Pourquoi la psychiatrie s’intéresse-t-elle au microbiote ?

Cet intérêt est relativement récent. Il découle de travaux parus il y a moins de 10 ans qui montrent que certains facteurs de stress perturbent la barrière digestive, la rendent plus perméable, permettant aux bactéries intestinales de passer dans le sang. Ce phénomène entraîne la production de molécules inflammatoires au niveau intestinal, lesquelles chemineraient jusqu’au cerveau, qui s’en trouverait alors perturbé. Cette inflammation bouleverse la synthèse de la sérotonine, un messager chimique produit dans les intestins et le système nerveux central et impliqué dans la dépression. Au lieu de produire de la sérotonine, le corps fabrique une substance toxique qui détruit les neurones et les connexions neuronales. On suppose que le déséquilibre du microbiote intestinal pourrait déclencher cette cascade d’événements.

Microbiote et troubles de l’humeur : quel lien ?

On constate chez les individus déprimés une sur-représentation de certaines familles bactériennes, la présence de bactéries qu’on ne retrouve pas chez les personnes en bonne santé, mais aussi des espèces bactériennes associées à une augmentation de la sévérité de l’épisode dépressif. On sait aussi que certaines bactéries intestinales synthétisent la dopamine et la sérotonine, deux molécules chargées, entre autres, de réguler l’humeur. Un déséquilibre de ces bactéries aurait donc un effet sur le fonctionnement du cerveau. La perturbation du microbiote intestinal pourrait donc être liée à l’émergence d’une maladie dépressive et/ou à la sévérité des symptômes. C’est pourquoi mon équipe et moi-même nous apprêtons à étudier l’intérêt des probiotiques chez des patients déprimés : nous voulons savoir si nous pouvons améliorer les symptômes de la dépression en modulant le microbiote.

De la dépression à l’addiction, n’y a-t-il qu’un pas ?

Le lien entre microbiote intestinal et addiction mérite d’être étudié. Aujourd’hui, on s’intéresse surtout à la dépendance à l’alcool, dont on sait de manière certaine qu’il altère la barrière digestive. Il y a quelques années en Belgique, des scientifiques ont montré une corrélation entre consommation d’alcool, dépendance et microbiote : les patients dépendants qui présentent une forte perturbation de la barrière digestive sont ceux qui souffrent des troubles dépressifs et anxieux les plus sévères, et du plus fort désir de boire. Ils sont aussi les patients les plus à risque de récidive après un sevrage. Leur flore intestinale est également différente de celle des patients à faible risque de rechute. Des chercheurs français ont montré que la pectine de pomme (une sorte de glucide retrouvé surtout dans la peau et les pépins du fruit) permet de restaurer la barrière digestive chez des rongeurs dépendants à l’alcool. Prometteuse, cette étude est la première à démontrer que l’alimentation peut être un facteur protecteur contre l’addiction, même si les résultats ne sont pas encore transposables chez l’homme.

Les patients bipolaires (comme les schizophrènes) présenteraient des taux élevés d'anticorps dirigés contre des champignons (Saccharomyces cerevisiae et Candida albicans) naturellement présents dans le tube digestif. Chez eux, la présence dans le sang d’une certaine protéine indique que des bactéries normalement localisées dans l’intestin ont pu migrer. De plus, les concentrations d’anticorps dirigés contre Saccharomyces cerevisiae sont plus élevées chez les patients qui n'ont jamais été sous traitement par rapport à ceux recevant des antipsychotiques. De quoi alimenter l’hypothèse d’un lien entre maladie et inflammation.

L’éducation nutritionnelle, une piste à promouvoir ?

Sans doute, estiment certains psychiatres, qui tablent sur la nutrition pour réduire l’inflammation et rééquilibrer le microbiote intestinal. Car un lien entre une alimentation de type occidental (qui fait la part belle au sucre et au gras) et une perturbation de l’activité neuronale et inflammatoire a été mis en évidence. À l’inverse, le régime méditerranéen est un bon exemple à suivre : il protègerait des troubles bipolaires comme de la dépression, de même que la consommation d’oméga-3.

