Naturellement présente dans notre microbiote intestinal, Escherichia coli devient pathogène en utilisant certaines de ses propriétés d’agent infectieux comme la capacité à adhérer à la vessie. On parle alors d’Escherichia coli uropathogène (UPEC). Les infections urinaires surviennent lorsqu’il y a contamination de la région urogénitale par la flore fécale. Les bactéries peuvent infecter l’urètre exclusivement (on parle alors d’urétrite), atteindre la vessie et provoquer une cystite aiguë, ou infecter les reins  : c’est la pyélonéphrite. Cette migration bactérienne de la région anale à la sphère urogénitale soulève deux questions  : les souches en cause sont-elles différentes sur le plan génétique ou ont-elles besoin de s’adapter lors de leur passage du réservoir intestinal à la vessie  ? Dans un but préventif, peut-on prédire le risque d’infection urinaire à partir des Escherichia coli fécales  ?

Pas d’adaptation

Plusieurs travaux^4,5 d’une équipe danoise apportent des éléments de réponse. Les chercheurs ont constaté que les souches fécales d’ Escherichia coli des patientes infectées ne diffèrent pas de celles des personnes saines, pas plus qu’elles ne diffèrent des souches identifiées dans leurs propres urines, si ce n’est au travers de quelques variations génétiques sans conséquences. En d’autres termes, Escherichia coli est capable de transiter de l’intestin vers la vessie sans besoin d’adaptation particulière. Les faits sont là  : la composition du microbiote fécal ne permet pas de prédire le risque d’infection urinaire. Mais alors, quelle est la cause ? L’infection de la vessie par Escherichia coli uropathogènes résulte probablement d’une combinaison de facteurs liés à la fois aux bactéries (capacité à s’accrocher aux cellules de l’intestin, virulence…) et au statut immunitaire de l’hôte, créant un environnement propice à la survenue de l’infection.

Bien qu’elle affecte environ 20 % des femmes françaises¹ et des millions de femmes chaque année dans le monde, la vaginose bactérienne reste sous-diagnostiquée et mal prise en charge en raison de la définition qui en est faite.

Tantôt décrite comme une maladie infectieuse ou inflammatoire, tantôt comme une dysbiose (déséquilibre du microbiote), tantôt comme un syndrome ou une situation parfaitement normale, la vaginose n’en finit pas de se chercher une définition ni de créer la controverse dans les milieux scientifiques ! Alors que la maladie est découverte en 1954 et définie comme une infection due à Gardnerella vaginalis, le terme de «  vaginose bactérienne  » n’apparaît qu’en 1983, rappelle le microbiologiste canadien Gregor Reid². Problème : le fait que la bactérie en cause puisse aussi être présente chez des femmes en bonne santé sans provoquer de vaginose met à mal cette théorie. Six ans plus tard, la vaginose est décrite comme «  un changement complexe des microorganismes vaginaux, associé à un écoulement malodorant sans inflammation apparente  ». Quelques temps après, des chercheurs observent justement une augmentation des marqueurs de l’inflammation et lui attribuent le statut de maladie inflammatoire  ; une définition qui sera réfutée en 2010, faute de preuves. Plus récemment, le terme de «  dysbiose  » s’est ajouté à la liste. Bref, près de 65 ans n’ont pas suffi à trouver un consensus.

Mal définie, mal traitée

Selon la littérature, la vaginose n’est pas une maladie au sens où on l’entend couramment, à savoir une altération de la santé caractérisée par des signes bien spécifiques. Elle se manifeste davantage par un éventail de symptômes (inflammation, mauvaise odeur vaginale, augmentation de la diversité bactérienne…) variables d’une femme à l’autre, voire parfois par l’absence de symptômes. Or de sa définition dépendent son diagnostic, sa prévention et sa prise en charge. Et jusqu’à présent, seule l’approche médicamenteuse bénéficie du soutien financier des autorités sanitaires, au détriment des approches destinées à restaurer et entretenir la flore, comme les probiotiques et les prébiotiques. Une aberration aux yeux de Gregor Reid, qui plaide pour l’abandon du terme « vaginose » au profit d’une désignation plus juste des différents troubles qu’elle recouvre. Selon lui, « dysbiose vaginale » ou « inflammation vaginale » permettrait un traitement plus adapté.

