Principal TFI del lactante: el cólico. Este trastorno, cuya fisiopatología es mal conocida, podría tener su origen en la microbiota y requiere de nuevas estrategias terapéuticas, ya que los tratamientos habituales ofrecen una eficacia variable de un bebé a otro.

UNA PATOLOGÍA MAL DEFINIDA

El cólico del lactante, con una prevalencia estimada entre el 5 % y el 28 % según los estudios, es un síndrome benigno caracterizado por crisis de llanto recurrentes, a menudo acompañadas de síntomas corporales: puños cerrados, piernas levantadas y enrojecimiento facial. Estos síntomas se manifiestan normalmente hacia la edad de dos semanas, con un pico de severidad entre las 5 y 8 semanas, y suelen resolverse espontáneamente hacia la edad de 4 meses. Su patogénesis sigue siendo confusa y el diagnóstico actual se basa en los criterios de Roma IV. Las causas orgánicas no representan más que una pequeña parte de la etiología (5 %). Es probable que influyan otros factores tales como la alergia a las proteínas de la leche de vaca, tensiones y ansiedad familiares, etc.

LOS TRATAMIENTOS ACTUALES

La diversidad de las causas hace que el tratamiento sea complejo, lo que incita a diversificar las opciones terapéuticas y conduce a un tratamiento inespecífico. Los principales enfoques actuales son: farmacología (protector gástrico, antiespasmódicos...), alimentación (dietas modificadas, principalmente fórmulas a base de hidrolizado de caseína, lactosuero o leche de soja...), técnicas conductuales (quiropráctica, menor estimulación del bebé...), así como ciertos probióticos.

HIPÓTESIS ETIOLÓGICAS INNOVADORAS EN TORNO A LA MICROBIOTA⁸

Por el contrario, un equipo internacional propone tres hipótesis etiológicas que podrían conducir a nuevas vías terapéuticas: en primer lugar, la inmadurez de la circulación enterohepática y de la acción de los ácidos biliares podría dar lugar a una mala absorción de grasas y otros nutrientes, al igual que efectos secundarios potenciales en la microbiota intestinal. Por otro lado, la disbiosis intestinal provocaría un aumento de la fermentación de nutrientes y una reducción de las concentraciones de ácidos biliares deshidrolizados en el colon. Por último, la inmadurez del sistema nervioso entérico provocaría anomalías de las funciones motoras y sensoriales en el intestino y el colon. La futura caracterización de estos tres mecanismos, los cuales presentan numerosas interacciones potenciales, puede conducir a un diagnóstico más específico y a un tratamiento personalizado basado en biomarcadores específicos.

INTESTINO-CEREBRO: COMUNICACIÓN BIDIRECCIONAL

Los factores psicológicos y psicosociales son importantes en la comprensión de la fisiopatología de los TFI ya que los trastornos psíquicos (ansiedad, depresión, neurosis...) son comorbilidades frecuentes en pacientes con TFI. Sin embargo, es difícil saber si los primeros ocasionan los segundos, o a la inversa. De hecho,los estudios recientes apuntan con frecuencia a una bidireccionalidad y, por lo tanto, a una influencia recíproca. A nivel visceral, los intercambios dependen del sistema nervioso entérico y de las sustancias producidas por las bacterias intestinales (AGCC, metabolitos...). A nivel central, las estructuras implicadas serían las del sistema motor emocional (córtex del cíngulo anterior, hipocampo, hipotálamo...).

PAPEL DEL EJE INTESTINOCEREBRO EN EL SII

Se ha demostrado en modelos animales que la comunicación bidireccional se alteraba en sujetos con SII, si bien no se han esclarecido los mecanismos que permiten el diálogo entre la microbiota y el cerebro. No obstante, se han identificado numerosos elementos que parecen contribuir al mismo: la microbiota envía señales al SNC a través de las células endocrinas intestinales (liberación de serotonina), las células dendríticas y los linfocitos B (liberación de citoquinas), los productos del metabolismo bacteriano (AGCC, GABA, etc.) y la estimulación de las aferencias vagales. Por otro lado, el estrés y las emociones afectan a la composición de la microbiota a través de las hormonas del estrés y el sistema nervioso simpático.

UN CAMBIO DE PERSPECTIVA

Los trastornos funcionales intestinales, percibidos como vergonzosos en numerosas culturas, se consideraron durante mucho tiempo como parte de la vida privada y relacionados con el estrés y las emociones más que como un trastorno orgánico fácilmente identificable. Esta perspectiva cambió positivamente en la década de 1960 gracias al progreso técnico y científico: los trabajos sobre la etiología y la fisiopatología de los TFI sentaron las bases de la comprensión orgánica de los TFI. Las décadas siguientes permitieron desprenderse de una visión “totalmente fisiológica” y profundizar en los procesos psicosociales relacionados antes de establecer finalmente el modelo biopsicosocial moderno de referencia.