Elle se manifeste par une tristesse inhabituelle, une perte de plaisir, une incapacité à réaliser les tâches du quotidien, une grande fatigue, et s’accompagne d’une hausse du taux de cortisol²²- donc d’une perturbation de la réponse au stress.

Chez l’animal, l’absence de microbiote intestinal (ou sa perturbation) est associée à des symptômes dépressifs et à un déséquilibre des neurotransmetteurs (sérotonine, dopamine, GABA…). Par ailleurs, des molécules favorisant l’inflammation, présentes en excès dans le sang et produites par des bactéries intestinales, semblent directement liées au développement de la dépression²³. Bien que peu nombreuses, les études réalisées chez l’homme semblent avoir mis en évidence une signature bactérienne : tout récemment, des chercheurs ont découvert par exemple que de faibles taux intestinaux de certains genres bactériens (Coprococcus et Faecalibacterium) étaient liés à un sentiment de mauvaise qualité de vie chez les patients dépressifs.

Equilibre du ventre, équilibre de l’esprit

L’administration de certains psychobiotiques, notamment Lactobacillus et Bifidobacteria(des bactéries appartenant aux Firmicutes, déficitaires chez les malades) pourrait être bénéfique et compléter les traitements antidépresseurs et anxiolytiques utilisés actuellement. Les premiers résultats sont encourageants : une prise prolongée permet d’atténuer les symptômes dépressifs et la détresse psychologique, et ce sans entraîner d’effets secondaires²⁴.

Revisiter son panier de courses

Il semblerait que les produits transformés et riches en sucres puissent prédisposer à la dépression. Chez les patients dépressifs, les prébiotiques – et particulièrement les galacto-oligosaccharides contenus dans les haricots rouges, les pois chiches, l’artichaut…- agiraient positivement en stimulant la croissance des bifidobactéries²⁵. Privilégier les fruits, les légumes et le poisson (riche omégas-3) permettrait de rééquilibrer le microbiote, de réguler les processus pro-inflammatoires, donc d’influencer favorablement l’humeur. Le curcuma permettrait d’abaisser le niveau salivaire de cortisol et d’accroître la diversité de la flore intestinale, entraînant des effets positifs sur le mental et le comportement.

Entre autres causes : toujours cette même dysbiose intestinale ! Elle entraînerait une augmentation de la perméabilité de la paroi intestinale, puis une perturbation de la réponse au stress ainsi qu’une hausse de l’activité inflammatoire.

Tous les chemins mènent au microbiote¹⁵

Dans ce processus, l’influence des bactéries intestinales fait consensus. Mais selon les études, le microbiote exercerait soit un effet anxiogène, soit au contraire anxiolytique¹⁶. En effet, l’administration d’antibiotiques – qui perturbe et appauvrit la flore digestive – serait associée à l’apparition de troubles anxieux ou, inversement, associée à une diminution de l’anxiété chez l’animal.

Une flore testée « à tâtons »

Chez l’animal, les antibiotiques atténueraient l’anxiété, le temps du traitement. Revers de la médaille : une perturbation précoce du microbiote intestinal par des antibiotiques pourrait entraîner une modification du comportement qui perdure à l’âge adulte^17,18. Certaines souches probiotiques auraient par ailleurs un effet anxiolytique. Enfin, la transplantation de microbiote fécal permettrait de réduire le niveau d’anxiété¹⁹. Tous ces résultats restent à confirmer chez l’homme.

Comment manger pour rester zen ?

Les aliments fermentés tel que le fromage, les yaourts, le kéfir, le kombucha ou encore la sauce soja sont d’excellents apports riches en probiotiques et en prébiotiques. Ils agiraient comme des anti-inflammatoires en renforçant l’intégrité de la barrière intestinale, en améliorant la composition et les fonctions des bactéries intestinales, et en stimulant les cellules immunitaires au niveau digestif. Les probiotiques diminuent la fréquence et la sévérité des symptômes anxieux chez le rat ; chez l’homme, ils réduisent le taux urinaire de cortisol²¹. Le lait fermenté entraîne des modifications de l’activité cérébrale dans les régions responsables des émotions et de la douleur chez des personnes en bonne santé et sans troubles psychiatriques.

