Imprévisible et chronique, la maladie de Crohn suit une évolution très variable d’un patient à l’autre. Si les causes de cette pathologie inflammatoire sont mal connues, le microbiote intestinal des patients paraît moins équilibré que celui des sujets sains. Mais s’agit-il d’une cause de la maladie, ou d’une simple adaptation du microbiote à un environnement, devenu inflammatoire ?

Une étude observationnelle sur 2 ans

Pour y voir plus clair, des chercheurs israéliens et américains ont suivi pendant deux ans le microbiote de 45 patients en phase de rémission de la maladie. Au cours de cette étude prospective observationnelle, l’analyse du microbiote intestinal, le dosage de la protéine C réactive (tous les 3 mois), celui de la calprotectine fécale ainsi que des endoscopies (tous les 6 mois) ont été réalisés. Les résultats ont été comparés à ceux de 17 patients en phase inflammatoire de la maladie et à ceux de 22 patients contrôles. Objectif : identifier si des changements dans le microbiote précédaient les phases de poussée. Pour optimiser l’analyse, les chercheurs se sont appuyés sur le machine learning, une technologie informatique qui permet d’automatiser le développement de modèles analytiques fondés sur les données engrangées et non une programmation préalable.

Instabilité du microbiote et poussées

Les résultats confirment que les patients souffrant de la maladie de Crohn ont globalement un microbiote moins riche et plus déséquilibré (indice de dysbiose plus élevé) que les patients sains. Ils soulignent surtout, chez les 27 patients (sur les 45) qui ont souffert d’une crise pendant les deux années de suivi, que cette phase inflammatoire a été précédée d’une réduction considérable de l’abondance de certaines bactéries (familles Christensenellaceae et S24.7) et d’une hausse d’autres (Gemellaceae), par rapport aux malades restés en rémission. De plus, les patients dont le microbiote intestinal s’avère plus instable dans la phase de repos de la maladie présentent 11 fois plus de risques d’une poussée à venir. Ainsi, une évolution de l’abondance relative des trois taxons précités et une instabilité globale de l’ensemble du microbiote intestinal semblent précéder les crises, indiquant un probable rôle de la flore digestive dans la pathogénèse des poussées. Malgré les biais du machine learning (excès de variabilité individuelle par rapport aux facteurs cliniques), ces résultats ouvrent néanmoins la voie à une future prise en charge individualisée, qui pourrait prédire - et pourquoi pas prévenir - les crises à venir.

La prévention du diabète par la normalisation de la glycémie (taux de sucre dans le sang) repose principalement sur l’adoption d’une alimentation moins calorique et moins sucrée. Or il semblerait que la glycémie après prise alimentaire – dite « postprandiale » - ne dépende pas uniquement de la composition des aliments ingérés : elle varierait d’un individu à l’autre selon des paramètres propres (physiologiques, génétiques, liés au microbiote intestinal).

Diabétiques et non-diabétiques, tous testés !

Selon une étude israélienne menée en 2015 chez des personnes prédisposées au diabète (en surpoids ou obèses), les interventions diététiques adaptées aux données individuelles (dont la flore intestinale), sont plus efficaces pour abaisser la glycémie que le modèle standard, exclusivement porté sur la teneur en calories et en glucides des aliments. Quid des personnes non diabétiques ? Pour le savoir, des chercheurs américains de la Mayo Clinic ont testé le modèle personnalisé sur 327 adultes en bonne santé provenant du Midwest. Tout en conservant leurs habitudes alimentaires (hormis le petit-déjeuner, standardisé), les participants devaient porter un glucomètre afin de mesurer constamment leur glycémie et tenir à jour une application évaluant la valeur nutritionnelle de leurs repas. Toutes les données étaient ensuite comparées à celles prédites par le modèle personnalisé et par le modèle standard.

Microbiote et maintien de la glycémie

Dans une moindre mesure, les résultats de l’étude israélienne ont été confirmés : un même aliment peut déclencher des réponses glycémiques très différentes d’une personne à l’autre, tandis que la réponse d’un même individu reste sensiblement constante. Par ailleurs, les valeurs de glycémie postprandiale prédites par le modèle personnalisé étaient plus proches des données collectées par les participants que celles prédites par le modèle standard. Cette différence s’expliquerait en partie par la composition de notre microbiote intestinal, qui jouerait un rôle sur le maintien de la glycémie à des valeurs normales – ou « homéostasie glycémique ». Autant d’éléments qui plaident en faveur d’une approche diététique personnalisée pour prévenir les maladies associées à une glycémie anormalement élevée (hyperglycémie).

