La disbiosis intestinal apareció en la investigación oncológica después de que en diversos estudios se observara el posible papel de la microbiota intestinal en la resistencia a algunos tratamientos anticancerosos o en su potenciación. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente una asociación entre Fusobacterium nucleatum (Fn), una bacteria anaerobia presente en la cavidad oral que puede causar periodontitis, y la génesis y progresión del cáncer colorrectal (CCR).

Efectos en la citotoxicidad

Una serie de pruebas realizadas en diferentes líneas celulares de cáncer colorrectal demostró que Fn aumentaba considerablemente la expresión de BIRC3, una proteína que inhibe la apoptosis (sidenote: Apoptosis Proceso fisiológico de muerte celular programada ) . Como la apoptosis es uno de los supuestos mecanismos de acción del 5-fluorouracilo (5-FU, quimioterapia adyuvante de referencia en el CCR), Fn y el 5-FU ejercerían acciones contrapuestas en el proceso de destrucción tumoral. Ensayos adicionales in vitro e in vivo confirmaron que Fn reduce directamente la citotoxicidad del 5-FU y, por tanto, su eficacia.

Mayor riesgo de recidiva

¿Cuál es el mecanismo implicado? Parece ser la estimulación, por parte de las bacterias, de receptores presentes en la superficie de células inmunitarias (receptores de tipo Toll 4 o TLR4) a través de componentes de la pared de la membrana. Esta estimulación activa una vía de señalización que, a su vez, induce la expresión de BIRC3 en células cancerosas. Estos resultados se confirmaron tras el análisis de biopsias de 94 pacientes con CCR de estadio avanzado tratados con 5-FU: se observó una mayor abundancia de Fn en el 22,3% de las muestras, así como un aumento en la expresión de BIRC3 y TLR4. Estos dos indicadores también presentaban niveles elevados en pacientes que habían sufrido una recidiva. Por tanto, según los investigadores, Fn y BIRC3 podrían ser útiles como dianas terapéuticas para reducir la resistencia a la quimioterapia en estadios avanzados del CCR.

Otros cánceres en el punto de mira

Un estudio realizado anteriormente puso de manifiesto la capacidad del tratamiento con metronidazol para disminuir el crecimiento tumoral en modelos de CCR en ratones. No obstante, serán necesarios estudios posteriores que confirmen la idoneidad de esta antibioterapia para combatir la quimiorresistencia al 5-FU antes de considerar su uso en la práctica clínica. Estas observaciones podrían ser aplicables a otros tipos de cáncer: por ejemplo, BIRC3 también se ha asociado con la quimiorresistencia al 5-FU en el cáncer pancreático y a la doxorrubicina en el cáncer de mama.

En modelos animales se demostró anteriormente que existía una correlación entre la microbiota digestiva y un aumento del riesgo de sufrir accidentes cardíacos potencialmente mortales. De hecho, algunas bacterias intestinales son capaces de degradar tres sustancias (colina, fosfatidilcolina y carnitina) presentes en el huevo y sobre todo en la carne roja. El producto de degradación es transportado al hígado, donde se transforma en N-óxido de trimetilamina (TMAO). Esta molécula con gran poder inflamatorio acelera el desarrollo de la ateroesclerosis (sidenote: ateroesclerosis Depósitos de grasa en la pared interna de las arterias que provocan una obstrucción de la circulación y un endurecimiento de los vasos sanguíneos. ) , un factor de riesgo confirmado en las enfermedades cardiovasculares. Una dieta rica en carne, huevo y, en general, en alimentos precursores de TMAO, podría exponer a un riesgo cardiovascular elevado.

Comparación de tres dietas

Para confirmar esta hipótesis, 113 voluntarios siguieron 3 dietas con el mismo aporte calórico y con una cuarta parte de contenido proteico procedente de 3 fuentes distintas: carne roja, carne blanca (aves) o vegetales (legumbres, nueces, semillas). Los participantes siguieron cada una de estas dietas durante 4 semanas, separadas por un “periodo de descanso” de 2 a 7 semanas durante el cual comieron con normalidad. Se midió la cantidad de TMAO en sangre y en orina durante el periodo de seguimiento de las 3 dietas.

