Como demuestra cada vez más el creciente número de investigaciones sobre el eje intestino-cerebro, las enfermedades mentales no implican exclusivamente procesos cerebrales. De hecho, un estudio belga-holandés acaba de establecer una relación entre la calidad de vida, la depresión y la composición de la microbiota intestinal.

¿Existen marcadores intestinales de la enfermedad?

Los investigadores secuenciaron el genoma de bacterias intestinales de dos cohortes belgas y holandesas (1054 y 1063 individuos respectivamente) después de que los participantes (algunos diagnosticados de depresión) completaran un cuestionario* sobre calidad de vida. Al analizar los datos bioinformáticos, establecieron una correlación entre la presencia de determinadas bacterias y la depresión: por ejemplo, encontraron una correlación positiva entre Dialister, Faecalibacterium, Coprococcus y la puntuación final de calidad de vida. Esto coincide con el hecho de que dos de estas especies son productoras de butirato, ácido graso de cadena corta menos abundante en personas depresivas. Otro resultado importante fue la disminución de Coprococcus y Dialister en pacientes depresivos de ambas cohortes (con o sin tratamiento antidepresivo). Estos dos géneros bacterianos podrían, por tanto, constituir posibles “psicobióticos”, es decir, probióticos capaces de promover una buena salud mental.

Un amplio abanico neuroactivo

Los investigadores también observaron que ciertas bacterias intestinales sintetizaban ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), un metabolito de la dopamina que muestra una correlación positiva con la calidad de vida. Muchos otros compuestos** intervendrían en la interacción intestino-cerebro bajo la influencia de la microbiota intestinal. Entre ellos, cabe mencionar la serotonina, producida principalmente por Akkermansia, Alistipes, y Roseburia, que es la molécula más abundante en el tracto gastrointestinal. El GABA (ácido gamma-aminobutírico), otro neurotransmisor capaz de inhibir los impulsos nerviosos excesivos en las neuronas, desempeñaría también un importante papel neuroactivo ya que una de sus vías de síntesis era más activa en los pacientes depresivos de una de las cohortes. Falta explorar más a fondo estos nuevos hallazgos para comprender mejor los efectos del neuromicrobioma.

^{* cuestionario RAND de 36 preguntas con una puntuación de 0 a 100}

^{** dopamina, acetilcolina, glutamato, acetato, propionato, butirato, histamina, quinurenina y p-cresol, entre otros}

La flora intestinal esconde mucha información: enfermedades, inflamación, toma de antibióticos, dietas, etc. ¿Pero refleja también nuestra edad? Un equipo de investigación anglosajón decidió averiguarlo mediante el análisis de la composición de la microbiota intestinal de 1165 individuos sanos. Elaboraron un listado de 39 especies bacterianas que permitió clasificar las muestras estudiadas en tres grupos de edad, con un margen de error de 3,94 años. Se trata de una precisión que supera la de los modelos desarrollados hasta ahora, ya que este equipo no ha sido el primero en interesarse por la elaboración de este tipo de “reloj microbiótico” del envejecimiento.

Ni envejecimiento ni rejuvenecimiento

¿Quiere decir esto que algunas bacterias son rejuvenecedoras mientras que otras se asocian al envejecimiento prematuro? Se trata de una conclusión precipitada: no existe necesariamente una correlación entre las bacterias patógenas y el envejecimiento, de la misma forma que la abundancia de bacterias consideradas beneficiosas para la salud no es sinónimo de juventud prolongada: en la flora intestinal de personas más jóvenes, por ejemplo, es más abundante el patógeno Campylobacter jejuni, una bacteria que provoca diarrea. Por el contrario, no es así en las personas de edad avanzada, ya que podrían haber adquirido con el tiempo una inmunidad protectora.

