Avec environ 15 millions de cas annuels et une incidence mondiale supérieure à 10 %, l’accouchement prématuré (avant 37 semaines d’aménorrhée (SA)) est un enjeu de santé publique global et la seconde cause de décès néo-natal dans le monde. Les facteurs environnementaux, particulièrement le microbiote vaginal, joueraient un rôle important dans ce phénomène : une composition vaginale bactérienne homogène, à prédominance de Lactobacillus, serait synonyme de risque réduit de prématurité, tandis qu’une forte diversité semble liée à un risque accru.

Une « signature » du risque

Une équipe américaine a cherché à préciser le sujet en analysant le microbiote vaginal de 45 femmes (principalement d’origine Africaine) ayant accouché prématurément (<32 SA) puis en le comparant à celui de 90 femmes (d’origine ethnique variée) ayant mené leur grossesse à terme (≥37 SA). Les données collectées, couplées à celles issues d’une vaste banque de données américaine (12 000 échantillons) confirment l’hypothèse : une plus grande diversité bactérienne vaginale ainsi qu’une moindre abondance de Lactobacillus crispatus associée à la surabondance de certaines bactéries (BVAB1, Sneathia amnii, et Prevotella cluster 2) sont liées à un risque supérieur d’accouchement prématuré. Chez ces mêmes patientes, des échantillons collectés précocement (entre 6 et 24 SA) ont par ailleurs mis en évidence la présence accrue de Megasphaera type 1 et TM7-H1, des taxons déjà connus pour être associés à une mauvaise santé vaginale.

Améliorer le dépistage

Un modèle capable de prédire le risque d’accouchement prématuré en fonction de la présence de BVAB1, Sneathia amnii, et Prevotella cluster 2 en début de grossesse (< 24 SA) a donc été développé. Le rôle des bactéries en cause reste à éclaircir, mais elles pourraient être responsables de l’augmentation de certaines cytokines pro-inflammatoires susceptibles de déclencher prématurément le travail. Si la signature microbienne se retrouve majoritairement chez les femmes d’origine africaine incluses dans l’étude, des travaux complémentaires s’avèrent toutefois nécessaires pour généraliser le lien entre flore vaginale et accouchement prématuré. Couplées aux données cliniques et aux éventuels facteurs génétiques, les biomarqueurs bactériens, métaboliques et immunologiques pourraient faciliter le dépistage précoce du risque d’accouchement prématuré et la prise en charge des grossesses à risque.

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« Le fœtus grandit dans un environnement stérile ». Ce dogme autrefois immuable est remis en question à mesure que les experts identifient des traces d’ADN bactérien dans le liquide amniotique et le méconium (sidenote: Méconium Premières « selles » du bébé, correspondant à l’évacuation du liquide amniotique absorbé in utero. Ce méconium permet d’identifier les micro-organismes tapissant le tube digestif du fœtus. ) , tous deux représentatifs du milieu intra-utérin. La présence de micro-organismes est d’autant plus importante à préciser qu’ils sont à même d’impacter le développement de l’immunité de l’enfant et façonner la constitution de son microbiote.

Une analyse ADN de pointe

Afin de confirmer l’existence de microbes et de les identifier, des chercheurs australiens ont analysé l’ADN bactérien présent dans le liquide amniotique de 50 femmes enceintes et celui du méconium de leurs enfants nés par césarienne programmée. Une procédure spécifique a permis de réduire au maximum le risque de « contamination parasite » (lors d’une manipulation par exemple) susceptible de fausser les résultats obtenus.

Des bactéries partout…

Les analyses ADN dévoilent au final des bactéries dans la grande majorité des échantillons étudiés, parfois communes aux deux milieux. Une espèce non pathogène domine dans le méconium : Pelomonas puraquae, sans que la raison de sa présence soit clarifiée (une contamination externe est envisagée, malgré les précautions prises). Le liquide amniotique contient pour sa part de l’ADN de bactéries commensales (« normales ») de la peau, principalement Propionibacterium acnes et des staphylocoques. Des molécules bénéfiques produites par les bactéries ont également été retrouvées dans le méconium, en particulier des acides gras à chaînes courtes, connus pour leurs effets protecteurs sur la santé. Autant de constats qui amènent à conclure que l’environnement fœtal n’est pas stérile et que la composition de son « microbiote » pourrait influer sur la future santé du bébé.

Comment diagnostiquer les MICI ?