ROMA, CUNA DE LA CLASIFICACIÓN

En la cuarta edición de su manual de referencia (Roma IV), la Fundación Roma propone una definición de los TFI diseñada de forma colaborativa por un comité de expertos: se trata de trastornos de la interacción intestino-cerebro, concretamente un “grupo de trastornos clasificados por síntomas gastrointestinales, relacionados con una combinación de lo siguiente: alteración de la motilidad, hipersensibilidad visceral, alteración de la función mucosa e inmunitaria, modificación de la microbiota intestinal y alteración de las funciones del sistema nervioso central (SNC)”. El resultado de esta reflexión permite no solo proponer una clasificación precisa de los TFI, sino también justificar su estudio y su tratamiento.

53 TIPOS DE TFI

El sistema de clasificación Roma IV se basa en criterios sintomáticos agrupados por región anatómica (esofágica, gastroduodenal, intestinal, biliar y anorrectal). Sin embargo, la localización sintomatológica por sí sola no es suficiente, especialmente en el caso del síndrome del intestino irritable (SII en español, IBS en inglés de Irritable Bowel Syndrome), las dispepsias funcionales o el síndrome de dolores abdominales (difíciles de ubicar y sujetos a efectos globales resultantes de la desregulación de las vías de señalización entre los sistemas nervioso central y entérico) mediado por el sistema nervioso central. Sus 33 categorías para adultos y 20 para bebés, niños y adolescentes garantizan un diagnóstico preciso y facilitan el establecimiento de un tratamiento personalizado. A este respecto, la Fundación Roma insiste en la importancia de no limitar las estrategias terapéuticas a la farmacoterapia y preconiza un enfoque biopsicosocial para responder a la variabilidad de los casos y a las expectativas de los pacientes con TFI.

LA MICROBIOTA: UN PROTAGONISTA INTESTINAL DE PRIMERA IMPORTANCIA^3,4

La microbiota intestinal ejerce una influencia compleja en el metabolismo, la nutrición y las funciones inmunitarias del huésped, y su alteración desempeña un papel fundamental en los TFI. La disbiosis se ha estudiado especialmente en el SII y los estudios en animales han demostrado que este desequilibrio estaría implicado en la hipersensibilidad visceral observada (a través de los ácidos biliares endoluminales), así como en los trastornos motores intestinales por la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de neuromoduladores (por ejemplo, el ácido gamma-aminobutírico [GABA]) y los productos de fermentación cólica (gases o ácidos grasos de cadena corta AGCC). Por último, la disbiosis puede favorecer la alteración de la barrera intestinal: una mayor permeabilidad intestinal podría facilitar el paso de antígenos bacterianos responsables de una inflamación de bajo grado que conduce a una sensibilización de las aferencias sensitivas del sistema nervioso entérico.

UN ENFOQUE PROMETEDOR

La heterogeneidad de los TFI y los resultados contradictorios relativos a la composición bacteriana en función de los estudios y de las metodologías empleadas todavía impiden utilizar la microbiota y sus metabolitos como marcador válido de diagnóstico, seguimiento de la progresión de la enfermedad o respuesta al tratamiento. Sin embargo, la literatura científica confirma la importancia de la diversidad y composición de la microbiota intestinal en la fisiopatología de los TFI y, por consiguiente, los efectos potenciales de las estrategias relacionadas con la modulación de las poblaciones bacterianas intestinales.

En la literatura científica se han descrito los efectos de la microbiota intestinal en el metabolismo de ciertos fármacos, en particular la activación, la inactivación o el aumento de la toxicidad de determinadas moléculas*. Sin embargo, hasta ahora no se habían estudiado exhaustivamente la magnitud de estos efectos y los mecanismos subyacentes. Un equipo estadounidense decidió abrir el camino investigando el destino de 271 medicamentos administrados por vía oral –excepto antibióticos– y sometidos a los efectos de 76 especies o cepas predominantes de la microbiota intestinal humana.