Una importante brecha generacional

Otro factor que conviene tener en cuenta son los cambios importantes en las condiciones de vida a lo largo del último siglo (dieta, sedentarismo, factores ambientales, etc.). En este contexto resulta difícil predecir si la composición de la flora de los jóvenes de hoy evolucionará de la misma manera que la de sus mayores. En otras palabras, se cuestiona el principio del “reloj microbiótico” del envejecimiento. Los autores, que fundaron una empresa biotecnológica especializada en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad, reconocen este sesgo. A corto plazo, no cabe esperar encontrar un elixir de juventud bacteriano en los estantes de los supermercados.

Es bien conocida la relación entre Porphyromonas gingivalis, la periodontitis crónica y la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad neurodegenerativa que afecta al menos a 30 millones de personas en el mundo. Se observó en ratones que la exposición repetida a esta bacteria podía desencadenar una periodontitis acompañada de signos patológicos neurodegenerativos característicos de la EA.

Presencia de marcadores cerebrales

Partiendo de esta observación, un equipo internacional analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer y de controles. Los investigadores detectaron una mayor proporción de gingipainas (proteínas tóxicas producidas por P. gingivalis) en las muestras recogidas de los enfermos. Estas gingipainas también estaban presentes, aunque menos abundantes, en sujetos no diagnosticados de Alzheimer, lo que podría corresponder, según los autores, a un estadio preclínico asintomático de la enfermedad.

Neurotoxicidad en distintos niveles

Por otro lado, se observó una estrecha correlación entre los niveles de gingipainas y de proteína Tau, cuya acumulación anormal muestra a su vez una correlación bien conocida con el deterioro neuronal y cognitivo. Análisis in vitro demostraron que las gingipainas fragmentan las proteínas Tau, las cuales se depositan en forma de filamentos insolubles intraneuronales, característicos de la EA. Estas proteínas parecen estar también implicadas en la formación de placas extracelulares de péptidos beta-amiloides Aβ (1-42), que constituyen otra lesión característica de la EA. Según los investigadores, la EA sería pues el resultado de una colonización cerebral por P. gingivalis, que migraría desde la cavidad oral (sidenote: Cavidad oral aprovechando el cepillado, la masticación o el uso del hilo dental, la bacteria alcanzaría la circulación hasta conseguir atravesar la barrera hematoencefálica. ) y causaría una inflamación crónica de bajo grado mediada por las gingipainas.

Inhibidores de gingipainas a prueba

Los investigadores consideran estas proteínas como nuevas alternativas terapéuticas: el inhibidor de gingipainas que están desarrollando muestra una buena biodisponibilidad oral. Se distribuye en el tejido cerebral, donde podría bloquear la degeneración neuronal. En ratones, esta molécula permite disminuir de manera significativa la concentración cerebral de P. gingivalis y limitar la formación de placas Aβ con mayor eficacia que el moxifloxacino (antibiótico de amplio espectro utilizado como control), sin causar resistencia. En octubre de 2018, un ensayo clínico de fase I demostró con éxito que el tratamiento era seguro en el ser humano. Otros ensayos de fase II y III están programados para 2019 con el objetivo de probar esta molécula en pacientes con Alzheimer.

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La alergia a las proteínas de la leche de vaca afecta a muchos lactantes alimentados con fórmulas infantiles. Se manifiesta por la aparición de diversos síntomas más o menos específicos: digestivos (dolor abdominal, diarrea, vómito), respiratorios (tos, estornudos), y dermatológicos (urticaria, eccema). La alteración de la microbiota intestinal causada por el aumento de la práctica de cesáreas y el descenso de la lactancia materna podría explicar este fenómeno en pleno auge.

Papel de la microbiota

Tras observar que la composición de la microbiota de los niños alérgicos a la leche de vaca era muy diferente de la de niños sanos, un equipo de investigación estadounidense, en colaboración con un grupo de investigadores napolitanos, se propuso estudiar el papel de las bacterias comensales (las que están presentes de forma natural en el intestino) en la prevención de las alergias alimentarias. Ambos equipos trasplantaron o bien la microbiota de lactantes alérgicos o bien la de bebés sanos, a ratones axénicos (sin gérmenes). Tras ser expuestos al alérgeno de la leche de vaca (beta-lactoglobulina), todos los roedores del primer grupo presentaron una reacción anafiláctica (reacción alérgica grave y generalizada), mientras que los del segundo grupo permanecieron asintomáticos.