Dans le sillon de l’hypothèse hygiéniste qui consiste à penser que l’excès d’hygiène des dernières années est en partie à l’origine de l’explosion des allergies dans le monde industrialisé, on admet désormais qu’un système immunitaire (sidenote: Immunité innée et adaptative Le corps humain assure sa protection grâce à 2 types de mécanismes de défense : l’immunité innée et l’immunité adaptative. L’immunité innée est la première ligne de défense contre les agents infectieux, c’est une réaction immédiate. Tandis que l’immunité adaptative intervient plus tardivement, mais procure une protection durable. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. Principles of innate and adaptive immunity. ) moins exposé à des micro-organismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) dans la très petite enfance peut conduire à des allergies plus tard dans la vie¹⁴. Cette problématique, très vive dans les pays industrialisés, a un écho assez préoccupant au Japon où l’incidence des allergies chez les enfants de trois ans est passée de 8,5 % en 2004 à 16,7 % à Tokyo en 2014¹⁵. Face à cet enjeu de santé publique, les scientifiques locaux se mobilisent.

Au Japon, on sait que tout (ou presque) se joue avant l’âge d’un an

Certains d’entre eux se sont intéressés à la première année de vie dans le but d’y trouver une sorte de « signature microbienne » chez les nourrissons ayant développé des allergies alimentaires avant l’âge de deux ans¹⁶. Dans leurs hypothèses, ces chercheurs ont été très attentifs aux deux moments-clés de l’évolution du microbiote intestinal : la période de lactation (en général jusqu’à neuf mois après la naissance), durant laquelle la flore est dominée par les bactéries lactiques (Bifidobacterium) ; puis celle du sevrage, pendant laquelle le microbiote se diversifie, devient plus abondant, et tend vers celui de l’adulte¹⁷. Pendant ces périodes se développe la tolérance aux antigènes alimentaires - des macromolécules extérieures à l’organisme provenant d’aliments et capables de déclencher une réaction immunitaire via la production d’anticorps. Toute altération du processus peut alors engendrer des allergies chez les enfants¹⁸. Pour cette étude prospective menée auprès de 56 nourrissons, l’équipe japonaise a analysé les selles à un mois, deux mois, six mois et un an : quatorze ont développé des allergies alimentaires avant l’âge de deux ans - voire avant un an pour dix d’entre eux. En corrélant ces résultats aux analyses de microbiotes, les chercheurs ont remarqué que pendant la phase de lactation, et dès l’âge de deux mois, certaines bactéries productrices d’acides lactiques étaient déjà bien moins présentes chez les enfants ayant développé des allergies alimentaires avant l’âge de deux ans. De quoi attribuer un rôle protecteur à certaines espèces, présentes en particulier dans le lait maternel et provenant du microbiote intestinal de la mère, selon certaines études¹⁹. Les chercheurs ont aussi noté des différences notables au niveau de bactéries qui assimilent le lactate (Veillonella) et sous-représentées chez les enfants allergiques.

Lactation et sevrage au cœur du processus de l’allergie

Lors du sevrage, le microbiote intestinal des enfants atteints d’allergies (alimentaires et autres) était marqué par la présence plus abondante de certains types d’entérobactéries - l’une des plus importantes familles de bactéries - et celui des enfants avec allergies alimentaires par deux espèces de Clostridium dont le mode d’action devra faire l’objet de recherches plus précises. La diversité bactérienne des enfants allergiques était par ailleurs significativement plus basse que chez les enfants sains. Ce que les chercheurs interprètent comme un signe d’apparition imminente de l’allergie. Finalement, ces résultats - montrant que des altérations très précoces du microbiote intestinal pendant la lactation et le sevrage peuvent induire des allergies alimentaires - concordent globalement avec ceux de précédentes études réalisées dans d’autres pays. Reste à savoir si c’est la dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) qui génère la pathologie (l’allergie), ou bien l’inverse. Grâce aux résultats de cette recherche, le microbiote intestinal de la mère, source de bactéries productrices d’acides lactiques et protectrices, constitue une piste de prévention des allergies alimentaires infantiles.

