Si bien erradican los microorganismos patógenos responsables de la infección, los antibióticos pueden del mismo modo destruir algunas bacterias beneficiosas de la microbiota intestinal y provocar un desequilibrio más o menos importante dentro de este ecosistema. Siendo este ecosistema menos rico y diverso, ya no puede desempeñar correctamente sus funciones protectoras².

El tratamiento con antibióticos no debe ser sistemático¹⁵  !

Entre el 10% y el 30% de los pacientes tratados con antibióticos notaron una modificación en su tránsito intestinal a los 3-5 días de empezar su tratamiento, generalmente en forma de diarrea¹⁶. Esta diarrea es puramente funcional en la mayoría de los casos y se debe a la disbiosis causada por la toma de antibióticos. Generalmente no produce fiebre, no es grave, es transitoria, y remite al dejar los antibióticos o en las semanas siguientes. No obstante, la disbiosis que comienza en las primeras 24 horas del tratamiento antibiótico dura hasta 6 semanas después de suspenderlo. Nuevos microorganismos, cercanos a las cepas originales, pero no necesariamente idénticos, recolonizan lentamente el intestino y crean un nuevo equilibrio, aunque a menudo permanece incompleto.

Vía libre para los patógenos

A veces, la capa mucosa, verdadera fortaleza de nuestro intestino, se vuelve tan frágil que el organismo se hace más vulnerable a los patógenos. En un 10-20% de los casos, la diarrea es consecuencia de la colonización de la microbiota por Clostridium difficile. Esta bacteria está muy extendida en hospitales y en residencias para personas mayores dependientes que son particularmente vulnerables: en instituciones, hasta un 20% de los residentes (50% de los pacientes en estancias prolongadas) pueden albergar esta bacteria en su intestino sin tener síntomas (portadores asintomáticos). Si bien la mayoría de las diarreas por C. difficile cesan con la suspensión del tratamiento antibiótico, pueden aparecer otras formas más severas (colitis pseudomembranosa y colitis fulminante, especialmente en personas mayores de 65 años¹⁷). Por ejemplo, en Estados Unidos esta infección es responsable de alrededor de 30.000 muertes al año¹⁸. Las familias de antibióticos frecuentemente implicadas son conocidas: penicilinas, algunas generaciones de cefalosporinas, fluoroquinolonas y clindamicina. Un circuito vicioso que podría convertir el trasplante fecal en una alternativa terapéutica a los antibióticos, con el objetivo de repoblar la microbiota y restaurar la barrera intestinal.

Independientemente de la edad, la mayoría de las gastroenteritis se deben al norovirus, pero en niños menores de 5 años, las infecciones por rotavirus representan la primera causa de diarrea aguda severa en el mundo. A pesar de la existencia de vacunas y antivirales, los países pobres pagan siempre un precio más alto.

Identificado en 1973, el rotavirus debe su nombre a su particular estructura en forma de rueda³. Existen diez especies diferentes siendo la A la más común. Además de la diarrea –no sanguinolenta y de corta duración, a diferencia de la diarrea bacteriana– la infección provoca vómitos que contribuyen a la deshidratación de los pacientes y que pueden ser un obstáculo para la eficacia del tratamiento. La infección por rotavirus suele ser más severa que las diarreas provocadas por otros agentes infecciosos ya que síntomas como fiebre, malestar y fatiga aparecen como respuesta a la infección. Si la diarrea o los vómitos se agravan, prolongándose más allá de una semana, se hará necesario consultar al médico y administrar un tratamiento específico. El rotavirus puede transmitirse a lo largo de todo el año, básicamente por contacto directo o indirecto con personas contaminadas. Las complicaciones son raras pero posibles; si el virus penetra en la circulación sanguínea puede causar infecciones extraintestinales, principalmente neurológicas (meningitis, encefalitis, encefalopatía). La introducción a nivel mundial de la vacuna en 2006 tuvo dos consecuencias en los países ricos: aumento de la media de edad de las personas infectadas (ahora se trata de adolescentes y personas mayores de 70 años) y estacionalidad de las epidemias.