Identificación de una especie protectora

Continuando con sus estudios, los investigadores identificaron la especie bacteriana que parece asociarse con un menor riesgo de reacción alérgica, Anaerostipes caccae, una especie productora de butirato, molécula que avala una buena salud intestinal. Aunque estos datos no permiten determinar si el desequilibrio de la composición de la microbiota (“disbiosis”) es causa o consecuencia de la alergia a la leche de vaca, sí demuestran que las bacterias comensales desempeñan un papel importante en la prevención de las alergias alimentarias, al menos en la alergia a la leche de vaca. Estos resultados confirman la utilidad de desarrollar estrategias innovadoras basadas en la modulación de la microbiota para prevenir y/o tratar estas enfermedades.

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Junto con la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática no alcohólica (non alcoholic fat liver disease, NAFLD) se ha convertido en la enfermedad hepática más frecuente en países occidentales, con una prevalencia cercana al 25%. Su primer estadio es la esteatosis hepática, que en algunas personas evoluciona a esteatohepatitis (non alcoholic steato-hepatitis, NASH) bajo la influencia de varios factores, incluida la presencia de un estado proinflamatorio. Un equipo de investigación alemán publicó recientemente un estudio de 32 pacientes con NAFLD (18 de ellos con NASH) y de 27 voluntarios sanos, en el que se compararon 3 parámetros: la microbiota intestinal, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) fecales y la ratio entre linfocitos Th17 y rTreg en sangre.

Una microbiota específica en la NASH

En comparación con los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica de estadio menos avanzado, los pacientes con NASH presentan una mayor abundancia de especies pertenecientes a la familiaFusobacteriaceae y en especial a los géneros Fusobacterium, Prevotella y Eubacterium, así como una mayor abundancia de Fusobacteriaceae y Prevotellaceae respecto al grupo de control,dos familias bacterianas productoras de ácidos grasos. El perfil microbiótico hallado caracteriza dos subgrupos distintos correspondientes a pacientes con o sin NASH en el grupo de pacientes con NAFLD y, además, muestra una correlación con los resultados de las biopsias hepáticas. Este hecho podría abrir una nueva vía para un seguimiento no invasivo de la evolución de la enfermedad, teniendo en cuenta que actualmente el diagnóstico de NASH sólo se puede hacer a partir de una biopsia hepática. Además, las concentraciones fecales de acetato, propionato y butirato, tres AGCC producidos en el tubo digestivo por fermentación de fibra alimentaria, se encuentran más elevadas en el grupo con NAFLD que en el grupo de control. También se observó una concentración de butirato significativamente más elevada en el grupo con NASH con respecto al grupo de control.

Papel controvertido de los AGCC

Por último, el estudio se centra en la comparación de las concentraciones sanguíneas de distintos linfocitos específicos: Treg no activados (rTreg) con propiedades antiinflamatorias y Th17 con propiedades proinflamatorias. Un estudio publicado por el mismo equipo de investigación demostró que la ratio Th17/rTreg era más elevada en el subgrupo con NASH que en los pacientes con NAFLD. El presente estudio muestra una correlación positiva entre la ratio Th17/rTreg y las concentraciones fecales de acetato y propionato. Los AGCC son generalmente conocidos por sus propiedades antiinflamatorias, pero diferentes estudios, incluido éste, sugieren un papel proinflamatorio en algunas enfermedades y en determinadas circunstancias.

La OMS recomienda que, tanto en niños como en adultos, los “azúcares libres” no representen más del 10% de la ingesta energética diaria. Entre ellos se encuentran la glucosa, la fructosa y la sacarosa (azúcar blanco), presentes de forma natural en la miel, jarabes, zumos, concentrados de fruta, azúcar de mesa, y también como aditivos en muchos alimentos procesados. En ausencia de fibra, presente sobre todo en las frutas enteras y las verduras, estos azúcares simples provocan un aumento de la glucemia y, por tanto, del riesgo de obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares.