CHIFFRES CLÉS 

LES ALLERGIES ALIMENTAIRES EN CHIFFRES:

La prévalence des allergies alimentaires croît régulièrement dans les sociétés occidentales. Parmi les causes évoquées : des dysbioses intestinales liées aux nouveaux modes de vie (surconsommation d’antibiotiques, mauvais comportements alimentaires, multiplication des accouchements par césarienne…). Cette hypothèse a été approfondie par une équipe américaine, qui s’est intéressée aux réactions anaphylactiques de souris colonisées par des micro-organismes intestinaux d’enfants allergiques ou non à la b-lactoglobuline.

Greffe fécale allergisante

Des échantillons fécaux de 4 nourrissons allergiques et 4 nourrissons sains ont été administrés à des groupes de souris axéniques (dépourvues de germes), avant exposition à la b-lactoglobuline. Résultat : les animaux « allergiques » présentent une nette baisse de température corporelle et une production significativement plus élevée d’IgE et d’Ig1 anti-b-lactoglobuline ainsi que de protéases mastocytaires murines que les souris « saines ». Les souris greffées à partir d’enfants non-allergiques n’ont en revanche aucune réaction anaphylactique et peu de variation de température, suggérant l’implication du microbiote digestif dans les mécanismes en jeu.

Bactéries protectrices vs. non-protectrices

Des analyses réalisées sur les donneurs comme sur les souris ont montré des variations notables de 58 OTU (sidenote: OTU Pour operational taxonomic unit, ou unités taxonomiques opérationnelles, qui désignent des regroupements de bactéries (qui ne sont pas nécessairement identifiées ou répertoriées dans les bases) présentant au moins. ) s en fonction de la sensibilité aux allergènes de la b-lactoglobuline. 34 d’entre eux, appartenant notamment à la famille des Lachnospiraceae, sont qualifiés de « protecteurs » (plus abondants chez les donneurs sains) et 24 de « non protecteurs » (plus abondants chez les donneurs allergiques). Leur abondance relative, traduite sous forme de ratio, permet de discriminer les individus allergiques et non-allergiques.

Anaerostipes caccae : bactérie iléale idéale ?

La tolérance aux allergènes des aliments débutant avec leur absorption au niveau de l’intestin grêle, l’équipe a ensuite caractérisé les populations bactériennes locales et leur action potentielle sur la réponse anaphylactique. Une espèce bénéfique a ainsi été identifiée au niveau de l’iléon, ou les micro-organismes de l’intestin grêle sont les plus nombreux. Il s’agit d’Anaerostipes caccae (de la famille des Lachnospiraceae), dont l’enrichissement signerait une meilleure protection : cette bactérie utilise le lactate et l’acétate et produit du butyrate, trois métabolites impliqués dans la modulation des réponses immunitaires au niveau du tube digestif. L’ensemble des résultats met en lumière le rôle des bactéries commensales dans les réactions allergiques alimentaires et ouvre la porte au développement de stratégies préventives et thérapeutiques axées sur la modulation du microbiote intestinal.

Au regard de récents travaux, il semble que les marathoniens ne devraient pas être les seuls à monter sur les marches du podium : car leurs bactéries intestinales participent aussi à leur résultat sportif.

La bactérie qui transforme les souris en championnes

Une équipe de chercheurs a en effet observé que le microbiote intestinal des marathoniens, au sortir d’une course, était particulièrement riche en bactéries du genre Veillonella. Et ont isolé dans leurs selles une espèce spécifique appelée Veillonella atypica. Or la simple inoculation de cette bactérie à des souris les transforme en sportives aguerries : les petits rongeurs courent plus longtemps sur des tapis roulants !

