La alteración de la barrera intestinal que se observa en pacientes con EIIC podría explicar la fisiopatología de la disbiosis: no solo esta barrera mecánica estaría alterada sino también su primera línea de defensa inmunitaria.

Además del papel que tiene en la absorción de iones, agua y otros nutrientes, la barrera intestinal sirve de protección e impide la entrada de bacterias en la luz intestinal. Sin embargo, su permeabilidad aumenta en las fases agudas de la enfermedad de Crohn (EC), lo que favorece la translocación bacteriana a través de la mucosa y la inflamación local⁵

Función de la barrera intestinal

Una posible explicación de este fenómeno es la alteración de las uniones estrechas o cadherinas del epitelio intestinal (glucoproteínas que tienen un papel clave en la adherencia entre células) y la implicación de ciertos factores de transcripción¹¹ relacionados con la regeneración epitelial. Los otros mecanismos mencionados se refieren al moco intestinal, cuyo espesor consigue mantener alejadas a las bacterias patógenas y cuya abundancia disminuye considerablemente en pacientes con EIIC. Este fenómeno podría deberse a la alteración de las células caliciformes productoras de moco cuya alteración es capaz de inducir el desarrollo de colitis en modelo murinos; en pacientes con EC, también podría deberse a la disfunción de las células de Paneth ubicadas en el fondo de las criptas del intestino delgado y conocidas por su participación en la homeostasis y su papel de defensa de la mucosa intestinal a través de la secreción de antimicrobianos^5,11.

Primera línea de defensa del sistema inmunitario

La literatura científica también menciona diversos mecanismos que implican a la inmunidad innata, y más concretamente a las células dendríticas, macrófagos, células linfoides innatas y neutrófilos. Estas células, que completan el sistema descrito anteriormente, actúan como primera línea de defensa del sistema inmunitario. En el intestino de personas sanas, los macrófagos se encuentran en un estado de hiporreactividad (proliferación y actividad reducidas) y pueden producir citoquinas antiinflamatorias¹¹. En cambio, en el paciente con EIIC, el desequilibrio de las poblaciones celulares dedicadas a la inmunidad innata se asocia con diversos fenómenos¹¹: el paso de bacterias a través de la mucosa, ahora permeable, debido a una disminución de la actividad de los macrófagos y a un fallo en el reclutamiento de neutrófilos; un proceso inflamatorio inducido por grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6) producidas por macrófagos específicos; y por último, el reclutamiento de linfocitos T inflamatorios mediante la acumulación de células dendríticas que inducen la respuesta inmunitaria adaptativa.

Los componentes bacteriano y viral de la microbiota no son los únicos que sufren alteraciones en pacientes con EIIC. La micobiota, conjunto de hongos presentes en el ecosistema intestinal, parece también estar desequilibrada.

Alteración de la micobiota

Un estudio llevado a cabo en 235 pacientes con EIIC y 38 controles sanos reveló la presencia de disbiosis fúngica en los pacientes: aumento de la proporción de Basidiomicetos respecto a Ascomicetos, menor abundancia de Saccharomyces cerevisiae y aumento de Candida albicans . En los pacientes con EC se produciría un desarrollo de los hongos a expensas de las bacterias, provocando una pérdida de la diversidad. Además, las interacciones entre estos dos reinos (bacterias y hongos) parecen afectadas en comparación con las observadas en controles sanos, lo que subraya la existencia de alteraciones entre ambos reinos específicas de las EIIC. Aunque los datos referidos a la fracción fúngica de la microbiota no son aún definitivos, estos primeros resultados parecen implicar a la micobiota en la patogénesis de las EIIC. Esta disbiosis caracterizada por alteraciones de la biodiversidad y composición, se sumaría a la disbiosis bacteriana.

¿podría ser el proceso de urbanización la causa de esta disbiosis?