À défaut de test disponible, le diagnostic de MICI passe par la convergence d’un faisceau de preuves, que le médecin doit rassembler pour confirmer l’inflammation et son caractère chronique. Dans le cas de la maladie de Crohn (MC), l’inflammation peut toucher l’ensemble du tube digestif, alors qu’elle se limite au rectum et au côlon dans la rectocolite hémorragique (RCH). Généralement, le diagnostic est posé par un spécialiste ; il s’avère relativement simple et est appuyé par une endoscopie et des biopsies, parfois une IRM de l’intestin. Rappelons qu’1 Européen sur 100 développera une MICI au cours de sa vie, ceux du Nord étant davantage atteints. Elles sont souvent détectées chez des patients jeunes : 28 ans en moyenne pour la MC ; une trentaine d’années pour la RCH, pour laquelle un second pic est observé à la cinquantaine, quelques mois après l’arrêt du tabac. Car si la cigarette aggrave la MC, elle limite paradoxalement les symptômes de la RCH.

Quelle prise en charge proposer aux patients ?

Toute la difficulté de la prise en charge de la MC et de la RCH repose sur l’ajustement du traitement de fond prévenant les dégâts anatomiques dus aux poussées successives de la maladie et à la nécessité de repousser au maximum toute intervention chirurgicale. Quant au traitement des poussées, il est important d’éviter le recours aux corticoïdes, responsables de trop d’effets secondaires, de morbidité et de mortalité chez nos patients. Un jeu qui s’avère subtil en l’absence de biomarqueur fiable de gravité clinique… Par ailleurs, le patient souffrant de MICI colique doit être surveillé de près pour valider l’absence de dysplasie (donc, à terme, de cancer) et pour éviter toute infection (tuberculose, herpès…) lors de la prescription d’un ou plusieurs immunosuppresseurs (surveillance sérologique et du calendrier vaccinal notamment). Enfin, il faut accompagner le patient dans sa vie quotidienne : études, voyages, sexualité, mariage, désir d’enfant, alimentation… car les MICI s’avèrent très invalidantes pour certains (30 à 50 %).

Le microbiote, un axe thérapeutique majeur pour aujourd’hui et demain ?

La recherche de nouvelles molécules, la prise en charge des poussées et le développement de stratégies de traitements font l’objet d’une recherche très active autour des MICI. Parmi elles, la piste du microbiote intestinal est incontestablement prometteuse : on commence à comprendre que c’est le microbiote intestinal qui déclenche et pérennise l’inflammation du système digestif. Un dialogue existe entre le microbiote et son hôte à travers de nombreuses actions de symbiose liées à la co-évolution des espèces. Mais il peut arriver que, pour des raisons que l’on ignore encore, ces relations symbiotiques dysfonctionnent. D’où ce profond besoin de recherche pour trouver des modes d’action permettant de moduler le microbiote et de restaurer les fonctions éventuellement défectueuses via l’administration de probiotiques, de métabiotiques (métabolites du microbiote) ou la transplantation de microbiote fécal, une manière pragmatique de remplacer un microbiote déséquilibré par un autre jugé sain.

Les probiotiques sont des micro- organismes vivants qui, lorsqu’ils sont consommés en quantité adaptée, confèrent des bénéfices santé. Dans les MICI, les effets bénéfiques des probiotiques passeraient par plusieurs modes d’action : la modification de la composition microbienne intestinale, réduisant la dysbiose intestinale ; la régulation de l’activité métabolique du microbiote intestinal ; la suppression des processus pro-inflammatoires ; et l’immuno- modulation¹².

Des résultats contrastés selon la pathologie

Dans la RCH, des probiotiques contenant une seule et unique souche (appartenant à l’espèce E. coli ), ainsi qu’un lait fermenté par Bifidobacterium, ont montré une efficacité comparable à celle obtenue grâce au traitement anti-inflammatoire conventionnel (mésalazine)¹² dans la rémission de la maladie. Différents mélanges de souches bactériennes ont également été testés, sans résultat sur la rémission des malades. À une exception près : un cocktail de 8 souches différentes¹⁵, a induit une réduction significative des symptômes de la RCH^13,16 (saignement rectal et fréquence des selles) et une étude a montré son efficacité dans le maintien de la rémission. Ce même cocktail semble également efficace en cas de pouchite : il prévient les poussées inflammatoires consécutives à la colo-proctectomie et maintient la rémission des patients^17,18. En revanche, les probiotiques n’ont pas montré d’intérêt sur la MC à ce jour. Les résultats des rares études demeurent faibles et non-concluants, y compris avec les souches efficaces dans la RCH et la pouchite^12,15.