Soigner - Le corps et l'esprit²⁰

Un psychobiotique est un organisme vivant (une bactérie par exemple) dont l’ingestion produit un effet bénéfique pour la santé des patients souffrant de maladies psychiatriques, psychiques ou neurologiques.

En somme, c’est un probiotique qui aurait des propriétés psychotropes et qui régulerait l’axe intestin-cerveau en :

Les symptômes apparaissent tôt dans la vie et se traduisent notamment par un déficit de la communication, des troubles des interactions sociales et du comportement ainsi que des comportements répétitifs. Comparativement à la population générale, les personnes touchées sont davantage sujettes aux troubles gastro-intestinaux (diarrhées, douleurs abdominales, constipation), dont la sévérité semble parfois liée à celle des symptômes de la maladie.

Des « signatures » microbiennes ?

Les enfants autistes auraient une flore moins diversifiée que celle des autres enfants : elle est appauvrie en bactéries dont certaines sont réputées bénéfiques comme les Bifidobacterium, et enrichie en d’autres (Lactobacillus, Clostridium…). De plus, les intestins des enfants autistes abriteraient plus de Candida (particulièrement Candida albicans) que la normale. Or ce champignon produit de l’ammoniac et des toxines pouvant influencer le fonctionnement du cerveau et accentuer les désordres bactériens intestinaux.

Plusieurs facteurs de risque

Chez l’animal, une alimentation maternelle riche en graisses serait associée à un déséquilibre du microbiote intestinal – appelé « dysbiose » - et à la survenue de troubles autistiques chez la descendance. Les enfants nés par césarienne et ayant reçu de nombreux antibiotiques auraient, eux aussi, un risque plus important de développer ces troubles. Point positif en revanche : l’allaitement pendant les 6 premiers mois de vie (minimum) minorerait chez le nourrisson le risque de développer ces troubles en grandissant.

Le microbiote, un espoir pour agir ?

Quelques pistes sont à l’étude. Celle des probiotiques, qui amélioreraient les troubles gastro-intestinaux et atténueraient les symptômes autistiques – comme le font certains antibiotiques. Malgré un risque infectieux non négligeable, la transplantation fécale s’avèrerait également utile pour réduire les comportements autistiques et les troubles intestinaux associés8 chez les enfants et les adolescents. L’alimentation enfin, présente un intérêt certain : la supplémentation en oméga-3 améliorerait le comportement ; un régime sans gluten ni protéines de lait, de même qu’un régime riche en graisse mais pauvre en sucre (appelé « diète cétogène ») augmenterait la sociabilité ainsi que la capacité à communiquer et diminuerait les comportements stéréotypés.

Les recherches sur l'axe intestin-cerveau dévoilent petit à petit les processus utilisés par les bactéries intestinales pour communiquer avec le cerveau. On sait aujourd'hui que les échanges entre cerveau et intestin reposent sur 4 grandes voies : neuronale, hormonale, immunitaire et métabolique. Les deux « organes » communiquent via le nerf vague, qui chemine depuis le crâne jusqu'à l'abdomen et joue un rôle dans de nombreuses fonctions vitales comme la fréquence cardiaque. Les patients ayant subi une ablation de ce nerf seraient d’ailleurs moins à risque de développer des troubles neurologiques.

Axe intestin-cerveau : quèsaco² ?

Les bactéries intestinales dialoguent avec le cerveau en produisant des molécules chimiques appelées « neurotransmetteurs » (la sérotonine, la dopamine, GABA³…). Ces molécules microbiennes n'agissent pas directement sur le cerveau, isolé et protégé par une membrane appelée « barrière hémato-encéphalique ». Les neurotransmetteurs produits par les bactéries intestinales agiraient sur les cellules de la paroi de l’intestin afin que celles-ci transmettent leur message au système nerveux central via les neurones du tube digestif, connectés au cerveau. Les acides gras à chaîne courte (AGCC), des substances biologiques dont certaines sont bénéfiques et protectrices, sont produites par les bactéries du côlon lors de la fermentation des fibres alimentaires⁴. Elles jouent un rôle important dans la communication entre les deux organes en agissant, quant à elle, directement sur le cerveau.