Le marathonien nourrit les bactéries…

Restait à comprendre les mécanismes en jeu. Une particularité des bactéries Veillonella a mis la puce à l’oreille des chercheurs : elle se nourrit d’acide lactique, ce même acide que l’organisme produit lors d’exercices physiques longs et qui est à l’origine des courbatures ressenties le lendemain d’un « exploit » sportif. Après plusieurs expériences complémentaires, les chercheurs ont proposé le modèle suivant : lorsque les marathoniens courent, ils consomment le sucre (ou glucose) stocké dans leurs muscles ; celui-ci est transformé en acide lactique (d’où leurs futures crampes). Une partie de cet acide lactique rejoint le foie où il sera retransformé en glucose ; le reste franchit la paroi intestinale et nourrit les Veillonella vivant dans leur tube digestif.

… et les bactéries boostent le marathonien

Les Veillonella, bien alimentées par leurs hôtes coureurs de fond, se multiplient rapidement. D’où la richesse du microbiote des marathoniens en fin de course. Mais pas seulement : nourries d’acide lactique produit lors de l’exercice physique, les bactéries transforment dans le côlon l’acide lactique en propionate, une substance bénéfique issue de l’acide lactique qui, via la circulation sanguine, retourne dans les muscles des athlètes et améliore leurs performances. D’ailleurs, chez la souris, l’injection de propionate dans le côlon suffit à en faire les reines du tapis roulant. Une relation gagnant-gagnant entre la bactérie et son hôte qui permet au sportif de boucler son marathon en un temps record… le ventre plein de Veillonella !

Les NOD-Like receptors (NLR) des cellules immunitaires innées sont activés par des bactéries commensales du microbiote : entre autres, Staphylococcus aureus et S. epidermidis dans les voies aériennes supérieures et Lactobacillus reuteri, L. crispatus, Enterococcus faecalis ainsi que Clostridium orbiscindens dans le tractus digestif. Ceci entraîne la production d'IL-17A, probablement par l’activation des lymphocyctes Th17 dans l'intestin et par les lymphocytes, cellules NK et macrophages alvéolaires dans les voies respiratoires supérieures entrainant une résistance à l’infection pulmonaire par un mécanisme spécifique¹⁵.

RÔLE DU FACTEUR GM-CSF

IL-17A agit ensuite au niveau des poumons en activant le facteur GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), qui entraîne lui-même l’activation des macrophages alvéolaires via la voie de signalisation ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), permettant la neutralisation du pathogène par la production d’espèces réactives oxygénées (ROS, pour Reactive Oxygen Species). La raison pour laquelle cette voie spécifique de transduction GM-CSF-ERK est utilisée demeure incertaine¹⁵.

RÔLE DU FACTEUR GM-CSF

IL-17A agit ensuite au niveau des poumons en activant le facteur GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), qui entraîne lui-même l’activation des macrophages alvéolaires via la voie de signalisation ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), permettant la neutralisation du pathogène par la production d’espèces réactives oxygénées (ROS, pour Reactive Oxygen Species). La raison pour laquelle cette voie spécifique de transduction GM-CSF-ERK est utilisée demeure incertaine¹⁵.

Où en est la recherche sur les relations entre immunité et microbiote intestinal ?

Déjà connu depuis Pasteur mais longtemps oublié, le microbiote est mieux compris depuis une vingtaine d’années. Les avancées techniques (culture de bactéries et métagénomique) ont permis de mieux caractériser les bactéries du tube digestif, encore peu accessibles jusqu’alors. Il faut désormais affiner nos connaissances sur leurs interactions avec les mécanismes de défense de l’organisme, sur la façon dont les microbiotes (intestinal et autres) interviennent dans le développement du système immunitaire, qui retentit lui-même sur l’hétérogénéité des pathogènes. La notion de « shaping » (ou modulation des bactéries intestinales par la production d’IgA dans le tube digestif) est un phénomène important. Encore mal explorée, cette voie de recherche est incontournable dans les années à venir. Les interactions entre microbiote intestinal et immunité constituent un véritable changement de paradigme, et les résultats de leur observation ne sont pas encore suffisamment considérés à leur juste mesure pour l’instant.