« L’une des plus graves menaces pesant sur la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement. »

C’est en ces termes que l’OMS parle aujourd’hui de la résistance aux antibiotiques, qui entraîne une prolongation des hospitalisations, une augmentation des dépenses médicales et une hausse de la mortalité. Au rang des solutions investiguées, la transplantation de microbiote fécal (TMF) est porteuse d’espoir pour éradiquer les bactéries multi-résistantes mais soulève encore des interrogations concernant sa sécurité, notamment chez les patients immunodéprimés.

10 patients immunodéprimés testés

Une étude monocentrique a reposé sur l’analyse rétrospective de 10 patients atteints d’hémopathie, en cours de greffe de moelle osseuse et colonisés (ou l’ayant été) par des bactéries productrices de carbapénèmases ou résistantes à la vancomycine et à très haut risque (classées eXDR, pour emerging extensively drug-resistant bacteria). Ceux-ci devaient bénéficier d’une allogreffe (donneur différent du receveur) de cellules souches hématopoïétiques (CSH) suite au traitement de leur tumeur hématologique. La TMF a été réalisée par lavement majoritairement ou sonde naso-gastrique ; elle s’est déroulée avant l’allogreffe pour quatre patients et après pour les six autres, qui étaient encore sous immunosuppresseurs au moment de la procédure.

Une efficacité confirmée

Dans 7 cas sur 10, les médecins ont observé une décolonisation majeure des souches multi-résistantes (3 cultures bactériennes successives négatives). Chez 6 patients sur 10, cette décolonisation était persistante, c’est-à-dire observée tout au long du suivi (4-40 mois). Les trois échecs pourraient s’expliquer par des difficultés méthodologiques (impossibilité de stopper les antibiotiques 72h après la transplantation fécale, administration trop courte ou quantité trop faible de selles…). Enfin, lorsque la première transplantation n’a pas suffi à éliminer les bactéries multi-résistantes, une seconde transplantation s’est révélée à la fois possible et efficace dans 2 cas sur 3.

Une sûreté démontrée

Chez les 10 patients, la TMF s’est avérée sans risque majeur : un patient a présenté une constipation au cours des cinq premiers jours suivant la transplantation ; deux autres une diarrhée passagère et sans sévérité. Pour les chercheurs, aucun des 3 décès enregistrés n’est attribuable à la TMF : 2 concernent des patients dont la maladie a progressé ; le troisième un patient ayant reçu deux transplantations fécales en raison d’un GVHD (sidenote: GVHD Graft-versus-host disease, ou maladie du greffon contre l’hôte )  sévère déclaré post greffe de CSH et dont le traitement par immunosuppresseurs a favorisé la survenue d’une infection virale et fongique 6 mois après TMF. Ainsi, chez les patients infectés par des bactéries multi-résistantes, la TMF semble représenter une solution efficace et sans risque, même en cas d’immunodépression sévère.

Expliquez ce qu'est la greffe fécale à vos patients grâce à ce contenu dédié: 

Environ un tiers de la production mondiale annuelle de plastique se transformerait en polluant terrestre ou marin. Soit plus de 100 millions de tonnes (sidenote: https://www.wwf.fr/sites/default/files/doc-2019-03/20190305_Rapport_Pollution-plastique_a_qui_la_faute_WWF.pdf ) . Parmi ces déchets, les microparticules de plastique issues des industries cosmétique, pétrochimique et vestimentaire, posent un problème environnemental majeur. D’une taille inférieure à 5 mm, elles échappent aux systèmes de filtration et se retrouvent dans les milieux aquatiques, où elles mettent plusieurs siècles à se dégrader en raison de la salinité et des faibles températures. Résultat : elles sont colonisées par toutes sortes de bactéries (parfois toxiques), avant de finir dans l’estomac d’organismes marins, bernés par cette fausse opportunité de repas !

Les côtes singapouriennes passées au crible

Diverses études à travers le monde ont été menées pour connaître la nature des micro-organismes pullulant à la surface des microplastiques. Mais qu’en est-il à Singapour ? Les déchets polluant les eaux des plages les plus peuplées présentent-ils le même profil bactérien que ceux des bancs de sable immaculés, rarement foulés par les baigneurs ? Deux chercheuses de l’université de Singapour ont mené l’enquête. Fragments, fibres, mousses, granules, films plastiques... Entre avril et juillet 2018, elles ont collecté puis analysé pas moins de 275 échantillons de microplastiques sur trois plages distinctes à la fréquentation variable.