Des voies de traverse

Autres voies possibles : le système immunitaire, et la circulation sanguine. À l'aide des AGCC, les bactéries intestinales peuvent stimuler certains globules blancs, les cellules chargées de défendre notre organisme. Celles-ci produisent alors des messagers chimiques (les cytokines) qui peuvent traverser la paroi de l'intestin, voyager dans le sang et traverser la barrière hématoencéphalique. Ils agissent ensuite sur le cerveau, en particulier sur des régions impliquées dans la régulation de la réponse au stress. Le cerveau agit sur les intestins en modulant les sécrétions, la motilité, et la circulation sanguine affectant ainsi la perméabilité intestinale⁵ .

Microbiote et fonctions cérébrales : des connexions ?

Toutes les études menées chez l’animal montrent que les bactéries intestinales influencent le développement du cerveau, et ce tout au long de la vie : formation de nouveaux neurones au niveau cérébral, établissement de nouvelles connexions neuronales⁶ , implication dans la vitesse de transmission des signaux électriques véhiculés par les neurones, mémorisation, comportement social, régulation de la sécrétion de l’hormone du stress (le corstisol)… Sans les bactéries, notre cerveau serait bouleversé et plus vulnérable aux agents infectieux ou aux molécules toxiques⁷ .

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La maladie hépatique alcoolique est une pathologie à mortalité élevée et en manque d’innovation thérapeutique et pronostique. Le rôle de l’axe intestin-foie a été récemment mis en lumière dans les complications de l’alcoolisme, notamment via une translocation de bactéries intestinales vers le foie. Une dysbiose fongique serait-elle également à l’œuvre ?

Prolifération de Candida

À partir d’une cohorte nord-américaine et européenne, une équipe internationale a étudié le mycobiote intestinal de 59 patients atteints d’hépatite alcoolique, 15 patients ayant une consommation problématique d’alcool* présentant différents stades d’atteinte hépatique, et 11 sujets contrôles. Une nette prolifération de Candida a été observée dans les deux groupes de malades ainsi qu’une moindre richesse et diversité fongiques par rapport aux contrôles, chez qui le genre Penicillium dominait. Par ailleurs, une corrélation entre mycobiote intestinal et paramètres cliniques a été établie : la présence des Candida était associée à une augmentation de la fibrose péricellulaire, tandis que les Penicillium étaient liés à une inflammation moins importante et une réduction des corps de Mallory**.

Une réponse immunitaire plus marquée

Les anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) ont été mesurés afin de détecter d’éventuelles réponses immunologiques aux espèces fongiques, en particulier à Candida albicans. Les niveaux d’ASCA sont apparus significativement plus élevés dans le groupe des malades hépatiques alcooliques par rapport aux deux autres groupes : les auteurs l’expliquent par l’augmentation des taux de Candida combinée à la phagocytose fongique altérée. Cette addition aboutit à une réponse immunitaire plus marquée, contrairement aux sujets ayant une consommation abusive d’alcool chez lesquels la phagocytose serait maintenue. De plus, taux d’ASCA et mortalité étaient liés : à partir de 34 UI/ml, la mortalité à 90 et 180 jours était significativement plus élevée, indépendamment d’autres facteurs confondants (corticoïdes ou pentoxyfilline (traitements de référence), score MELD*** taux de translocation bactérienne).

De nouvelles options en ligne de mire

D’autres études ont montré que les patients cirrhotiques ont un risque majoré de contracter une infection fongique, l’aspergillose étant une complication fréquente et souvent mortelle chez les malades hépatiques alcooliques. Le mycobiote intestinal apparaît donc comme une cible thérapeutique potentielle qu’il serait pertinent d’explorer, selon les auteurs. De même pour le taux d’ASCA, en combinaison avec le score MELD, qui permettrait d’améliorer le diagnostic au regard du risque de mortalité. Avant cela, ces résultats devront être confirmés, le nombre de participants étant ici relativement faible, et la consommation d’antibiotiques chez certains d’entre eux ayant pu influer sur la composition du mycobiote intestinal.