Proteger a la microbiota de un exceso de carne roja

Al cabo de un mes, las concentraciones de TMAO en sangre eran tres veces más altas en el grupo “carne roja” que en los otros dos grupos. Este aumento se debe a una elevada producción de TMAO por las bacterias intestinales a partir de la carnitina presente en la carne roja y a una disminución de la excreción renal de TMAO. El lado positivo de todo esto es que el aumento de TMAO es completamente reversible y desaparece rápidamente tras sustituir la carne roja por carne blanca o proteínas vegetales. Según los autores, estas observaciones explican el aumento del riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y muerte prematura que se observa en grandes consumidores de carne roja y embutidos. Por lo tanto, modificar nuestra dieta podría ser una forma sencilla de cuidar nuestra microbiota y prevenir este riesgo.

El cáncer de pulmón es el cáncer más letal del mundo y su forma más común es el adenocarcinoma pulmonar (cáncer de pulmón no microcítico). Dado que el 70% de los pacientes sufren complicaciones infecciosas pulmonares de origen bacteriano que agravan su pronóstico, el papel de la microbiota pulmonar en la progresión de la enfermedad se ha convertido en un tema de investigación en auge.

Crecimiento tumoral y microbiota intestinal

Con el objetivo de evaluar la importancia funcional de las bacterias intestinales comensales en la aparición y progresión del tumor, se indujo un adenocarcinoma pulmonar en dos líneas de ratones transgénicos: un grupo formado por ratones libres de microorganismos (“germ-free” o GF) y un segundo grupo formado por ratones libres de organismos patógenos específicos (“specific pathogen free” o SPF). De 8 a 15 semanas después de la inducción tumoral, los ratones GF parecían estar protegidos: el crecimiento tumoral era lento y las lesiones de alto grado menos numerosas. Además, el tratamiento con una combinación de 4 antibióticos (ampicilina, neomicina, metronidazol y vancomicina) administrado a los ratones SPF entre las 2 y 6,5 semanas después de la inducción detuvo el crecimiento tumoral tanto en los estadios incipientes del cáncer como en los más avanzados, y disminuyó el número de lesiones de alto grado.

La disbiosis y las infecciones locales promueven el cáncer

Tras estas observaciones, los investigadores decidieron caracterizar la microbiota pulmonar. En los ratones que desarrollaron tumores, la flora pulmonar era más abundante y menos diversa que en los ratones sanos (exceso de Herbaspirillum y Sphingomonadacae). El trasplante de las bacterias más abundantes en la microbiota pulmonar de los ratones portadores de tumores provocó una aceleración del crecimiento tumoral en aquellos ratones programados para desarrollar el adenocarcinoma. Otros experimentos adicionales en animales y en el hombre llevaron a plantear la siguiente hipótesis: la inflamación pulmonar provocada por la microbiota local y asociada al adenocarcinoma podría contribuir a la activación de la respuesta inmunitaria local regulada por los LT γδ, una categoría específica de linfocitos T. Ampliamente representados en el tejido tumoral, estas células se diferenciarían en LT γδ productores de mediadores proinflamatorios*, induciendo la infiltración de neutrófilos capaces de promover la proliferación tumoral. Las infecciones pulmonares podrían alimentar este mecanismo nocivo manteniendo la disbiosis local. La inactivación de los LT o de sus mediadores podría, por tanto, convertirse en una potencial diana terapéutica en el futuro.

^{*IL-22 y anfiregulina}

Están omnipresentes en los estantes de nuestros supermercados y resulta casi imposible evitarlos. Con sus códigos indescifrables, los aditivos alimentarios son el deleite de los fabricantes que los emplean o incluso abusan de ellos para mejorar la textura de los alimentos o prolongar su periodo de validez, aunque los estudios realizados en ratones han demostrado claramente su la nocividad: la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80 alteran la composición de la microbiota intestinal y causan una inflamación intestinal crónica que, pese a su baja intensidad, favorece el desarrollo de trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes.