¡Cuide la alimentación y mantenga precauciones de contacto¹⁰ !

Extremadamente contagioso, altamente infeccioso y relativamente resistente a los desinfectantes, el norovirus se transmite por la ingesta de agua o alimentos infectados o por contacto con objetos contaminados o personas enfermas; también es posible la contaminación por vía aérea. Simples casos aislados pueden convertirse rápidamente en epidemias en es pacios confinados (cruceros, centros de salud, hospitales, etc.) y en fases agudas pueden causar complicaciones intestinales graves (síndrome del intestino irritable postinfeccioso, deshidratación severa potencialmente mortal, etc.) En otros casos, la gastroenteritis por norovirus dura entre uno y cuatro días y produce los mismos síntomas que la causada por rotavirus: dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea no sanguinolenta. Generalmente, se cura de forma espontánea, pero en portadores sanos (personas infectadas asintomáticas), la eliminación del virus puede tardar varios meses, incluso varios años en personas inmunodeprimidas; al convertirse estos últimos en enfermos crónicos, pasarían probablemente a ser reservorios para futuras epidemias.

El uso de probióticos ha aumentado de forma exponencial en los últimos años. Hay cada vez más estudios sobre estos microorganismos beneficiosos que contribuyen en gran medida a esta tendencia. Pero no es “probiótico” todo lo que reluce: hay que sobrevivir en el tubo digestivo, ser resistente a la acidez gástrica y a las enzimas digestivas, habitar temporalmente el intestino y demostrar que “eres de fiar”: sólo los microorganismos que no se degradan, inocuos para el organismo y capaces de aliviar los síntomas merecen esta denominación. Generalmente, se venden en forma de suplementos alimenticios o medicamentos, según la potencia de sus efectos en los síntomas y su inocuidad. Los probióticos se componen de una o varias cepas o de una mezcla de varias especies y se presentan bajo diversas formas: cápsulas, polvos para solución oral, polvos orodispersables, comprimidos, etc.

Dos especies destacadas

Una revisión de la literatura científica que evaluó la utilidad de los probióticos en la prevención y tratamiento de trastornos gastrointestinales pediátricos mostró que los beneficios parecen ser específicos de cada cepa y depender del tipo de infección⁸. Por ahora, dos microorganismos parecenaliviar eficazmente los síntomas de la gastroenteritis al reducir su duración: la levadura Saccharomyces boulardii y la bacteria Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). En general, los probióticos tienden a ser más eficaces si se administraran en una etapa temprana de la infección y si esta es de origen viral. En caso de diarrea asociada a la toma de antibióticos, S. boulardii y L. rhamnosus GG tendrían también un efecto beneficioso. En cuanto a las infecciones por Clostridium difficile y la prevención de la diarrea del viajero (turista), solamente S. boulardii parece producir un efecto en los síntomas.

Una recuperación más rápida

En caso de gastroenteritis por rotavirus, estos probióticos reducen uno o dos días la duración de la diarrea² . Su acción consiste en disminuir el número de moléculas que favorecen el proceso inflamatorio, estimulando la respuesta inmunitaria y fomentar la proliferación y/o migración de células del intestino encargadas del transporte de nutrientes, facilitando de esta manera la absorción de glucosa y, por tanto, de agua. Más allá de la prevención de la diarrea en niños tratados con antibióticos u hospitalizados, estas cepas (S. boulardii, entre otras) evitan el 85% de los episodios diarreicos relacionados con el consumo de agua o alimentos contaminados⁹ (diarrea del viajero). Para ser eficaces, estos tratamientos deben iniciarse unos días antes de emprender el viaje y mantenerse durante el mismo o incluso tras su finalización.

La medida más urgente en el tratamiento de toda diarrea aguda es compensar las pérdidas de agua y sodio y reducir la velocidad de tránsito (salvo en caso de diarrea hemorrágica o de fiebre alta). Sin embargo, es importante mantener aportes proteicos y calóricos suficientes, al igual que suplementos de oligoelementos.

¡Consuma bebidas saladas^2,3 !