*dans l’étude, la consommation abusive d’alcool chez les patients hépatiques alcooliques a été définie comme supérieure à 50g/jour pour les hommes et à 40g/jour pour les femmes sur les 3 derniers mois ; une consommation non-problématique est réputée ne pas excéder 20g/jour.
**amas résiduels de microfilaments consécutifs à la toxicité de l’alcool et de ses métabolites.
***Model for end stage liver disease: score pronostic de référence établi à partir de l’INR (temps de saignement), du taux de bilirubine et de créatinine.

La maladie de Parkinson est une maladie neuro-dégénérative qui touche plus de 1 % des plus de 60 ans au niveau mondial. Son traitement présente une efficacité et des effets secondaires très hétérogènes selon les patients. D’après une étude parue dans Science, le microbiote intestinal ne serait pas étranger à cette variabilité.

Un traitement aux effets hétérogènes

Le traitement actuel de la maladie repose sur un médicament, le levodopa (L-dopa), qui, lorsqu’il est métabolisé dans le cerveau, remplace la dopamine que les cellules neuronales ne produisent plus. Problème : une partie importante du L-dopa est transformé en dopamine dans l’intestin ; or la dopamine ainsi produite au niveau périphérique ne peut pas traverser la barrière encéphalique et n’atteint donc pas le cerveau, ce qui non seulement réduit l’efficacité du traitement, mais peut aussi engendrer des effets secondaires majeurs (troubles gastro-intestinaux et arythmies cardiaques). Une seconde molécule, le carbidopa, est donc co-administrée afin de bloquer cette métabolisation : malgré cela, jusqu’à 56 % du L-dopa n’atteint pas le cerveau.

L’interférence du microbiote intestinal

Si l’interférence du microbiote intestinal dans l’efficacité du traitement était suspectée, son mode d’action s’avérait obscur jusqu’à cette étude. Une exploration du métagénome bactérien a d’abord permis d’identifier une espèce – Enterococcus faecalis – dotée d’une activité enzymatique tyrosine décarboxylase dégradant le L-dopa en dopamine. Puis les chercheurs ont mis en évidence la conversion de la dopamine en m-tyramine sous l’action d’une autre enzyme – une molybdène déshydroxylase - présente chez Eggerthella lenta. Des variations de ces activités microbiennes pourraient éventuellement contribuer aux réponses hétérogènes au L-dopa observées chez les patients, expliquant son efficacité réduite et les effets secondaires observés chez certains d’entre eux.

Bloquer la dégradation intestinale du L-dopa

Les chercheurs ont ensuite voulu comprendre pourquoi le carbidopa s’avérait peu efficace pour prévenir la métabolisation intestinale du L-dopa. Leur conclusion ? Si cette molécule permet bien d’inhiber la décarboxylase humaine impliquée dans la métabolisation du L-dopa, elle s’avère sans effet sur la décarboxylase présente chez E. faecalis in vivo. Ils ont alors identifié un inhibiteur (l’AFMT¹) capable de bloquer l’enzyme bactérienne. La dernière phase de leurs travaux a ainsi montré que l’administration du traitement standard (L-dopa + carbidopa) couplée à l’AFMT chez des souris gnotobiotiques² colonisées par E. faecalis augmentait la concentration sérique de L-dopa, démontrant ainsi l’inhibition de la dégradation intestinale de L-dopa par le microbiote in vivo. Une découverte prometteuse³ qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies ciblant le microbiote.

1 : (S)-α-fluoromethyltyrosine
2 : Se dit des animaux de laboratoire obtenus dans des conditions qui permettent le contrôle parfait de leur flore microbienne.
3 : Le prix international 2019 de la Biocodex Microbiota Foundation a été décerné au Pr E. Balskus pour récompenser ces travaux et soutenir les projets de recherche à venir de l’équipe sur le sujet.

Les premiers mois de vie sont fondamentaux pour la colonisation bactérienne de notre tube digestif et le développement de notre système nerveux. Comme cerveau et intestin communiquent, on peut supposer que la composition de notre microbiote intestinal joue un rôle déterminant dans le développement de notre tempérament.