Al mismo tiempo, otros equipos de investigación se han interesado en la relación observada entre el proceso de urbanización y el aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes, entre las cuales se encuentran las EIIC⁷. Se han propuesto distintas explicaciones posibles, entre ellas una relacionada con la micobiota: los efectos de la dieta occidental, rica en carbohidratos, que favorece el desarrollo de Candida en el intestino; las repercusiones de la contaminación atmosférica de las zonas urbanas que podría ser responsable de la reducción de la biodiversidad fúngica; y el aire de las ciudades, que contiene menores cantidades de ciertas esporas (Actinomyces, Botrytis…) que el del campo. Parece ser que el proceso de urbanización no afecta únicamente a la micobiota sino que podría estar también vinculado a la disbiosis de otras comunidades de microorganismos (bacterias, virus, parásitos…).

El segundo componente de la microbiota que podría estar implicado en las EIIC es el viroma (componente viral de la microbiota), formado a la vez por virus que infectan organismos eucariotas y por bacteriófagos que infectan células bacterianas, siendo estos últimos los más estudiados. En pacientes con EIIC se observa una disbiosis del viroma, por ejemplo, una pérdida de diversidad acompañada de una mayor variabilidad de virus intestinales en pacientes con EC; un estudio llevado a cabo en 2015 en Estados Unidos y en Reino Unido reveló una mayor riqueza del viroma entérico en pacientes con EC o CU⁷ .

influencia de los bacteriófagos en la microbiota bacteriana

Los bacteriófagos, diez veces más numerosos que las bacterias, participan en la dinámica de la microbiota mediante el control de la abundancia y la diversidad bacteriana, lo que resulta en un efecto protector o perjudicial: en pacientes con EC, la expansión de los bacteriófagos Caudovirales se asocia con una pérdida de diversidad bacteriana y podría participar en la disbiosis bacteriana y en el proceso inflamatorio⁸.

La marca del viroma

De manera general, son escasos los estudios sobre el viroma, pero aquellos que tratan de forma específica sobre los virus eucariotas lo son aún más. Uno de estos estudios compara la mucosa intestinal de controles sanos con la de pacientes jóvenes sin tratamiento y con EIIC diagnosticada de forma precoz⁸, y sugiere que algunos virus que infectan a eucariotas podrían participar en el desarrollo de inflamación intestinal y contribuir a la patogénesis de las EIIC, siguiendo un perfil característico de cada enfermedad: en pacientes con CU, mayor abundancia de virus pertenecientes a la familia Hepadnaviridae en comparación con los controles y con los pacientes con EC y menor abundancia de Polydnaviridae y Tymoviridae; en pacientes con EC, aumento de Hepeviridae (una familia que incluye principalmente el virus de la hepatitis E) y disminución de Virgaviridae con respecto a los controles sanos. Estos perfiles del viroma podrían adquirirse de manera precoz (a través de la alimentación, por ejemplo) e inducir posteriormente una mayor susceptibilidad del huésped a las EIIC⁸.

Las EIIC van acompañadas de una doble disbiosis bacteriana intestinal caracterizada por la reducción de ciertas cepas beneficiosas y el aumento de cepas patógenas. Estas anomalías en la composición podrían ser tanto la causa como la consecuencia de estas patologías, generando un círculo vicioso.

En pacientes con EIIC se observan alteraciones estructurales y funcionales de la microbiota intestinal, que vienen acompañadas de una diferencia de composición entre los pacientes que se encuentran en la fase aguda de la enfermedad y aquellos en fase de remisión².