L’activité humaine montrée du doigt

Sans surprise, plus la plage était fréquentée, plus elle était polluée. Mais la nature des microplastiques ainsi que celle des espèces bactériennes les recouvrant différait considérablement d’une plage à l’autre. De quoi confirmer l’impact des activités humaines sur cette pollution, modelée également par l’effet des vents et des marées. Bonne nouvelle : l’écosystème s’adapte aux polluants en favorisant le développement d’espèces bactériennes capables, à leur tour, de les dégrader. Mauvaise nouvelle : il permet aussi l’émergence de pathogènes, responsable d’infections des plaies ou de maladies gastro-intestinales Les organismes marins en consommant involontairement ces fragments de microplastiques pourraient aussi engendrer l'accumulation et le transfert ultérieur d'agents pathogènes dans la chaîne alimentaire. Deux découvertes dont il faudra tenir compte pour relever le défi écologique et sanitaire posé par la pollution plastique, concluent les auteurs.

L’anévrisme intracrânien touche 2 à 6 % de la population générale. Dans cette pathologie, certaines bactéries pourraient avoir un rôle protecteur, d’autres un rôle délétère. Ce qui expliquerait pourquoi les facteurs environnementaux (alimentation, style de vie, activité physique, tabac…), qui modulent le microbiote, auraient bien plus d’impact sur le risque d’anévrisme que les facteurs génétiques.

Des anévrismes provoqués chez deux types de souris

Comment les chercheurs sont-ils parvenus à cette conclusion ? En induisant des anévrismes intracrâniens chez des souris via l’injection dans le liquide céphalo-rachidien d’élastase, une enzyme qui dégrade les parois des artères. Dans une première expérience, un groupe de souris a reçu un cocktail oral d’antibiotiques (vancomycine, métronidazole, ampicilline et néomycine) trois semaines avant l’injection d’élastase, et ce jusqu’à la fin de l’expérience, soit trois semaines après l’injection. Objectif : détruire leur microbiote intestinal. En parallèle, un groupe contrôle ne recevait rien. Dans une seconde expérience, l’administration d’antibiotiques a été arrêtée un jour avant l'induction de l’anévrisme, afin d’exclure tout effet direct des antibiotiques sur l’incidence de l’anévrisme.

Une chute vertigineuse de l’incidence

Les résultats sont sans appel : dans les trois semaines suivant l’injection d’élastase, seuls 6 % des souris traitées aux antibiotiques ont présenté un anévrisme, contre 83 % des souris au microbiote intestinal intact. Même lorsque les antibiotiques étaient arrêtés la veille de l’injection (expérience 2), l’incidence de l’anévrisme s’avérait significativement moins forte : 28 % de cas, versus 86 % chez les témoins. En outre, l’inflammation était réduite chez les souris sous antibiotiques : moins de macrophages, moins de marqueurs de l’inflammation. Ces résultats suggèrent que le microbiote intestinal contribue à la physiopathologie des anévrismes via la modulation de l'inflammation. A noter que la suppression totale du microbiote est une hypothèse artificielle qui ne permet pas de juger de son rôle bénéfique ou non, seulement de son implication.

Le microbiote, futur biomarqueur du risque d’anévrisme ?

Ainsi, le microbiote intestinal pourrait directement affecter la physiopathologie des anévrismes intracrâniens ; et cliniquement, son profil pourrait représenter un biomarqueur des effets collectifs de facteurs environnementaux. Néanmoins, gardons-nous de toute conclusion hâtive. Une analyse comparative du microbiote intestinal humain de sujets avec et sans anévrisme intracrânien demeure indispensable pour identifier la contribution du microbiote à la physiopathologie des anévrismes intracrâniens.

« Et si c’était un lupus ? » Les fans de la série Dr House connaissent bien le nom de cette pathologie pourtant rare, ainsi dénommée en raison du masque de loup qui se dessine parfois sur le visage des malades. Pourtant, le lupus est difficile à diagnostiquer tant ses symptômes sont peu spécifiques : fatigue, éruptions cutanées, douleurs articulaires, perte de cheveux, fièvre… voire, dans les formes sévères, atteintes d’organes vitaux comme les reins ou le cœur. D’où les répétitives hésitations de l’équipe du célèbre diagnosticien. Mais pourquoi une telle diversité de symptômes ? Parce qu’il s’agit d’une maladie liée à un dérèglement du système immunitaire qui se met à attaquer, ici ou là, les propres cellules du corps, par poussées successives. Et le microbiote intestinal semble impliqué.