La diversité bactérienne, gage de bonne santé émotionnelle

Pour tester cette hypothèse, des chercheurs ont analysé le microbiote intestinal de 301 bébés à l’âge de deux mois et demi puis évalué leur tempérament à l’âge de six mois. Ils se sont appuyés sur un questionnaire renseigné par les parents déterminant la manière dont leur bambin exprime et régule ses émotions. Sachant que trois facteurs influencent la diversité bactérienne du nourrisson - le mode d’accouchement (voie basse ou césarienne), l’alimentation (sein ou biberon) et l’âge maternel tandis que la richesse bactérienne est associée seulement au type d’alimentation -, il apparaît dans cette étude qu’une plus grande diversité est liée à une moindre émotivité négative (peur, tristesse) et à une plus faible réactivité à la peur, deux traits de caractère prédictifs de troubles psychiques ultérieurs.

Un tempérament dicté par les bactéries ?

L’étude met également en évidence plusieurs associations spécifiques entre certains genres bactériens et les tempéraments des nourrissons. Une abondance de Bifidobacterium et de Streptococcus et de faibles quantités d'Atopobium seraient, par exemple, associées à une émotivité positive, prédictive d’un caractère extraverti et d’un bon contrôle de ses émotions. A l’inverse, une émotivité négative serait associée aux bactéries Erwinia, Rothia et Serratia, cette dernière étant par ailleurs associée au stress maternel prénatal. La réactivité à la peur s’est avérée spécifiquement associée à une augmentation de l’abondance des bactéries Peptinophilus et Atopobium. A microbiote semblable, garçons et filles ne présentent cependant pas tout à fait le même tempérament, soulignent les auteurs, qui suggèrent une susceptibilité différente du cerveau aux effets du microbiote intestinal en fonction du sexe.

Préserver la santé mentale

Dans la mesure où les traits de caractère peuvent précéder de plusieurs années le développement de troubles psychologiques, ces résultats pourraient avoir des implications sur leur prévention précoce chez les enfants, suggèrent les auteurs. A condition, toutefois, d’établir un lien de cause à effet, ce que cette étude ne démontre pas.

Véritable calamité redoutée des jeunes, l’acné touche jusqu’à 85 % de la population entre 11 et 30 ans. Plus ou moins sévère, cette maladie inflammatoire de la peau affecte différentes parties du corps, du visage au dos. La faute au microbiote cutané ? La recherche l’assure, mais elle n’a pas encore su identifier les bactéries en cause dans l’acné sévère. Des chercheurs français ont donc mené leur propre étude… aux résultats surprenants !

Un microbiote moins riche

Prélevé dans le dos (zone d’acné sévère) et sur le visage (acné légère à modéré), le microbiote cutané de 24 patients a été comparé à celui de 12 volontaires sains. Comparativement aux contrôles, le dos des patients hébergeait moins de bactéries, et il était – entre autres – plus riche en Enterococcus ; au niveau de leur visage, les staphylocoques étaient nettement plus nombreux, contrairement aux bactéries appartenant à la famille des Propionibacteriaceae,beaucoup moins abondantes chez les malades mais enrichies chez les personnes saines. La famille des Propionibacteriaceae serait donc gage d’une peau saine… Un paradoxe, puisque C. acnes, désignée jusqu’à présent comme l’une des bactéries responsables de l’acné, en fait partie !

Une question d’équilibre

L’acné semble donc liée à une perturbation (ou dysbiose) du microbiote cutané, et sa sévérité associée à la baisse de la richesse bactérienne. Mais plutôt que la surabondance de C. acnes, ce serait le déséquilibre entre la famille des Propionibacteriaceae et celle des staphylocoques, en compétition, qui induirait des modifications du pH cutané et déclencherait l’inflammation, soulignent les auteurs. Une découverte qui ouvre la voie au développement de nouveaux traitements anti-acnéiques fondés sur la restauration du microbiote cutané : de meilleure qualité, la peau serait alors capable d’empêcher sa colonisation par des bactéries opportunistes.