Menos bacterias beneficiosas, más patógenos

Primera característica: una menor proporción de Firmicutes respecto a la de Bacteroidetes. Se observa una disminución de la abundancia de algunas bacterias beneficiosas pertenecientes al filo Firmicutes, por ejemplo una menor presencia de Faecalibacterium prausnitzii, una bacteria comensal con propiedades antiinflamatorias cuya reducción es característica de la EC;³ por otra parte, también se observa frecuentemente una disminución en la proporción de Firmicutes en pacientes con EIIC,⁴ o una reducción en la cantidad de Bacteroides fragilis (Bacteroidetes), una bacteria que ha demostrado tener efectos protectores en modelos murinos de colitis⁵ inducida . En pacientes con EIIC en fase aguda, se ha observado también una menor abundancia de Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii y Bifidobacterium². Segunda característica: un exceso de microorganismos potencialmente dañinos, especialmente especies de gammaproteobacterias y actinobacterias. En uno de cada tres pacientes con EC, la mucosa es invadida por una cepa de Escherichia coli llamada ECAI (Escherichia coli adherente invasiva)³. A diferencia de otros agentes infecciosos, estas cepas logran atravesar la barrera formada por la mucosa intestinal, se adhieren a ella e invaden las células epiteliales intestinales, sobreviven y se replican en los macrófagos, provocando la secreción de grandes cantidades de TNFα y desencadenando el proceso inflamatorio.

disbiosis: ¿causa y consecuencia de las eiic?

Esta disbiosis intestinal bacteriana, posiblemente característica de las EIIC, podría participar en su patogénesis. Un estudio llevado a cabo en ratones con predisposición genética a la CU, reveló la existencia de una relación bidireccional entre esta enfermedad y la disbiosis intestinal.⁶ La disbiosis bacteriana no solo podría contribuir a la aparición de las EIIC sino que también podría ser una consecuencia secundaria de la inflamación del intestino. Existen diferentes explicaciones posibles de este fenómeno: algunas especies pertenecientes al filo Firmicutes poseen propiedades antiinflamatorias y son importantes productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (en particular, butirato), único sustrato energético de los colonocitos. Además, una reducción de la cantidad de Firmicutes podría provocar o intensificar el proceso inflamatorio local mediante la disminución de las concentraciones de citoquinas antiinflamatorias (importantes reguladores de la inmunidad de las mucosas) o mediante la alteración de la función de barrera del colon inducida por un déficit de AGCC⁴.

¿Por qué la psiquiatría muestra interés por la microbiota?

Este interés es relativamente reciente. Surge a partir de trabajos publicados en los últimos 10 años que demuestran que ciertos factores de estrés alteran la barrera digestiva, haciéndola más permeable y permitiendo de esta forma el paso de bacterias intestinales a la sangre. Este fenómeno desencadena en el intestino la producción de moléculas inflamatorias, las cuales serían transportadas hasta el cerebro produciendo una alteración en el mismo. Esta inflamación altera la síntesis de serotonina, mensajero químico producido en el intestino y en el sistema nervioso central e implicado en la depresión. En lugar de producir serotonina, el cuerpo fabrica una sustancia tóxica que destruye las neuronas y las conexiones neuronales. Es de suponer que el desequilibrio de la microbiota intestinal podría desencadenar esta cascada de acontecimientos.

¿Cuál es la relación entre la microbiota y los trastornos del estado de ánimo?

Se ha observado que en personas deprimidas existe una representación excesiva de algunas familias bacterianas que no se encuentran en personas sanas, además de otras especies bacterianas asociadas a una mayor severidad del episodio depresivo. Es conocido que algunas bacterias intestinales sintetizan dopamina y serotonina, dos moléculas responsables, entre otras cosas, de la regulación del estado de ánimo. Un desequilibrio de estas bacterias afectaría al funcionamiento cerebral. Por lo tanto, la alteración de la microbiota intestinal podría estar relacionada con la aparición de una enfermedad depresiva y/o con la severidad de los síntomas. Este es el motivo por el cual mi equipo se dispone a estudiar la importancia de los probióticos en pacientes deprimidos: queremos averiguar si es posible mejorar los síntomas depresivos mediante la modulación de la microbiota.

¿Hay tan solo un paso entre la depresión y la adicción?