Poursuite des investigations

L’hétérogénéité des résultats précliniques et cliniques pourrait être attribuée - au moins en partie - à des facteurs liés à l’hôte (âge, sexe, régime alimentaire, localisation de la maladie, gravité, antécédents familiaux de MICI) et aux préparations probiotiques utilisées (type de souche, concentration, mode de délivrance, colonisation potentielle et taux de survie des souches). D’autres facteurs, tels que la dose et la durée de l’administration des probiotiques, sont également supposés jouer un rôle de premier plan dans le succès de cette approche thérapeutique, dont les effets indésirables sont minimes – voire nuls^₁₂

La transplantation de microbiote fécal permet d’apporter au patient approximativement 10¹¹ bactéries par gramme de fèces, mais aussi des champignons, des virus et des archées. Objectif : corriger la dysbiose intestinale. Le nombre d’essais et les résultats diffèrent selon les individus et leur pathologie, et le protocole nécessite des contrôles sans faille¹³.

En cas de maladie de crohn (MC)

Les résultats des essais, moins nombreux, menés jusqu’à présent dans la maladie de Crohn (MC) ont révélé des résultats soit positifs (rémission clinique et endoscopique) soit nuls. Dans la seule étude qui ne met pas en évidence de réduction significative de la maladie, les patients rapportent néanmoins une amélioration de leur qualité de vie¹⁴. Pour confirmer l’efficacité clinique de la transplantation fécale dans la maladie, des études complémentaires demeurent encore nécessaires.

De nombreuses questions en suspens

Quelle que soit la maladie considérée, plusieurs questions restent en suspens. Elles concernent la prise de la greffe de microbiote, qui pourrait nécessiter des transplantations fécales multiples ; la qualité du microbiote implanté, souvent issu de donneurs vivant dans des pays où la prévalence des MICI est élevée ; la restauration des fonctions altérées du microbiote après la transplantation (par exemple la production d’acides gras à chaîne courte protecteurs comme le butyrate) ; sans oublier la place de l’inflammation, en tant que cause ou conséquence de la dysbiose¹⁴.

Parmi les peptides antimicrobiens, les défensines jouent un rôle majeur dans l’immunité innée. Dix défensines ont été identifiées chez l’Homme : 6 α-défensines, principalement sécrétées par les cellules de Paneth, les neutrophiles et certaines populations de macrophages de l’intestin grêle ; et 4 β-défensines sécrétées par les cellules épithéliales⁵.

Mécanismes d'action

Les mécanismes d’action des peptides antimicrobiens sont variables⁸ : certains perforent les membranes bactériennes et provoquent un efflux d’ions et de nutriments, une perte de la structure, voire la lyse bactérienne ; d’autres « enlacent » les bactéries pour limiter leur passage à travers l’épithélium intestinal sans pour autant les tuer ; en d’autres termes, ils réduisent la colonisation de pathogènes, modifiant la composition et la densité des communautés bactériennes de la lumière digestive.

Maladie de crohn et baisse des défensines

Lorsque la MC touche l’iléon, la production de certaines α-défensines baisse, ce qui réduit l’activité antibactérienne et facilite la pénétration de bactéries pathogènes⁵. Parmi les explications possibles, une mutation du gène NOD2, impliqué dans la reconnaissance de la surface des bactéries et l’initiation de la production des défensines ; et des défauts de certaines voies de signalisation, dont le dérèglement intervient dans le développement de nombreux cancers chez l’homme. Pour certains chercheurs, la réduction des α-défensines ne serait pas la cause mais la conséquence d’une inflammation⁴. Dans les MC coliques, seuls les taux de β-défensines sont perturbés⁵ : augmentation de la sécrétion de la β-défensine de type 2 et diminution du type 1. Certains scientifiques incriminent, entre autres, un nombre inférieur de copies du gène localisé sur le chromosome 8 chez les malades (3 au lieu de 4).

L’altération de la barrière intestinale observée chez les patients souffrant de MICI pourrait expliquer la physiopathologie de la dysbiose : non seulement cette frontière mécanique serait altérée, mais aussi sa première ligne de défense immunitaire. Outre son rôle dans l’absorption d’ions, d’eau et d’autres nutriments, la barrière intestinale sert de rempart et empêche l’entrée de bactéries dans la lumière intestinale.

Or sa perméabilité augmente lors des phases aiguës de maladie de Crohn (MC), ce qui favorise la translocation de bactéries à travers la muqueuse et l’inflammation locale⁵.

Le rôle de la barrière intestinale

Possiblement en cause : l’altération des jonctions serrées des cadhérines de l’épithélium intestinal (des glycoprotéines jouant un rôle-clé dans l’adhérence intercellulaire) ; l’implication de certains facteurs de transcription¹¹ liés à la régénération épithéliale. Les autres mécanismes évoqués concernent le mucus intestinal, dont l’épaisseur maintient les bactéries pathogènes à distance et qui s’avère considérablement amoindrie chez les patients MICI. Le phénomène s’expliquerait par l’altération des cellules caliciformes, productrices de mucus, dont la perturbation induit le développement de colites sur des modèles murins ; il s’expliquerait également chez les malades MC par le dysfonctionnement des cellules de Paneth, situées au fond des cryptes de l’intestin grêle, réputées participer à l’homéostasie et au rôle de défense de la muqueuse intestinale via la sécrétion d’antimicrobiens^5,11.

Première ligne de défense du système immunitaire

La littérature évoque par ailleurs plu- sieurs mécanismes mettant en jeu l’immunité innée, et plus précisément les cellules dendritiques, les macro- phages, les cellules lymphoïdes in- nées et les neutrophiles. Ces cellules, qui complètent le dispositif évoqué plus haut, agissent en tant que pre- mière ligne de défense du système immunitaire. Dans l’intestin des su- jets sains, les macrophages sont en état d’hyporéactivité (prolifération et activité réduites) et peuvent produire des cytokines anti-inflammatoires¹¹. Chez le patient MICI en revanche, le déséquilibre des populations de cellules dédiées à l’immunité innée serait associé à plusieurs phénomènes¹¹ : le franchissement de la muqueuse, devenue perméable, par des bactéries du fait d’une atténuation de l’activité des macrophages et d’un défaut de recrutement des neutrophiles ; une inflammation induite par la production de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) par des macrophages spécifiques ; et enfin le recrutement de lymphocytes T inflammatoires via une accumulation de cellules dendritiques, qui induisent la réponse immunitaire adaptative.

Les composantes bactérienne et virale du microbiote ne seraient pas les seules à être perturbées chez les patients souffrant de MICI. Le mycobiote, soit l’ensemble des champignons présents au sein de l’écosystème intestinal, semble déséquilibré lui aussi.

Un mycobiote altéré

Une étude menée sur 235 patients souffrant de MICI et 38 témoins sains a mis en évidence une dysbiose fongique chez les malades : augmentation du rapport Basidiomycètes/Ascomycètes, diminution de la proportion de Saccharomyces cerevisiae, augmentation de la proportion de Candida albicans⁹. Chez les personnes souffrant de MC, le développement des champignons se ferait au détriment des bactéries, engendrant une perte de diversité. En outre, les interactions entre ces deux règnes (bactéries et champignons) apparaissent également détériorées comparativement à celles observées chez les sujets sains, mettant en évidence l’existence d’altérations interrègnes spécifiques aux MICI. Si les données relatives à la fraction fongique du microbiote demeurent encore très parcellaires, ces premiers résultats semblent impliquer le mycobiote dans la pathogénèse des MICI. Cette dysbiose, caractérisée par des altérations de biodiversité et de composition, se superposerait à la dysbiose bactérienne.

L’urbanisation à l’origine de cette dysbiose ?

En parallèle, certaines équipes de re- cherche se sont interrogées sur le lien observé entre l’urbanisation rapide et l’incidence accrue des maladies auto- immunes, dont les MICI⁷. Plusieurs pistes sont avancées, dont une impliquant le mycobiote : un effet des régimes occidentaux, riches en glucides, qui favorisent le développement des Candida dans les intestins ; l’impact de la pollution atmosphérique des zones urbaines qui pourrait tendre à réduire la biodiversité fongique ; et l’air des villes, moins riche en certaines spores (Actinomyces, Botrytis…) que celui des campagnes. Il semblerait que l’urbanisation n’impacte pas que le mycobiote : elle serait également liée à la dysbiose des autres communautés de micro-organismes (bactéries, virus, parasites…).

Outre les bactéries, le microbiote intestinal renferme aussi des virus. Si les études à leur propos sont encore rares, la présence ou l’absence de certaines familles semble signer de manière spécifique la MC et la RCH.

Deuxième composante du microbiote qui pourrait être impliquée dans les MICI : le virome (composante virale du microbiote), constitué à la fois de virus infectant les eucaryotes et de bactériophages infectant les cellules bactériennes, qui sont les plus étudiés. Chez les patients atteints de MICI, on observe une dysbiose de ce virome : perte de diversité accompagnée d’une plus grande variabilité des virus intestinaux chez les patients souffrant de MC ; une étude menée aux Etats-Unis et au Royaume Uni en 2015 a aussi mis en évidence une richesse accrue du virome entérique chez les patients atteints de MC ou de RCH⁷

Influence des bactériophages sur le microbiote bactérien

Les bactériophages, dix fois plus nombreux que les bactéries, participent à la dynamique du microbiote via un contrôle de l’abondance et de la diversité bactérienne, qui se traduit par un effet soit protecteur, soit délétère : chez les patients souffrant de MC, l’expansion des bactériophages Caudovirales est associée à une perte de diversité bactérienne et pourrait participer à la dysbiose bactérienne et à l’inflammation intestinale observées⁸.