Diferencias entre machos y hembras

El equipo estadounidense, ansioso por averiguar si estos dos emulsionantes comúnmente utilizados tenían un efecto en el cerebro y en el comportamiento de los roedores, decidió seguir con sus investigaciones. Durante 12 semanas, añadieron CMC o P80 al agua potable que se administró a ratoncillos, sometidos más tarde a diversos ensayos biológicos, fisiológicos y de comportamiento. Los resultados no dejan lugar a dudas: no sólo confirman los datos del primer estudio, sino que demuestran que machos y hembras no reaccionan de la misma forma a los emulsionantes alimentarios. Si bien todos los roedores vieron alterada su microbiota intestinal, el impacto fue diferente según el sexo.

Aumento de la ansiedad en los machos ansiosos y disminución de la sociabilidad en las hembras

El consumo de emulsionantes se traduce también en cambios en el comportamiento, siendo estos diferentes según el sexo. Mientras que los machos manifestaron signos de ansiedad, las hembras adoptaron un comportamiento menos sociable. Aunque no explican estas variaciones, los autores piensan que el eje intestino-cerebro favorecería el impacto de las alteraciones de la microbiota en el comportamiento. Si estos resultados se confirmaran en el ser humano, esta hipótesis explicaría cómo los alimentos procesados pueden causar algunos trastornos psicoconductuales.

Como demuestra cada vez más el creciente número de investigaciones sobre el eje intestino-cerebro, las enfermedades mentales no implican exclusivamente procesos cerebrales. De hecho, un estudio belga-holandés acaba de establecer una relación entre la calidad de vida, la depresión y la composición de la microbiota intestinal.

¿Existen marcadores intestinales de la enfermedad?

Los investigadores secuenciaron el genoma de bacterias intestinales de dos cohortes belgas y holandesas (1054 y 1063 individuos respectivamente) después de que los participantes (algunos diagnosticados de depresión) completaran un cuestionario* sobre calidad de vida. Al analizar los datos bioinformáticos, establecieron una correlación entre la presencia de determinadas bacterias y la depresión: por ejemplo, encontraron una correlación positiva entre Dialister, Faecalibacterium, Coprococcus y la puntuación final de calidad de vida. Esto coincide con el hecho de que dos de estas especies son productoras de butirato, ácido graso de cadena corta menos abundante en personas depresivas. Otro resultado importante fue la disminución de Coprococcus y Dialister en pacientes depresivos de ambas cohortes (con o sin tratamiento antidepresivo). Estos dos géneros bacterianos podrían, por tanto, constituir posibles “psicobióticos”, es decir, probióticos capaces de promover una buena salud mental.

Un amplio abanico neuroactivo

Los investigadores también observaron que ciertas bacterias intestinales sintetizaban ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), un metabolito de la dopamina que muestra una correlación positiva con la calidad de vida. Muchos otros compuestos** intervendrían en la interacción intestino-cerebro bajo la influencia de la microbiota intestinal. Entre ellos, cabe mencionar la serotonina, producida principalmente por Akkermansia, Alistipes, y Roseburia, que es la molécula más abundante en el tracto gastrointestinal. El GABA (ácido gamma-aminobutírico), otro neurotransmisor capaz de inhibir los impulsos nerviosos excesivos en las neuronas, desempeñaría también un importante papel neuroactivo ya que una de sus vías de síntesis era más activa en los pacientes depresivos de una de las cohortes. Falta explorar más a fondo estos nuevos hallazgos para comprender mejor los efectos del neuromicrobioma.

^{* cuestionario RAND de 36 preguntas con una puntuación de 0 a 100}

^{** dopamina, acetilcolina, glutamato, acetato, propionato, butirato, histamina, quinurenina y p-cresol, entre otros}

La flora intestinal esconde mucha información: enfermedades, inflamación, toma de antibióticos, dietas, etc. ¿Pero refleja también nuestra edad? Un equipo de investigación anglosajón decidió averiguarlo mediante el análisis de la composición de la microbiota intestinal de 1165 individuos sanos. Elaboraron un listado de 39 especies bacterianas que permitió clasificar las muestras estudiadas en tres grupos de edad, con un margen de error de 3,94 años. Se trata de una precisión que supera la de los modelos desarrollados hasta ahora, ya que este equipo no ha sido el primero en interesarse por la elaboración de este tipo de “reloj microbiótico” del envejecimiento.