“Inactivación” de una bacteria

Sus efectos irían más allá de su simple absorción en el intestino delgado. Un grupo de investigadores estadounidenses descubrió que la glucosa y la fructosa, dos azúcares especialmente abundantes en la dieta occidental, podían alterar el crecimiento de una bacteria presente en grandes cantidades en la flora intestinal de personas con un peso equilibrado y con buena salud: Bacteroides thetaiotaomicron, llamada así debido a que algunos de sus componentes se asemejan a las letras griegas “theta”, “iota” y “ómicron”. La fructosa y la glucosa son capaces de inactivar la producción de una proteína fabricada por B. thetaiotaomicron, que favorece el correcto desarrollo de la bacteria en la microbiota intestinal.

Efecto directo en los genes

Este estudio, realizado in vitro y en ratones, confirma lo que otros investigadores habían postulado: la glucosa y la fructosa pueden llegar al colon, sede principal de la flora intestinal. El hallazgo verdaderamente nuevo del presente estudio reside en la forma en que podrían llegar a desequilibrar la microbiota, no sirviendo como fuente de energía para ciertas bacterias dañinas, sino alterando directamente algunos genes bacterianos, como sucede por ejemplo con B. thetaiotaomicron. Los resultados de este estudio, dulces a los oídos de quienes denuncian los riesgos de los azúcares añadidos para la salud, confirman la importancia de un aporte de fibra suficiente y regular que atenúe estos efectos dañinos.

En el arte, la biodegradabilidad muchas veces resulta incompatible con la durabilidad. El deterioro de las obras artísticas y de los edificios por la acción de microorganismos representa una amenaza que temen los conservadores del patrimonio cultural en todo el mundo. Por ejemplo, en la Iglesia de Santa Maria in Vado en Ferrara (Italia), el lienzo “L’Incoronazione della Vergine” (sidenote: La coronación de la Virgen ) del pintor italiano Carlo Bononi ha sufrido los estragos del tiempo, de la naturaleza (un terremoto en 2012)… y de los microbios.

Un cóctel explosivo

Un equipo de investigadores de Ferrara aportó su grano de arena a la restauración de este lienzo analizando la vida microbiana que se había desarrollado en la obra. Al tomar muestras de la pintura, inicialmente colgada del techo y ahora colocada en el suelo en un nicho de la iglesia, el equipo italiano observó dos tipos de bacterias:Staphylococcus en la parte delantera del cuadro (la más alterada) y Bacillus en la parte posterior. Esto se debe que esta pintura típica del siglo XVII está cubierta con pigmentos naturales, algunos de los cuales son el deleite de estas bacterias, especialmente la laca roja, la tierra roja y la tierra amarilla. Junto con condiciones ideales de temperatura, humedad y luminosidad, componen el cóctel perfecto para promover el crecimiento de bacterias “devorapinturas”.

Cada zona tiene sus propios hongos

El calor y una humedad elevada también favorecen la aparición de hongos. Los científicos descubrieron, en las zonas más oscuras, mohos de las especies Aspergillus y Penicilliumque también se encuentran en museos y bibliotecas que albergan pinturas y libros antiguos. En las áreas más claras (rosadas o azul cielo tirando a amarillo) habitaban especies del género Cladosporium, mientras que la parte del lienzo que estaba en contacto con el suelo albergaba la levadura Alternaria

Combatir el mal con el mal: bacterias salvadoras

Identificar a los agresores es una cosa y encontrar salvadores es otra muy distinta y, sin duda, mejor. Este mismo equipo de investigación italiano lo consiguió, al descubrir que tres especies de Bacillus podían impedir el crecimiento y los efectos dañinos de los microorganismos amantes de los colores. Estas especies podrían definirse como aliadas en la restauración de pinturas y obras de arte sometidas a ataques microbianos. La única condición será comprobar que estas mismas bacterias no son capaces de alterar de ninguna forma dichas pinturas. Todos ello nos lleva a considerar estos estudios como una obra (de arte) en construcción.