Crises et déséquilibre du microbiote

Les chercheurs le savaient déjà : les patients souffrant de lupus présentent généralement dans leur tube digestif une diversité réduite de bactéries qui s’accompagne souvent d’un déséquilibre (ou « dysbiose ») des proportions des bactéries présentes, comparativement à celles observées chez des sujets sains. Mais jusque-là, le microbiote de patients en phase de crise avait rarement été caractérisé. C’est désormais chose faite grâce à de récents travaux réalisés chez une soixantaine de femmes souffrant de lupus. Les résultats montrent que les phases de déséquilibre du microbiote coïncident avec les phases d’activité de la maladie.

Ruminococcus gnavus, le responsable ?

Les chercheurs sont parvenus à identifier une bactérie, Ruminococcus gnavus, dont la surabondance est corrélée à l’activité de la maladie, notamment chez les patients présentant une inflammation rénale (ou néphrite). Et ce au détriment de bactéries bénéfiques connues pour leur effet anti-inflammatoire. Ce déséquilibre va de pair avec une altération de la barrière intestinale, ce qui exposerait davantage le système immunitaire aux bactéries digestives, dont certaines s’avèrent pathogènes. Dans le futur, ces travaux préliminaires laissent espérer que le Dr House puisse un jour plus facilement diagnostiquer et suivre les cas de lupus, via le futur développement d’un biomarqueur lié à R. gnavus.

De progression silencieuse, le cancer du pancréas est diagnostiqué tardivement, si bien qu’il représente aujourd’hui la septième cause de décès par cancer dans le monde. L’identification de biomarqueurs spécifiques s’avère donc une priorité de santé publique, pour assurer une prise en charge plus précoce. Les microbiotes et leurs dysbioses, fréquentes dans les cancers, représentent à cet égard une voie de recherche novatrice. Une équipe chinoise s’est intéressée aux caractéristiques microbiennes de la langue de patients atteint de cancer pancréatique. Une approche originale qui trouve ses racines dans la médecine traditionnelle chinoise, selon laquelle la langue est un révélateur de l’état physiopathologique de nombreux organes et de progression de la maladie.

Une diversité accrue chez les malades

Les chercheurs ont caractérisé les populations bactériennes des biofilms linguaux de 30 sujets présentant un cancer de la tête du pancréas, et de 25 sujets contrôles sains. Le séquençage de l’ARNr 16S a permis d’identifier 158 OTUs (sidenote: OTU Pour operational taxonomic unit, ou unités taxonomiques opérationnelles, qui désignent des regroupements de bactéries (qui ne sont pas nécessairement identifiées ou répertoriées dans les bases) présentant au moins. )  sur l’ensemble de la cohorte, dont la répartition s’avère liée à l’état de santé des sujets. L’atteinte pancréatique s’accompagne en effet d’une diversité microbienne significativement supérieure (enrichissement de 43 OTUs, dont Leptotrichia, Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium, Filifactor, Campylobacter, Moraxella et Tannerella). Inversement, un appauvrissement est observé en Haemophilus, Porphyromonas et Paraprevotella par comparaison aux sujets sains. Cette dysbiose linguale est susceptible d’impacter la composition des microbiotes intestinal et pancréatique via la circulation sanguine, favorisant les mécanismes immunitaires et inflammatoires liés au développement du cancer.

Vers un diagnostic précoce

L’équipe relève que des concentrations élevées en Leptotrichia et Fusobacterium, associées à de faibles taux d’Haemophilus et Porphyromonas, permettent de discriminer malades et personnes en bonne santé. À ce titre, le microbiote de la langue pourrait être un biomarqueur du cancer pancréatique, estiment les chercheurs. De quoi envisager le développement d’outils facilitant un diagnostic précoce, voire la prévention de la maladie. Cette hypothèse méritera néanmoins une confirmation à plus grande échelle et l’élargissement des analyses aux micro-organismes intestinaux, et salivaires des malades.

La dysbiose intestinale a fait son entrée dans la recherche en oncologie depuis l’observation dans un nombre croissant d’études du rôle potentiel du microbiote intestinal dans la résistance ou la potentialisation de certains traitements anticancéreux. Par exemple, Fusobacterium nucleatum (Fn) - une bactérie anaérobie présente dans la cavité buccale, où elle peut occasionner des parodontites - a récemment été associée à la carcinogénèse et à la progression du cancer colorectal (CCR).