El vínculo entre la microbiota intestinal y la adicción merece ser estudiado. Hoy en día, la ciencia se interesa principalmente en la dependencia del alcohol, que sabemos con total certeza que altera la barrera digestiva. Hace algunos años, en Bélgica, un equipo de científicos mostró una correlación entre el consumo de alcohol, la dependencia y la microbiota: los pacientes dependientes cuya barrera digestiva ha sufrido una fuerte alteración son los que presentan trastornos depresivos y de ansiedad más graves y un mayor deseo de beber. Además, son los pacientes con mayor riesgo de recaída después de haber dejado el alcohol. Su flora intestinal también es diferente a la de los pacientes con bajo riesgo de recaída. Un equipo de investigadores franceses demostró que la pectina de la manzana (un tipo de carbohidrato presente principalmente en la piel y las semillas de la fruta) permite restaurar la barrera digestiva en roedores alcohol-dependientes. Este estudio prometedor fue el primero en demostrar que la alimentación puede ser un factor protector contra la adicción. Sin embargo, aún es demasiado pronto para extrapolar al ser humano estos resultados obtenidos en animales.

Los pacientes bipolares (como los esquizofrénicos) presentarían cantidades elevadas de anticuerpos dirigidos contra hongos presentes de manera natural en el tracto digestivo (Saccharomyces cerevisiae y Candida albicans). En estos pacientes, la presencia en sangre de una determinada proteína indicaría la migración de bacterias que normalmente se encuentran en el intestino. Además, la concentración de anticuerpos dirigidos contra Saccharomyces cerevisiae es mucho mayor en pacientes que no han recibido nunca tratamiento que en aquellos que han tomado antipsicóticos. Esto tiende a confirmar la hipótesis de una posible relación entre la enfermedad y el proceso inflamatorio²⁶.

Educación nutricional: ¿una estrategia a promover?

Para algunos psiquiatras, no existe ninguna duda, por lo que cuentan con la nutrición como vía de reducción de la inflamación y reequilibrio de la microbiota intestinal²⁷. De hecho, se ha demostrado que existe una relación entre la dieta de tipo occidental (rica en azúcares y grasas) y una alteración de la actividad neuronal e inflamatoria. Por el contrario, la dieta mediterránea es un ejemplo a seguir ya que protegería de los trastornos bipolares y de la depresión, al igual que el consumo de omega-3.

Se manifiesta por una tristeza inusual, pérdida de la capacidad de disfrute de la vida, incapacidad para realizar tareas cotidianas, gran fatiga y se acompaña de un aumento de la concentración de cortisol²², lo que supone una alteración de la respuesta al estrés.

En animales, la ausencia de microbiota intestinal (o la alteración de ésta) se asocia con síntomas depresivos y con un desequilibrio de los neurotransmisores(serotonina, dopamina, GABA…). Por otra parte, ciertas moléculas que favorecen el proceso inflamatorio, presentes en exceso en la sangre y producidas por bacterias intestinales, parecen estar directamente relacionadas con el desarrollo de la depresión²³. Los estudios realizados en el hombre, escasos hasta el momento, ponen en evidencia un perfil bacteriano: recientemente, un grupo de investigadores descubrió que bajas cantidades de ciertos géneros bacterianos (Coprococcus y Faecalibacterium) en el intestino estaban relacionadas con un sentimiento de mala calidad de vida en los pacientes depresivos.

Equilibrio intestinal, equilibrio mental

La administración de algunos psicobióticos, especialmente Lactobacillus y Bifidobacteria (bacterias que pertenecen a la familia Firmicutes y que están presentes en baja cantidad en las personas afectadas), podría ser beneficiosa y complementaría el tratamiento antidepresivo y ansiolítico empleado actualmente. Los primeros resultados obtenidos son prometedores: una ingesta prolongada de psicobióticos produciría una disminución de los síntomas depresivos y de la angustia psicológica, sin causar efectos secundarios²⁴.

¿Cómo modificar la cesta de la compra?