Bacterias selectivas

Los ensayos iniciales se llevaron a cabo in vitro mediante la incubación de medicamentos y bacterias durante 12 horas. Dos terceras partes de los medicamentos fueron metabolizados en más de un 20%, al menos por una cepa bacteriana, y cada una de estas metabolizó entre 11 y 95 medicamentos. Entre los fármacos metabolizados por las bacterias figuraban el omeprazol, la sulfasalazina, la risperidona y la lovastatina, confirmando así resultados anteriores. Además, el metabolismo bacteriano parece mostrar una preferencia por ciertos compuestos químicos: por ejemplo, los Bacteroidetes ejercen sus efectos en los grupos éster o amida de las moléculas terapéuticas. En el caso de la dexametasona (un glucocorticoide), resulta imposible establecer una relación entre una determinada especie bacteriana y el medicamento, y es necesario identificar los genes directamente implicados en la conversión enzimática. Según los autores, la experiencia sugiere que sucede lo mismo con otros glucocorticoides (prednisolona, prednisona, etc.).

Una combinación de biotransformaciones

La siguiente etapa se llevó a cabo in vivo y consistió en identificar marcadores genéticos de las biotransformaciones bacterianas observadas. Para empezar, el método se validó con la bacteria Bacteroides thetaiotaomicron. Se identificaron otras 16 enzimas derivadas de esta bacteria capaces de transformar 18 medicamentos en 41 metabolitos. Al generalizar este método a las 76 bacterias seleccionadas en el estudio, los investigadores demostraron que la transformación de un fármaco podía requerir los efectos combinados de enzimas de distintas especies, como sucede con el tinidazol, metabolizado por tres especies diferentes. En total, el equipo logró identificar 30 enzimas derivadas de la microbiota intestinal que, conjuntamente, transforman 20 medicamentos en 59 metabolitos distintos. Este hallazgo no solo confirma la relación entre la farmacocinética y las bacterias intestinales sino que representa un adelanto hacia una medicina personalizada, capaz de prever la respuesta de un individuo a un tratamiento dado en función del perfil de su microbiota.

^{*entre otros efectos: activación de la sulfasalazina, inactivación de la digoxina, aumento de la toxicidad del irinotecán}

Mientras que es bien sabido que abusar del alcohol es perjudicial para la salud, continúa el debate sobre las consecuencias de un consumo moderado y el impacto negativo que tiene el alcohol sobre la flora oral, según estudios recientes*. En un nuevo estudio, un equipo de investigadores mexicanos comprobó los efectos de la cerveza (con o sin alcohol) sobre la microbiota intestinal.

Una comida acompañada de una copa

Alrededor de treinta voluntarios recibieron instrucciones de beber una cerveza sin alcohol (0,5°) de 335 ml con la comida durante un periodo de un mes, sin modificar sus hábitos alimentarios. Al cabo de cinco meses, repitieron el mismo protocolo pero esta vez tomando una cerveza clásica de 4,9°. Se tomaron muestras de sangre y de heces y se midió una serie de parámetros corporales (circunferencia de la cadera, índice de masa corporal, tensión arterial…) en los días 1, 15 y 30 del ensayo.

Menos alcohol, más beneficios

Hay malas noticias pero también buenas para los amantes del lúpulo. El lado positivo es que ambos tipos de cerveza provocaron un aumento considerable de la cantidad de Bacteroidetes y una disminución de las especies pertenecientes al filo Firmicutes, en la misma proporción que se observa en personas que gozan de buena salud. Sin embargo, entre cerveza sin alcohol y cerveza con alcohol, la primera se lleva la victoria holgadamente: ningún aumento de peso ni de la circunferencia de la cadera y cintura, ninguna modificación de las enzimas hepáticas ni de los lípidos sanguíneos e incluso disminución de la glucemia, además de una mejor resistencia a la insulina. No obstante, hay que reconocer que estos diferentes valores se mantuvieron dentro de límites normales en los bebedores de cerveza “de verdad”.

¿Un nuevo superalimento?

A nivel intestinal, la cerveza sin alcohol también gana fácilmente: flora bacteriana más diversa y enriquecida con bacterias beneficiosas como son por ejemplo, los lactobacilos (protegen contra la obesidad y la resistencia a la insulina en ratones), las bacterias del género Streptococcus que favorecen la regulación de la respuesta inmune así como otros tipos de bacterias asociadas a la pérdida de peso en el hombre. Un mes después de haber empezado el ensayo, la cerveza sin alcohol también triplicó la cantidad de bacterias capaces de producir polifenoles –ya presentes en la cerveza con o sin alcohol– y ácidos fenólicos como el resveratrol, compuestos con efectos potencialmente beneficiosos contra el cáncer, la diabetes o incluso enfermedades neurodegenerativas. Sin duda un argumento de peso a favor de una feliz sobriedad.