Impact sur la cytotoxicité

Des tests réalisés sur des lignées de cellules cancéreuses colorectales ont montré que Fn activait d’une manière beaucoup plus importante l’expression de BIRC3, une protéine inhibant l’apoptose (sidenote: Apoptose Processus physiologique de mort cellulaire programmée ) . Or l’apoptose est l'un des mécanismes d'action supposés du 5-Fluorouracile (5-Fu), une chimiothérapie adjuvante de référence dans le CCR : Fn et le 5-Fu auraient donc des actions opposées dans le processus de destruction tumorale. Des analyses in vitro et in vivo supplémentaires ont confirmé que Fn réduisait directement la cytotoxicité - donc l’efficacité - du 5-Fu.

Un risque accru de rechute

Le mécanisme en cause ? La stimulation des récepteurs présents à la surface des cellules immunitaires (les Toll-like receptors 4, ou TLR4) par les bactéries via les composants de la paroi membranaire. Cette stimulation active une voie de signalisation, qui induit à son tour l'expression de BIRC3 dans les cellules cancéreuses. Ces résultats ont été confirmés par l’analyse des biopsies de 94 patients atteints de CCR en stade avancé et traités par 5-Fu : l’abondance de Fn était augmentée dans 22,3 % des échantillons, tout comme l'expression de BIRC3 et de TLR4. Ces deux indicateurs étaient également plus élevés chez les patients ayant rechuté. Fn et BIRC3 pourraient donc servir de cibles thérapeutiques pour réduire la résistance aux chimiothérapies dans le CCR à un stade avancé, estiment les chercheurs.

D'autres cancers en ligne de mire

Une précédente étude avait mis en évidence le potentiel du traitement par métronidazole pour diminuer la croissance tumorale chez des modèles de souris CCR : des travaux ultérieurs devront toutefois confirmer la pertinence de cette antibiothérapie pour contrer la chimiorésistance au 5-Fu avant de l'envisager en pratique clinique. D'autres cancers pourraient être concernés : BIRC3 a également été associé à une chimiorésistance au 5-FU dans le cancer pancréatique, et à la doxorubicine dans le cancer du sein.

Des modèles animaux avaient déjà montré que le microbiote digestif était associé à une hausse du risque d’événements cardiaques potentiellement mortels. En effet, certaines bactéries intestinales possèdent la capacité de dégrader trois substances (choline, phosphatidylcholine et carnitine) présentes dans les œufs et surtout la viande rouge. Le produit de cette dégradation est alors acheminé vers le foie, où il est transformé en oxyde de triméthylamine (TMAO), une molécule hautement inflammatoire qui accélère le développement de l’athérosclérose (sidenote: athérosclérose Dépôts de graisse dans la paroi interne des artères qui entraîne une obstruction de la circulation sanguine et un durcissement des vaisseaux. ) , l’un des facteurs de risque avéré de maladies cardiovasculaires. Un régime riche en viandes, en œufs, et plus globalement en aliments précurseurs de TMAO, pourrait donc exposer à un risque cardiovasculaire élevé.

Comparaison de 3 régimes

Pour évaluer cette hypothèse, 113 volontaires ont été soumis à trois régimes de même valeur calorique, contenant un quart de protéines provenant de trois sources différentes : viandes rouges, viandes blanches (volailles) ou végétaux (légumineuses, noix, graines). Pendant 4 semaines, chaque participant a suivi chacun de ces régimes, entrecoupés d’une période de « repos » de 2 à 7 semaines, au cours desquelles ils mangeaient normalement. Les quantités de TMAO présentes dans le sang et éliminées dans les urines ont été mesurées pendant les trois régimes.

Éviter au microbiote l’excès de viande rouge

Au bout d’un mois, le taux sanguin de TMAO était trois fois plus élevé dans le groupe « viandes rouges » que dans les deux autres groupes. Une augmentation due à la hausse de la production de TMAO par les bactéries intestinales à partir de la carnitine présente dans la viande rouge, et à la baisse de l’excrétion de TMAO par les reins. Point positif : la hausse de TMAO est totalement réversible et disparaît rapidement dès lors que l’on remplace la viande rouge par de la viande blanche ou des protéines végétales. Pour les auteurs, ces observations expliquent le sur-risque de maladies cardiovasculaires et de décès prématuré observé chez les gros consommateurs de viandes rouges et de charcuteries. Modifier son alimentation serait un moyen simple de ménager son microbiote et prévenir ce risque.