Connaît-on toutes les pathologies associées à ces relations ?

Elles sont diverses. Sans ordre hiérarchique, et en lien avec le système immunitaire, il est logique de citer notamment les maladies auto-immunes et allergiques, marquées par une rupture de la tolérance immunologique. Les cancers se caractérisent par des phénomènes inflammatoires et des ruptures d’équilibres physiologiques entre les populations bactériennes (dysbiose). De façon moins évidente, concernant le rôle du système immunitaire, il faut citer ensuite l’obésité et les maladies métaboliques : des processus inflammatoires liés aux bactéries se trouvant dans le tissu adipeux ont été identifiés. Les maladies neuropsychiatriques pourraient, elles aussi, être concernées : la piste de la production intestinale de sérotonine véhiculée jusqu’au cerveau via le nerf vague mérite d’être creusée, mais les relations avec des anomalies de l’immunité ne sont pas évidentes. L’autisme est cité : bien que les liens avec le microbiote intestinal ne soient pas évidents, ils ont déjà été suggérés dans certaines études. L’hypothèse attend que des mécanismes convaincants soient identifiés pour être confirmée.

Modulation du microbiote intestinal : bientôt une pratique clinique courante ?

On pourrait envisager de corriger des dysbioses ou d’améliorer la flore intestinale à l’aide de probiotiques de seconde génération, c’est-à-dire plus ciblés par rapport à ceux de première génération, en fonction de la dysbiose. Les transplantations de microbiote fécal restent délicates en raison du manque de standardisation des protocoles, mais aussi du recueil des échantillons et de leurs conditions de conservation jusqu’à utilisation. La modulation du microbiote intestinal serait plutôt à envisager comme un adjuvant : par exemple, même si des liens entre certaines populations bactériennes et certains types de cancers sont établis, il n’est pas envisageable de se passer de traitements anticancéreux. Il faudra mener des essais standardisés pour déterminer les populations à faire proliférer ou à détruire ; puis dans un deuxième temps, vérifier l’efficacité des modifications induites, et s’assurer d’une colonisation pérenne. Avant d’affirmer quoi que ce soit, laissons à la recherche le temps d’avancer.

En 2011, 198 étudiants d’un campus du Massachussetts ont participé à une étude randomisée en double aveugle contre placebo consistant à évaluer l’action de probiotiques pendant 3 semaines pour prévenir la morbidité associée aux infections des voies aériennes supérieures¹⁸. Ces infections sont répandues chez des jeunes potentiellement stressés, en dette de sommeil et vivant confinés dans des dortoirs. En moyenne, les volontaires ayant reçu une dose quotidienne d’une souche de Lactobacillus et de Bifidobacterium ont été malades deux jours de moins (sur une durée totale de 6 jours pour la moyenne des infections survenues dans la cohorte), et la sévérité de leurs symptômes a chuté de 34 %. Les probiotiques leur ont conféré une meilleure qualité de vie et une résistance accrue aux pathogènes respiratoires ambiants.

LES SYMBIOTIQUES À L’ESSAI

Une équipe italienne s’est intéressée en 2008 à la contribution des symbiotiques (combinaison de prébiotiques et de probiotiques) à la santé intestinale (ballonnements et transit en particulier) et à la résistance aux infections respiratoires¹⁹. Pendant 90 jours, plus de 230 participants ont été répartis en différents groupes combinant probiotiques (3 à 5 souches de Lactobacillus et Bifidobacterium), des prébiotiques de type fructo-oligosaccharides (FOS) et/ou lactoferrine et/ou galacto-oligosaccharides (GOS). Des bienfaits ont été démontrés sur les fonctions intestinales et sur la résistance aux infections respiratoires (diminution du nombre, de la durée et de la sévérité) chez les patients ayant reçu des symbiotiques. La lactoferrine n’a pas semblé apporter de bénéfice comparativement aux FOS et GOS. Cependant, la combinaison des 5 souches de probiotiques avec les FOS ou GOS semble améliorer les symptômes. Les FOS sembleraient agir en synergie avec les bactéries en facilitant leur colonisation de la muqueuse intestinale pour qu’elles exercent leurs effets immunomodulateurs. Une alternative qui aurait toute sa place, selon les chercheurs, dans la prévention à long terme de ce type de pathologies, pour lesquelles les traitements actuels ne sont pas dénués d’effets secondaires.

Bien que limitée chez les patients immunodéprimés en raison d’un risque infectieux majoré, l’utilisation de prébiotiques ou de probiotiques et la transplantation de microbiote fécal (TMF) peuvent apporter des bénéfices notables pour des patients ayant reçu une greffe de CSH. Combinée à de nouvelles techniques d’analyse, de caractérisation et de suivi du microbiote intestinal, la prévention des infections et des rejets de greffons pourrait s’en trouver transformée.

Dans une étude réalisée chez 30 enfants et adolescents, l'emploi de probiotiques, en particulier une espèce de Lactobacillus, pendant la prophylaxie antibiotique et en post-greffe de CSH a permis d’éviter la survenue de GVHD dans 70 % des cas, sans bactériémie à Lactobacillus subséquente¹³. Concernant la TMF, son innocuité et son action bénéfique face à une infection à C. difficile ont récemment été démontrées sur de petites cohortes de patients receveurs d'une greffe de CSH¹³ : la transplantation fécale a permis une rémission dans 3 cas sur 4 dans l'un des essais, et dans une autre étude une diminution des symptômes lors du rejet du greffon contre l'hôte (GVHD) après plusieurs greffes. Une transplantation fécale autologue post-antibiothérapie permet une restauration du microbiote intestinal originel à J+100 après greffe de CSH¹⁶. Certains scientifiques proposent ainsi de réaliser une TMF avant une greffe de CSH chez des patients porteurs de souches résistantes de C. difficile.

ALIMENTATION ET PRÉBIOTIQUES

Les acides gras à chaîne courte (notamment le butyrate) ont montré des effets positifs contre la GVHD. Source d'énergie mais aussi agents anti-apoptotiques des entérocytes, ils exercent une action anti-inflammatoire en promouvant la synthèse de Treg. Des effets bénéfiques sur la muqueuse intestinale ont été observés avec d'autres éléments métabolisés par le microbiote digestif : les dérivés indolés issus de la fermentation des Brassicaceae (choux, brocolis…), le tryptophane (produits laitiers, banane¹⁷…), les acides biliaires. L'association de fibres, glutamine et oligosaccharides – a permis de réduire la morbi-mortalité chez 44 patients greffés. Un essai est également en cours concernant les bénéfices de l'amidon résistant, prébiotique favorisant la production de butyrate¹².

D'AUTRES INNOVATIONS EN DÉVELOPPEMENT

L’arsenal thérapeutique pourrait en outre s’enrichir d'innovations telles que l’antibiothérapie ciblée visant à limiter la destruction de la barrière digestive et à limiter l’émergence de bactéries multirésistantes (sont à l’essai des antibiotiques guidés par des anticorps spécifiques d’un pathogène, ou des bactéries synthétiques compétitrices de pathogènes). De nouvelles technologies permettent de recréer in vitro des interactions se déroulant in vivo au sein du microbiote gastro-intestinal. Les outils de profilage bactérien ouvrent quant à eux la voie à une médecine personnalisée, adaptée au microbiote de chaque patient afin de décider du meilleur protocole thérapeutique à suivre¹².