¿Cuáles son los mecanismos por los cuales la microbiota influye en la eficacia de una quimioterapia y una inmunoterapia?

Hemos demostrado que la quimioterapia da lugar a una permeabilidad intestinal que favorece la diseminación de bacterias hacia el sistema inmunitario. Este inconveniente, responsable de ciertas reacciones adversas (náuseas, diarrea, vómito), resulta paradójicamente muy útil ya que estimula el sistema inmunitario y refuerza los efectos del medicamento antitumoral.

El éxito de la inmunoterapia, que consiste en movilizar el sistema inmunitario contra los tumores, también parece depender de la microbiota intestinal mediante tres principales mecanismos de acción:

• Su composición influye en la distribución de los linfocitos (glóbulos blancos) en el aparato digestivo y, por tanto, en el sistema de defensa del organismo, tal como señalan varios artículos publicados recientemente.
• Algunos de sus metabolitos podrían activar el sistema inmunitario, aunque esto queda por demostrarse.
• Los mecanismos de reparación de la barrera intestinal activados por la microbiota podrían ser responsables de la eficacia de los tratamientos.

¿De qué forma modificarán estos hallazgos la quimioterapia o la inmunoterapia contra el cáncer en el futuro?

Los probióticos, utilizados como complemento, podrían reforzar el arsenal terapéutico existente (cirugía, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia) y constituir una sexta opción terapéutica contra el cáncer. En ausencia de infección, evitaremos recurrir a antibióticos profilácticos (como prevención), mientras que en presencia de una infección pospondremos la inmunoterapia. Nuestro objetivo es identificar a los pacientes con disbiosis intestinal y restaurar su microbiota antes de prescribirles una inmunoterapia o una quimioterapia.

¿Qué pistas de investigación se están explorando para modular la composición de la microbiota intestinal?

La administración de probióticos y el trasplante fecal (trasplante de la microbiota de un sujeto sano en el aparato digestivo de un paciente) son las principales pistas que se están explorando para restaurar una microbiota que podría obstaculizar el tratamiento. Con estas bacterias, denominadas desarrollo de probióticos «contra el cáncer». Sin embargo, se necesitan estudios pluridisciplinarios seguidos de ensayos clínicos a gran escala para identificar las bacterias «beneficiosas» y comprobar su eficacia en el contexto de la quimioterapia o inmunoterapia. Se están consiguiendo adelantos a pasos agigantados.

Antes de la menopausia, los ovarios sintetizan estrógenos y luego otros tejidos toman el relevo (tejido adiposo, cerebro, hipotálamo). Una parte de los estrógenos producidos son sometidos a reacciones químicas de detoxificación en el hígado (que transforma las sustancias en moléculas inofensivas para el organismo) antes de su eliminación en la bilis. Luego llegan al intestino donde son «desconjugados» por la microbiota antes de su reabsorción por los tejidos o su liberación en el torrente sanguíneo. En función de la composición de la microbiota, la reabsorción conduce a la liberación en la circulación de metabolitos hormonales con una actividad estrogénica diferenciada. El riesgo de desarrollar cáncer de mama podría depender, en parte, del tipo de metabolitos y de la proporción entre metabolitos y estrógenos

Dicha actividad de «desconjugación» se lleva a cabo bajo el control de genes bacterianos, en particular una enzima que participa en la degradación de azúcares complejos y cuya actividad es modulada por la alimentación y la microbiota intestinal. En este contexto, bloquear la actividad de esta enzima podría reducir la liberación de estrógenos activos en la circulación y, por tanto, el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Un equipo de investigadores estadounidenses está probando actualmente esta hipótesis en ratones.

La microbiota mamaria

Además, algunos investigadores descubrieron en el tejido mamario una microbiota cuya composición –más precisamente la abundancia o escasezde determinadas familias bacterianas– podría ser diferente según si la mujer padece o no cáncer de mama. Otros hicieron un descubrimiento similar en la microbiota intestinal, cuya composición podría variar en función del estadio del cáncer. Esto explica por qué la alteración de la microbiota intestinal (disbiosis), como punto de partida del cáncer de mama, es una pista que los investigadores toman seriamente en consideración.

¿Relaciones entre microbiotas?

Por el momento, todas estas hipótesis siguen siendo vías de investigación que merecen una exploración más profunda. Los estudios futuros deberán descubrir si existen relaciones entre las distintas microbiotas que les permite actuar conjuntamente y generar un entorno propicio para el desarrollo del cáncer de mama.