Une signature du virome

Si les études sur le virome sont rares, celles concernant spécifiquement les virus eucaryotes le sont encore davantage. L’une d’elle, ayant comparé la muqueuse intestinale de témoins en bonne santé à de jeunes patients, naïfs de traitement et dont la MICI a été diagnostiquée précocement⁸, suggère que certains virus infectant les eucaryotes pourraient participer au déclenchement d’une inflammation intestinale et contribuer à la pathogenèse des MICI, avec une signature spécifique se-on la maladie : davantage de virus de la famille des Hepadnaviridae comparativement aux contrôles et aux patients MC, et moins de Polydnaviridae et de Tymoviridae chez les patients souffrant de RC ; abondance accrue d’Hepeviridae (une famille de virus comprenant notamment le virus de l’hépatite E) et moins de Virgaviridae par rapport aux contrôles chez les patients souffrant de MC. Ces signatures du virome pourraient être acquises de manière précoce (par exemple via l’alimentation) et induire ultérieurement une plus grande susceptibilité de l’hôte aux MICI⁸.

Une double dysbiose bactérienne intestinale, caractérisée par une réduction de certaines souches bénéfiques et une augmentation de souches pathogènes, est associée aux MICI. Ces anomalies de composition pourraient être à la fois la cause et la conséquence de ces pathologies, induisant un cercle vicieux

Chez les patients atteints de MICI, on observe des altérations structurelles et fonctionnelles du microbiote intestinal ; ces perturbations sont également complétées par une différence de composition chez les patients en phase aiguë, comparativement à ceux en rémission².

Moins de bactéries bénéfiques, plus de pathogènes

Première caractéristique : une diminution du ratio Firmicutes/Bacteroidetes. Certaines bactéries bénéfiques appartenant au phylum des Firmicutes sont diminuées. Par exemple, on observe une moindre présence de Faecalibacterium prausnitzii, une bactérie commensale aux propriétés anti-inflammatoires et dont la réduction semble signer la MC³ ; par ailleurs, des proportions réduites de Firmicutes, communément observées chez les patients souffrant de MICI , ou encore une abondance nettement réduite de Bacteroides fragilis (Bacteroidetes), une bactérie ayant montré ses effets protecteurs dans des modèles murins de colite induite5. Chez les patients MICI en phase aiguë, on observe également une moindre abondance de Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii et Bifidobacterium². Seconde caractéristique : un excès de micro-organismes potentiellement délétères, notamment des espèces appartenant aux gammaprotéobactéries et aux actinobactéries. Chez un patient sur trois souffrant de MC, la muqueuse est ainsi envahie par une souche d’Escherichia coli nommée AIEC (pour Adherent-invasive Escherichia coli)³. Or, à la différence d’autres agents infectieux, ces souches parviennent à traverser la barrière formée par le mucus intestinal, y adhèrent, envahissent les cellules épithéliales intestinales, survivent et se répliquent parmi les macrophages, provoquant la sécrétion de grandes quantités de TNFα, ce qui déclenche l’inflammation.

La dysbiose, cause et conséquence des MICI ?

Cette dysbiose intestinale bactérienne, qui semble signer les MICI, est suspectée de participer à leur pathogenèse. Une étude menée chez des souris prédisposées génétiquement à la RCH a mis en évidence une relation bidirectionnelle entre cette maladie et la dysbiose intestinale⁶. La dysbiose bactérienne pourrait donc, non seulement contribuer à l’apparition de la MICI, mais aussi constituer une conséquence secondaire de l’inflammation de l’intestin. Différentes pistes sont évoquées pour expliquer ce double phénomène : certaines espèces appartenant au phylum des Firmicutes possèdent des propriétés anti-inflammatoires, et sont également d’importantes productrices d’acides gras à chaîne courte (AGCC) (butyrate notamment), qui représentent le principal substrat énergétique des colonocytes. Aussi, une réduction du nombre de Firmicutes pourrait provoquer ou intensifier une inflammation locale en diminuant les taux de cytokines anti-inflammatoires (important régulateur de l’immunité des muqueuses) et/ ou en altérant la fonction barrière du côlon induite par un déficit en AGCC4.