Ni envejecimiento ni rejuvenecimiento

¿Quiere decir esto que algunas bacterias son rejuvenecedoras mientras que otras se asocian al envejecimiento prematuro? Se trata de una conclusión precipitada: no existe necesariamente una correlación entre las bacterias patógenas y el envejecimiento, de la misma forma que la abundancia de bacterias consideradas beneficiosas para la salud no es sinónimo de juventud prolongada: en la flora intestinal de personas más jóvenes, por ejemplo, es más abundante el patógeno Campylobacter jejuni, una bacteria que provoca diarrea. Por el contrario, no es así en las personas de edad avanzada, ya que podrían haber adquirido con el tiempo una inmunidad protectora.

Una importante brecha generacional

Otro factor que conviene tener en cuenta son los cambios importantes en las condiciones de vida a lo largo del último siglo (dieta, sedentarismo, factores ambientales, etc.). En este contexto resulta difícil predecir si la composición de la flora de los jóvenes de hoy evolucionará de la misma manera que la de sus mayores. En otras palabras, se cuestiona el principio del “reloj microbiótico” del envejecimiento. Los autores, que fundaron una empresa biotecnológica especializada en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad, reconocen este sesgo. A corto plazo, no cabe esperar encontrar un elixir de juventud bacteriano en los estantes de los supermercados.

Es bien conocida la relación entre Porphyromonas gingivalis, la periodontitis crónica y la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad neurodegenerativa que afecta al menos a 30 millones de personas en el mundo. Se observó en ratones que la exposición repetida a esta bacteria podía desencadenar una periodontitis acompañada de signos patológicos neurodegenerativos característicos de la EA.

Presencia de marcadores cerebrales

Partiendo de esta observación, un equipo internacional analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer y de controles. Los investigadores detectaron una mayor proporción de gingipainas (proteínas tóxicas producidas por P. gingivalis) en las muestras recogidas de los enfermos. Estas gingipainas también estaban presentes, aunque menos abundantes, en sujetos no diagnosticados de Alzheimer, lo que podría corresponder, según los autores, a un estadio preclínico asintomático de la enfermedad.

Neurotoxicidad en distintos niveles

Por otro lado, se observó una estrecha correlación entre los niveles de gingipainas y de proteína Tau, cuya acumulación anormal muestra a su vez una correlación bien conocida con el deterioro neuronal y cognitivo. Análisis in vitro demostraron que las gingipainas fragmentan las proteínas Tau, las cuales se depositan en forma de filamentos insolubles intraneuronales, característicos de la EA. Estas proteínas parecen estar también implicadas en la formación de placas extracelulares de péptidos beta-amiloides Aβ (1-42), que constituyen otra lesión característica de la EA. Según los investigadores, la EA sería pues el resultado de una colonización cerebral por P. gingivalis, que migraría desde la cavidad oral (sidenote: Cavidad oral aprovechando el cepillado, la masticación o el uso del hilo dental, la bacteria alcanzaría la circulación hasta conseguir atravesar la barrera hematoencefálica. ) y causaría una inflamación crónica de bajo grado mediada por las gingipainas.

Inhibidores de gingipainas a prueba

Los investigadores consideran estas proteínas como nuevas alternativas terapéuticas: el inhibidor de gingipainas que están desarrollando muestra una buena biodisponibilidad oral. Se distribuye en el tejido cerebral, donde podría bloquear la degeneración neuronal. En ratones, esta molécula permite disminuir de manera significativa la concentración cerebral de P. gingivalis y limitar la formación de placas Aβ con mayor eficacia que el moxifloxacino (antibiótico de amplio espectro utilizado como control), sin causar resistencia. En octubre de 2018, un ensayo clínico de fase I demostró con éxito que el tratamiento era seguro en el ser humano. Otros ensayos de fase II y III están programados para 2019 con el objetivo de probar esta molécula en pacientes con Alzheimer.

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La alergia a las proteínas de la leche de vaca afecta a muchos lactantes alimentados con fórmulas infantiles. Se manifiesta por la aparición de diversos síntomas más o menos específicos: digestivos (dolor abdominal, diarrea, vómito), respiratorios (tos, estornudos), y dermatológicos (urticaria, eccema). La alteración de la microbiota intestinal causada por el aumento de la práctica de cesáreas y el descenso de la lactancia materna podría explicar este fenómeno en pleno auge.

Papel de la microbiota

Tras observar que la composición de la microbiota de los niños alérgicos a la leche de vaca era muy diferente de la de niños sanos, un equipo de investigación estadounidense, en colaboración con un grupo de investigadores napolitanos, se propuso estudiar el papel de las bacterias comensales (las que están presentes de forma natural en el intestino) en la prevención de las alergias alimentarias. Ambos equipos trasplantaron o bien la microbiota de lactantes alérgicos o bien la de bebés sanos, a ratones axénicos (sin gérmenes). Tras ser expuestos al alérgeno de la leche de vaca (beta-lactoglobulina), todos los roedores del primer grupo presentaron una reacción anafiláctica (reacción alérgica grave y generalizada), mientras que los del segundo grupo permanecieron asintomáticos.

Identificación de una especie protectora

Continuando con sus estudios, los investigadores identificaron la especie bacteriana que parece asociarse con un menor riesgo de reacción alérgica, Anaerostipes caccae, una especie productora de butirato, molécula que avala una buena salud intestinal. Aunque estos datos no permiten determinar si el desequilibrio de la composición de la microbiota (“disbiosis”) es causa o consecuencia de la alergia a la leche de vaca, sí demuestran que las bacterias comensales desempeñan un papel importante en la prevención de las alergias alimentarias, al menos en la alergia a la leche de vaca. Estos resultados confirman la utilidad de desarrollar estrategias innovadoras basadas en la modulación de la microbiota para prevenir y/o tratar estas enfermedades.

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Junto con la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática no alcohólica (non alcoholic fat liver disease, NAFLD) se ha convertido en la enfermedad hepática más frecuente en países occidentales, con una prevalencia cercana al 25%. Su primer estadio es la esteatosis hepática, que en algunas personas evoluciona a esteatohepatitis (non alcoholic steato-hepatitis, NASH) bajo la influencia de varios factores, incluida la presencia de un estado proinflamatorio. Un equipo de investigación alemán publicó recientemente un estudio de 32 pacientes con NAFLD (18 de ellos con NASH) y de 27 voluntarios sanos, en el que se compararon 3 parámetros: la microbiota intestinal, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) fecales y la ratio entre linfocitos Th17 y rTreg en sangre.

Una microbiota específica en la NASH

En comparación con los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica de estadio menos avanzado, los pacientes con NASH presentan una mayor abundancia de especies pertenecientes a la familiaFusobacteriaceae y en especial a los géneros Fusobacterium, Prevotella y Eubacterium, así como una mayor abundancia de Fusobacteriaceae y Prevotellaceae respecto al grupo de control,dos familias bacterianas productoras de ácidos grasos. El perfil microbiótico hallado caracteriza dos subgrupos distintos correspondientes a pacientes con o sin NASH en el grupo de pacientes con NAFLD y, además, muestra una correlación con los resultados de las biopsias hepáticas. Este hecho podría abrir una nueva vía para un seguimiento no invasivo de la evolución de la enfermedad, teniendo en cuenta que actualmente el diagnóstico de NASH sólo se puede hacer a partir de una biopsia hepática. Además, las concentraciones fecales de acetato, propionato y butirato, tres AGCC producidos en el tubo digestivo por fermentación de fibra alimentaria, se encuentran más elevadas en el grupo con NAFLD que en el grupo de control. También se observó una concentración de butirato significativamente más elevada en el grupo con NASH con respecto al grupo de control.

Papel controvertido de los AGCC

Por último, el estudio se centra en la comparación de las concentraciones sanguíneas de distintos linfocitos específicos: Treg no activados (rTreg) con propiedades antiinflamatorias y Th17 con propiedades proinflamatorias. Un estudio publicado por el mismo equipo de investigación demostró que la ratio Th17/rTreg era más elevada en el subgrupo con NASH que en los pacientes con NAFLD. El presente estudio muestra una correlación positiva entre la ratio Th17/rTreg y las concentraciones fecales de acetato y propionato. Los AGCC son generalmente conocidos por sus propiedades antiinflamatorias, pero diferentes estudios, incluido éste, sugieren un papel proinflamatorio en algunas enfermedades y en determinadas circunstancias.