DATOS CLAVE - CÁNCER DE MAMA:

Son muchas las mujeres que, al momento de la menopausia, se quejan de tener la boca seca. Según un equipo internacional de investigadores¹², esta falta de saliva causada por el descenso de las concentraciones de estrógenos podría tener consecuencias nocivas, a saber, la alteración de la composición de la microbiota oral, la creación de una disbiosis (desequilibrio de la flora microbiana) y la aparición de enfermedades inflamatorias como la gingivitis o la periodontitis que afectan los huesos que soportan la dentadura y pueden ser responsables de la pérdida de dientes.

Enfermedades asociadas con la disminución de estrógenos

Dado que las hormonas sexuales femeninas influyen en la composición de las distintas microbiotas, especialmente la del intestino, una disminución de los estrógenos altera el equilibrio microbiano y favorece la aparición de enfermedades autoinmunes. Esto podría explicar por qué algunas de estas enfermedades afectan más a las mujeres que a los hombres (lupus, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide) o por qué surgen en determinados momentos de la vida hormonal, después de la menstruación o durante el periodo reproductivo (asma). Además, la alteración de la microbiota causada por la deficiencia de estrógenos da lugar a cambios metabólicos. ¿Cuál de ellos es el más temido por las mujeres? El aumento de peso a nivel del abdomen, que constituye un factor de riesgo comprobado para la diabetes de tipo 2. Por último, la microbiota intestinal parece influir en el riesgo de desarrollar cáncer de mama por sus efectos en los estrógenos producidos por el tejido adiposo de las mujeres posmenopáusicas.

Se ha confirmado la relación entre la composición de las microbiotas oral y/o intestinal, la deficiencia de estrógenos y todas estas enfermedades que pueden desarrollarse durante la menopausia. Por ello, los investigadores incitan a continuar los estudios y a explorar los efectos de los prebióticos y probióticos con el objetivo de utilizarlos solos o combinados con un tratamiento hormonal.

Para prevenir el riesgo de osteoporosis y fractura, las mujeres posmenopáusicas pueden optar por un tratamiento hormonal o un tratamiento combinado con calcio y vitamina D. Sin embargo, en los Estados Unidos (donde el tipo de hormonas y las dosis empleadas son distintos a los que se utilizan en Francia), el tratamiento hormonal de la menopausia sigue suscitando mucha controversia puesto que se sospecha que podría aumentar el riesgo de sufrir ciertos cánceres femeninos «hormonodependientes», incluido el cáncer de mama. ¿Qué otras pistas de investigación existen?

Según los resultados de un estudio chino¹⁰, los probióticos combinados con isoflavonas –sustancias naturales presentes en algunos vegetales– podrían representar una alternativa terapéutica eficaz y de bajo riesgo contra la osteoporosis.

Los probióticos son eficaces en ratones

Estudios preclínicos han demostrado que la microbiota intestinal interviene en la regulación del metabolismo óseo. El primer mecanismo de acción posible es una interacción con el sistema inmunitario y/o el sistema endocrino (o sea, las hormonas), ambos implicados en el metabolismo óseo. La segunda posibilidad es que facilita la absorción de calcio, un mineral fundamental para la formación y la solidez del hueso. Así pues, la microbiota podría favorecer la generación de hueso y, al mismo tiempo aunque en un menor grado, reducir la pérdida de masa ósea.

Todos estos hallazgos llevaron a los investigadores a evaluar la utilidad de los probióticos en la prevención de la osteoporosis y a probar su eficacia en animales. Los probióticos tienen un doble mecanismo de acción: por un lado, aumentan la diversidad de la microbiota, restauran la barrera intestinal y modulan la respuesta inmunitaria y, por otro, facilitan la absorción de calcio y la producción de sustancias similares a estrógenos. Ahora bien, falta corroborar estos resultados prometedores en mujeres.

Combinación con isoflavonas

Las isoflavonas son compuestos naturales presentes en ciertos vegetales, especialmente la soja y el trébol rojo, cuyos efectos antiosteoporóticos son potenciados con la administración simultánea de probióticos. Imitan ciertos mecanismos de acción de los estrógenos y antagonizan otros. Así pues, limitan los trastornos asociados con la menopausia y protegen contra el cáncer de mama. Esto se ha confirmado en un estudio danés¹¹ que demostró que la combinación de isoflavonas y probióticos, aunada a suplementos de calcio y vitamina D, era más eficaz que estos suplementos solos para reducir la osteopenia (disminución de la densidad ósea).

Solos o combinados con un tratamiento contra la osteoporosis, los probióticos podrían ofrecer una alternativa a las mujeres que prefieren recurrir a tratamientos naturales para frenar la progresión de esta afección.

Datos clave - Osteoporosis: