, témoignant d’une altération du dialogue intestin-cerveau. Les chercheurs en concluent qu’une dysbiose intestinale pourrait effectivement participer au développement de la schizophrénie via cette voie de communication. Une découverte qui ouvre la voie à de potentielles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.