Esta rehidratación puede realizarse a través de la alimentación, con la ingesta abundante de bebidas que contengan glucosa, sodio, potasio y bicarbonato (agua con y sin gas, ciertos refrescos) asociada con productos salados y con alto contenido de glucosa (arroz, pasta, etc.), o mediante soluciones de rehidratación oral (SRO) en caso de náuseas.

Por el contrario, es aconsejable evitar el agua del grifo, el caldo de pollo, el jugo de manzana y la mayoría de los refrescos. Es necesaria la supervisión de las personas mayores ya que son menos sensibles a la sed; ante una deshidratación severa, la compensación de pérdidas debe hacerse vía intravenosa. En la medida de lo posible se debe optar por la lactancia materna, y en los bebés alimentados con fórmula se desaconseja la lecha deslactosada ya que podría comprometer la eficacia del tratamiento con antibióticos.

Aporte de zinc en niños desnutridos

La Organización Mundial de la Salud aconseja la administración diaria de suplementos de zinc durante dos semanas en niños mayores de 6 años que sufren malnutrición; a menudo, desafortunadamente, esta recomendación no se sigue en países pobres, donde el consumo de carne (fuente de zinc) es bajo⁴. El zinc restaura la integridad de la barrera intestinal y estimula la inmunidad contra los microorganismos responsables de infecciones intestinales. Se trata de un doble efecto confirmado en estudios con animales, según los cuales un déficit crónico de zinc altera la composición y las funciones de la microbiota intestinal y aumenta el riesgo de infección gastrointestinal. Más concretamente, el proporcionar suplementos alimenticios que contienen zinc a niños con diarrea severa reduce la duración del episodio. Sin embargo, conviene tener en cuenta que, según los científicos, este procedimiento no está indicado en niños menores de 5 años con diarrea severa, pero sin déficit de zinc, porque puede aumentar el riesgo de vómitos asociados con la primera dosis.

Con alrededor de 15 millones de casos anuales y una incidencia mundial superior al 10%, el parto prematuro (antes de las 37 semanas de amenorrea (SA)) se ha convertido en un problema de salud pública global y en la segunda causa de mortalidad neonatal en el mundo. Algunos factores ambientales, especialmente la microbiota vaginal, podrían desempeñar un papel importante en este fenómeno : una composición vaginal bacteriana homogénea, con predominio de Lactobacillus, sería sinónimo de una reducción del riesgo de prematuridad, mientras que una gran diversidad parece estar relacionada con un mayor riesgo.

Un perfil característico del riesgo

Un equipo de investigación estadounidense decidió investigar el asunto llevando a cabo un análisis de la microbiota vaginal de 45 mujeres (principalmente de origen africano) que habían tenido un parto prematuro (<32 SA) en comparación con la de 90 mujeres (de distintos orígenes étnicos) que habían tenido un parto a término (≥37 SA). Los datos recolectados, junto con aquellos obtenidos a partir de una vasta base de datos estadounidense (12 000 muestras) confirmaron la hipótesis planteada: una mayor diversidad bacteriana vaginal así como una menor abundancia de Lactobacillus crispatus combinadas con la sobreabundancia de determinadas bacterias (BVAB1, Sneathia amnii, y Prevotella cluster 2) están relacionadas con un aumento del riesgo de parto prematuro. Las muestras de estas pacientes recogidas al principio del embarazo (entre 6 y 24 SA) revelaron una mayor presencia de Megasphaera type 1 y de TM7-H1, taxones conocidos por su asociación con una mala salud vaginal.

Mejorar la detección

Así pues, se ha desarrollado un modelo capaz de predecir el riesgo de parto prematuro en función de la presencia de BVAB1, Sneathia amnii, y Prevotella cluster 2 al inicio del embarazo (< 24 SA). Si bien aún queda por aclarar el papel que desempeñan las bacterias en cuestión, podrían ser responsables del aumento de ciertas citoquinas proinflamatorias capaces de desencadenar el parto de forma prematura. Aunque este perfil microbiano característico se encontró predominantemente en las mujeres de origen africano incluidas en este estudio, serán necesarios trabajos adicionales antes de poder generalizar la relación existente entre la flora vaginal y el parto prematuro. Junto con los datos clínicos y posibles factores genéticos, los biomarcadores bacterianos, metabólicos e inmunológicos podrían facilitar la detección temprana del riesgo de parto prematuro y el tratamiento de los embarazos de alto riesgo.

“El feto crece en un entorno estéril”. Este dogma, antiguamente indiscutible, se ha puesto en tela de juicio desde que varios expertos descubrieron rastros de ADN bacteriano en el líquido amniótico y en el meconio (sidenote: Meconio Primeras “heces” del bebé, correspondientes a la evacuación del líquido amniótico absorbido in utero. El meconio permite identificar aquellos microorganismos que tapizan el tracto digestivo del feto. ) , ambos representativos del medio intrauterino. La presencia de microorganismos es especialmente importante ya que puede tener un impacto en el desarrollo de la inmunidad del niño y modelar la constitución de su microbiota.

Una técnica innovadora de análisis de ADN

Con el objetivo de confirmar la existencia de microbios e identificarlos, un equipo de investigadores australianos analizó el ADN bacteriano presente en el líquido amniótico de 50 mujeres embarazadas y en el meconio de sus hijos nacidos por cesárea electiva. Esta técnica específica permite reducir al máximo el riesgo de contaminación (durante la manipulación, por ejemplo) y, por tanto, de alteración de los resultados.

Bacterias por todas partes…

Los análisis de ADN revelaron la presencia de bacterias, a veces comunes a ambos medios, en la gran mayoría de las muestras estudiadas. Aunque se desconoce la causa (posiblemente una contaminación externa a pesar de las precauciones tomadas), una especie no patógena aparece de forma predominante en el meconio: Pelomonas puraquae. El líquido amniótico contiene ADN de bacterias comensales (“normales”) de la piel, principalmente Propionibacterium acnes y estafilococos. También se encontraron en el meconio moléculas beneficiosas producidas por bacterias, básicamente ácidos grasos de cadena corta, conocidos por sus efectos protectores para la salud. Todas estas observaciones llevan a la conclusión de que el entorno fetal no es estéril y que la composición de su “microbiota” podría influir en la futura salud del bebé.

Cómo diagnosticar las EIIC?

Como no existe ninguna prueba específica disponible, el diagnóstico de las EIIC implica la realización de una serie de pruebas o exámenes que el médico debe reunir para confirmar la inflamación y su carácter crónico. En el caso de la enfermedad de Crohn (EC), la inflamación puede afectar a la totalidad del tubo digestivo, mientras que en la colitis ulcerosa (CU) se limita al recto y al colon. Generalmente, el diagnóstico lo establece un especialista; resulta ser relativamente simple y se confirma mediante endoscopia y biopsias, a veces también mediante IRM del intestino. Recordemos que 1 de cada 100 europeos desarrollará una EIIC a lo largo de su vida y que la propensión a padecer esta enfermedad es mayor en los habitantes del Norte de Europa. Frecuentemente estas enfermedades se detectan en pacientes jóvenes: 28 años de media para la EC y 30 años para la CU, en la cual se observa un segundo pico de incidencia a los cincuenta años, unos cuantos meses después de haber dejado de fumar, porque si bien el tabaco empeora la EC, limita paradójicamente los síntomas en la CU.

¿Qué tratamiento ofrecer a los pacientes?

El desafío que supone tratar la EC y la CU reside en ajustar el tratamiento de fondo para prevenir las lesiones anatómicas causadas por los brotes sucesivos de la enfermedad y en la necesidad de posponer al máximo cualquier tipo de intervención quirúrgica. En cuanto al tratamiento de los brotes, es importante evitar recurrir a los corticoides, responsables de numerosos efectos secundarios, morbilidad y mortalidad en nuestros pacientes. El equilibrio resulta delicado en ausencia de un biomarcador fiable de la gravedad clínica de la enfermedad... Por otro lado, el paciente con EIIC cólica debe ser objeto de un seguimiento exhaustivo para confirmar la ausencia de displasia (y a largo plazo, de cáncer) y evitar la aparición de cualquier tipo de infección (tuberculosis, herpes, etc.) cuando se prescriben uno o más inmunosupresores (vigilancia serológica y del calendario de vacunación, especialmente). Por último, ayudar al paciente en su vida cotidiana: estudios, viajes, sexualidad, matrimonio, deseo de tener hijos, alimentación, etc., ya que las EIIC pueden ser muy incapacitantes para algunos de ellos (del 30 al 50%).

La microbiota: ¿un importante eje terapéutico en el presente y para el futuro?

La búsqueda de nuevas moléculas, el tratamiento de los brotes y el desarrollo de estrategias terapéuticas son los principales temas de la investigación tan activa que se está llevando a cabo en torno a las EIIC. Entre ellas, la vía de la microbiota intestinal es indudablemente prometedora: empezamos a comprender que la microbiota intestinal es la que desencadena y perpetúa la inflamación del sistema digestivo. Existe una comunicación entre la microbiota y su huésped a través de numerosas relaciones de simbiosis vinculadas con la coevolución de las especies. Pero podría ocurrir que, por razones desconocidas hasta el momento, estas relaciones simbióticas no funcionaran. De ahí la necesidad absoluta de investigaciones que permitan encontrar nuevos mecanismos de modulación de la microbiota y restauración de funciones posiblemente defectuosas, mediante la administración de probióticos, metabióticos, (metabolitos de la microbiota) o mediante trasplante de microbiota fecal, una forma pragmática de sustituir una microbiota desequilibrada por otra considerada sana.

Los probióticos son microorganismos vivos cuyo consumo en cantidades adecuadas aporta beneficios para la salud. En las EIIC, los efectos beneficiosos de los probióticos se consiguen mediante varios mecanismos de acción como son la modificación de la composición microbiana intestinal que reduce la disbiosis intestinal, la regulación de la actividad metabólica de la microbiota intestinal, la eliminación del proceso proinflamatorio y la inmunomodulación¹².

Resultados contrastados según la enfermedad

En la CU, los probióticos que contienen una única cepa (perteneciente a la especie E. coli), así como la leche fermentada por Bifidobacterium, demostraron una eficacia comparable a la obtenida con el tratamiento antiinflamatorio convencional (mesalazina)¹² para conseguir la remisión de la enfermedad. También se probaron diferentes mezclas de cepas bacterianas sin que se obtuviera ningún resultado en materia de remisión de la enfermedad. Hubo, sin embargo, una excepción: un cóctel de 8 cepas diferentes¹⁵, indujo una reducción de los síntomas de CU^13,16 (hemorragia rectal y frecuencia de deposiciones) y otro estudio demostró su eficacia para mantener esta remisión. Este mismo cóctel parece también eficaz en caso de reservoritis: previene los brotes inflamatorios consecutivos a la coloproctectomía y mantiene la remisión de la enfermedad en los pacientes^17,18. En definitiva, los probióticos no han demostrado ser de interés para el tratamiento de la EC en la actualidad. Los resultados de los pocos estudios realizados no son consistentes ni concluyentes, incluidos aquellos con cepas que han mostrado ser eficaces en la CU y la reservoritis^12,15.

Continúan las investigaciones

La heterogeneidad de los resultados preclínicos y clínicos podría deberse, al menos en parte, a factores relacionados con el huésped (edad, sexo, dieta, localización de la enfermedad, gravedad, antecedentes familiares de EIIC) y con los probióticos empleados (tipo de cepa, concentración, modo de administración, colonización potencial y tasa de supervivencia de las cepas). También es de suponer que otros factores como la dosis y la duración del tratamiento con probióticos tengan un papel importante en el éxito de esta estrategia terapéutica cuyos efectos adversos son mínimos o incluso inexistentes¹²

El trasplante de microbiota fecal permite proporcionar al paciente un total de aproximadamente 10¹¹ bacterias por gramo de heces, además de hongos, virus y arqueas. Su objetivo es corregir la disbiosis intestinal. Como el número de intentos y los resultados dependen de cada individuo y de su patología, el protocolo requiere de controles estrictos y fiables¹³ .

La modulación de la microbiota intestinal representa un tratamiento potencial para las EIIC. En la práctica, esta estrategia se puede lograr mediante el trasplante de microbiota fecal (TMF). La materia fecal proviene de uno o varios donantes sanos y es trasplantada en el tracto gastrointestinal distal del paciente con la ayuda de una sonda nasogástrica, mediante un enema durante una colonoscopia o incluso, más recientemente, mediante la administración oral de cápsulas. Este protocolo ya se ha empleado con éxito para el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridium difficile, pero ¿qué lugar ocupa en las EIIC?

Colitis Ulcerosa

Aunque las condiciones de seguridad de los primeros ensayos fueron satisfactorias y la terapia permitió una remisión parcial o total en algunos pacientes con colitis ulcerosa (CU), otros intentos suscitaron más controversia . La calidad de la composición fecal del donante, el número de trasplantes y la precocidad del tratamiento podrían incluir en la probabilidad de éxito del protocolo y explicar, a posteriori, la heterogeneidad de los resultados¹⁴.

Enfermedad de Crohn (EC)

Los resultados de los ensayos realizados en la enfermedad de Crohn (EC), menos numerosos hasta el momento, han sido positivos (remisión clínica y endoscópica) o neutros. En el único estudio que no logró demostrado una reducción significativa de la enfermedad, los pacientes presentaron una mejora de su calidad de vida¹⁴. Por tanto, serán necesarios estudios complementarios que confirmen la eficacia clínica del trasplante de microbiota fecal en esta enfermedad.

Numerosas preguntas en el aire

Sea cual sea la enfermedad, quedan muchas preguntas aún sin resolver, relacionadas con: el éxito del injerto de microbiota que podría necesitar múltiples trasplantes fecales; la calidad de la microbiota implantada, generalmente proveniente de donantes que habitan países donde existe una prevalencia elevada de EIIC; la restauración de las funciones de la microbiota alteradas tras el trasplante (por ejemplo la producción de ácidos grasos de cadena corta protectores, como el butirato); sin dejar a un lado el proceso inflamatorio, considerado causa o consecuencia de la disbiosis¹⁴.

Entre los péptidos antimicrobianos, las defensinas desempeñan un papel fundamental en la inmunidad innata. En el ser humano se han identificado diez defensinas: seis α-defensinas, principalmente secretadas por las células de Paneth, neutrófilos y algunas poblaciones de macrófagos del intestino delgado, y cuatro β-defensinas secretadas por las células epiteliales⁵.

Mecanismos de acción

Los mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos son diversos⁸ : algunos de ellos perforan las membranas bacterianas y provocan la fuga de iones y nutrientes, una pérdida de la estructura o incluso la lisis bacteriana; otros, “abrazan” a las bacterias para impedir su paso a través del epitelio intestinal sin llegar a matarlas; en otras palabras, reducen la colonización por patógenos mediante la modificación de la composición y densidad de las comunidades bacterianas de la luz del tracto digestivo.

Enfermedad de crohn y disminución de las defensinas

Cuando la EC afecta al íleon, disminuye la producción de ciertas α-defensinas, lo que causa una reducción de la actividad antibacteriana y facilita la penetración de bacterias patógenas⁵. Entre las posibles explicaciones, nos encontramos con una mutación del gen NOD², implicado en el reconocimiento de la superficie bacteriana y en el inicio de la producción de defensinas y con defectos en ciertas vías de señalización cuyo desajuste interviene en el desarrollo de numerosos tipos de cáncer en el hombre. Según algunos investigadores, la reducción de las α-defensinas no sería la causa sino la consecuencia del proceso inflamatorio4. En los casos de EC cólica, únicamente se ven alteradas las concentraciones de β-defensinas5, con un aumento de la secreción de β defensina tipo 2 y una disminución de la β-defensina tipo 1. Algunos científicos lo atribuyen, entre otras causas, a un menor número de copiasdelgenlocalizadoenelcromosoma8 de los pacientes (3 copias en lugar de 4).