Parece que los productos procesados y con un alto contenido de azúcar pueden predisponer a la depresión. En pacientes depresivos, los prebióticos y especialmente los galactooligosacáridos que contienen las alubias rojas, garbanzos, alcachofas…tendrían una acción beneficiosa mediante la estimulación del crecimiento de bifidobacterias²⁵. Favorecer el consumo de frutas, verduras y pescado (rico en omega-3) permitiría reequilibrar la microbiota, regular los procesos inflamatorios y, por tanto, influir de manera positiva en el estado de ánimo. La cúrcuma podría disminuir la concentración de cortisol en la saliva y aumentar la diversidad de la flora intestinal, ejerciendo efectos positivos sobre la mente y el comportamiento.

Entre otras causas figura nuevamente la disbiosis intestinal ya que podría causar un aumento de la permeabilidad de la pared intestinal y una alteración de la respuesta al estrés, así como un aumento de la actividad inflamatoria.

Todos los caminos conducen a la microbiota¹⁵

Existe un consenso en torno a la influencia de las bacterias intestinales en este proceso. Sin embargo, según las investigaciones, la microbiota podría ejercer un efecto ansiogénico o, por el contrario, un efecto ansiolítico¹⁶. De hecho, la toma de antibióticos, que altera y empobrece la flora digestiva, estaría asociada a la aparición de trastornos de ansiedad o de forma inversa, a una disminución del nivel de ansiedad en animales.

Una flora analizadas “a ciegas”

En animales, los antibióticos disminuirían la ansiedad durante la administración del tratamiento. La otra cara de la moneda: una alteración precoz de la microbiota intestinal debida a la toma de antibióticos podría causar una modificación de la conducta que persistiría en la edad adulta^17,18. Ciertas cepas probióticas tendrían, por otro lado, un efecto ansiolítico. En conclusión, un trasplante de microbiota fecal podría reducir el nivel de ansiedad¹⁹. Todos estos resultados quedan de momento pendientes de confirmación en el ser humano

¿Cómo mejorar si dieta para mantener la serenidad?

Los alimentos fermentados como el queso, los yogures, el kéfir, el kombucha o la salsa de soja son excelentes suplementos ricos en probióticos y prebióticos. Podrían actuar como antiinflamatorios al reforzar la integridad de la barrera intestinal y al mejorar la composición y las funciones de las bacterias intestinales, estimulando las células inmunitarias en el tracto digestivo. Los probióticos disminuyen la frecuencia y la severidad de los síntomas de ansiedad en ratas; en el hombre, reducen la concentración de cortisol en orina²¹. La leche fermentada produce modificaciones en la actividad de las áreas cerebrales responsables de las emociones y del dolor en personas sanas y sin trastornos psiquiátricos.

Curar - EL CUERPO Y LA MENTE²⁰

Un psicobiótico es un organismo vivo (por ejemplo, una bacteria) cuya ingestión produce un efecto beneficioso para la salud de pacientes que sufren enfermedades psiquiátricas, psíquicas o neurológicas.

En resumen, se trata de un probiótico con propiedades psicotrópicas, capaz de regular el eje intestino-cerebro mediante:

Los síntomas de la enfermedad aparecen en una etapa temprana de la vida y se traducen especialmente en un déficit de comunicación, alteraciones en las relaciones sociales y la conducta, así como en la aparición de comportamientos repetitivos. En comparación con la población general, las personas afectadas suelen ser mucho más propensas a sufrir trastornos gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, estreñimiento), cuya severidad parece estar relacionada, en algunos casos, con la de los síntomas de la enfermedad.

¿“Perfiles” microbianos?

Los niños autistas tendrían una flora menos diversa que la de otros niños , con una baja cantidad de ciertas bacterias conocidas por sus efectos beneficiosos como Bifidobacterium, pero una abundancia de otras (Lactobacillus, Clostridium…). Además, en el intestino de los niños autistas habría una proporción de Candida (particularmente Candida albicans) más alta de lo normal. Este hongo produce amoníaco y toxinas que podrían influir en la función cerebral y agravar los trastornos intestinales bacterianos.

Diversos factores de riesgo

En los animales existe una relación entre una alimentación materna rica en grasa y un desequilibrio de la microbiota intestinal (disbiosis), así como la aparición de trastornos autistas en la descendencia. Los niños nacidos por cesárea y a los que se les administró numerosos antibióticos tendrían también un mayor riesgo de desarrollar este tipo de trastornos. En definitiva, podemos destacar como aspecto positivo que el amamantamiento durante los 6 primeros meses de vida del lactante (como mínimo) disminuye el riesgo de desarrollar más adelante este tipo de trastornos.

La microbiota: ¿una esperanza terapéutica?

Actualmente se están explorando varias pistas de investigación. Los probióticos podrían mejorar los trastornos gastrointestinales y aliviar los síntomas autistas, al igual que algunos antibióticos. El trasplante fecal¹⁰ en niños y adolescentes también resultaría útil para disminuir la aparición de conductas autistas y trastornos intestinales asociados⁷, a pesar de tener un riesgo infeccioso importante. En definitiva, la alimentación presenta un interés indiscutible: la administración de suplementos de omega-3 podría mejorar la conducta y una dieta sin gluten ni proteína láctea, así como una dieta rica en grasa pero pobre en azúcares (dieta cetogénica), podrían aumentar la sociabilidad y la capacidad de relacionarse y reducir la frecuencia de estereotipias.

Gracias a los trabajos de investigación llevados a cabo sobre el eje intestinocerebro, se van desvelando poco a poco los procesos que emplean las bacterias intestinales para comunicarse con el cerebro. Hoy en día sabemos que los intercambios entre el cerebro y el intestino se realizan a través de cuatro vías principales: neuronal, hormonal, inmunitaria y metabólica. Ambos “órganos” se comunican a través del nervio vago, que viaja desde el cerebro hasta el abdomen y desempeña un papel importante en numerosas funciones vitales como la frecuencia cardíaca. De hecho, los pacientes que han sufrido la ablación de este nervio tendrían un menor riesgo de sufrir trastornos neurológicos.

¿Qué es el eje intestino-cerebro²?

Las bacterias intestinales se comunican con el cerebro mediante la producción de moléculas químicas llamadas “neurotransmisores” (serotonina, dopamina, GABA³…). Estas moléculas microbianas no actúan directamente en el cerebro ya que éste se encuentra aislado y protegido por una membrana denominada “barrera hematoencefálica”. Los neurotransmisores producidos por las bacterias intestinales podrían ejercer su acción en las células de la pared intestinal haciendo que éstas transmitan el mensaje al sistema nervioso central porconducto de las neuronas del tracto digestivo conectadas con el cerebro. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son sustancias biológicas, algunas de ellas beneficiosas y protectoras, producidas por las bacterias del colon durante la fermentación de la fibra alimentaria⁴. Tienen un papel muy importante en la comunicación entre ambos órganos al actuar directamente en el cerebro.

Vías alternativas

Existen otras vías posibles de comunicación: el sistema inmunitario y la circulación sanguínea. Con ayuda de los AGCC, las bacterias intestinales son capaces de estimular algunos glóbulos blancos, células encargadas de defender nuestro organismo. Estas producen mensajeros químicos (citoquinas) que pueden atravesar la pared intestinal, viajar por la sangre y cruzar la barrera hematoencefálica. Luego actúan en el cerebro, particularmente en áreas implicadas en la regulación de la respuesta al estrés. El cerebro, a su vez, ejerce una acción en el intestino mediante la modulación de las secreciones, la motilidad y la circulación sanguínea, lo que acaba afectando a la permeabilidad intestinal⁵.

¿Existe algún vínculo entre la microbiota y la función cerebral?

Todos los estudios que se han llevado a cabo en animales muestran que las bacterias intestinales influyen en el desarrollo del cerebro a lo largo de la vida: formación de nuevas neuronas en el cerebro, establecimiento de nuevas conexiones neuronales⁶, implicación en la velocidad de las señales eléctricas transportadas por neuronas, memorización, conducta social, regulación de la secreción de la hormona del estrés (cortisol)… Sin las bacterias, nuestro cerebro se vería alterado y sería más vulnerable a agentes infecciosos o moléculas tóxicas⁷.

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