La profilaxis con antibióticos es indispensable para reducir el riesgo de infección periparto responsable, según la OMS (sidenote: WHO recommendations for prevention and treatment of maternal peripartum infections- 2015 ) , del 10% de los fallecimientos maternos que se producen en uno de cada millón de partos al año. Este tipo de antibioticoterapia suele ir acompañada de efectos secundarios, por ejemplo, alteraciones de la microbiota materna que pueden afectar a la colonización precoz del bebé. Este hecho llamó la atención de un equipo de investigación brasileño que decidió estudiar las variaciones de las poblaciones bacterianas en la leche materna, centrándose en el género Bifidobacterium. Las principales representantes de este género (B. breve, B. adolescentis, B. bifidum, B. longum, y B. dentium en la leche materna) son, de hecho, conocidas por sus efectos beneficiosos en el hombre, especialmente mediante la producción de ácidos grasos de cadena corta.

Disminución significativa de las bacterias del género Bifidobacterium a los 7 días

Los investigadores compararon muestras de leche de 55 mujeres que tuvieron un parto vaginal, 21 de las cuales fueron tratadas de manera preventiva con antibióticos de amplio espectro (cefazolina, penicilina o clindamicina) y 34 no recibieron ningún tipo de tratamiento. Mediante la técnica de PCR cuantitativa, se calculó la concentración bacteriana total y se realizó un recuento específico de bacterias del género Bifidobacterium en el día 7±3 y en el día 30±4. Los análisis no revelaron diferencias significativas en el número total de bacterias entre los dos grupos del estudio. Este hallazgo podría deberse a una “repoblación” con bacterias insensibles a los antibióticos empleados. En cambio, se observó una reducción significativa del número de bacterias del género Bifidobacterium en la leche de lasmujeres que recibieron un tratamiento antibiótico profiláctico. Esta disbiosis, que apareció en el día 7±3, se resolvió espontáneamente desapareciendo por completo al cabo de un mes.

Diferentes hipótesis sobre la corrección progresiva de la disbiosis

Los investigadores sugieren una posible recolonización a partir de la microbiota intestinal, que tendría lugar a través de una vía enteromamaria endógena en la que participarían células dendríticas maternas capaces de capturar bacterias comensales en el lumen. Otra posible hipótesis es que los oligosacáridos presentes en la leche materna actúen como sustratos, favoreciendo la multiplicación de bacterias del género Bifidobacterium. La única certeza es que, en caso de amamantamiento, un tratamiento profiláctico con antibióticos periparto reduce el aporte de bacterias beneficiosas al niño. Esta observación incita a tratar de aclarar el efecto de este déficit temporal en la formación de la microbiota intestinal del lactante y en el desarrollo de las funciones relacionadas con ésta, especialmente las funciones inmunitaria e inflamatoria.

Las enfermedades de la tiroides están en constante aumento, sobre todo en las mujeres. Existen numerosos factores de riesgo, entre los cuales destacan los estrógenos, el índice de masa corporal, la radiactividad, el origen étnico o incluso un consumo elevado de yodo. Las personas que padecen estas enfermedades presentan un desequilibrio en la concentración sanguínea o en el funcionamiento de las hormonas tiroideas, las cuales pueden influir a su vez en la composición de la microbiota intestinal. Por otro lado, ésta última puede intervenir en los intercambios de mensajes hormonales entre el intestino y el cerebro. De hecho, estudios anteriores establecieron una relación entre la microbiota intestinal y ciertas enfermedades tiroideas autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves-Basedow (sidenote: tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves-Basedow Dos enfermedades autoinmunes causadas por el ataque de la glándula tiroides por parte del sistema inmunitario, que la considera como un cuerpo extraño al organismo. La tiroiditis de Hashimoto se caracteriza por hipotiroidismo y la enfermedad de Graves-Basedow por hipertiroidismo.. ) ). ¿Podría suceder lo mismo con los nódulos y el cáncer tiroideos?

Enfermos con una microbiota más rica

Para comprobarlo, un equipo de investigación chino analizó y comparó la composición de las heces de 74 personas: 20 con cáncer de tiroides, 18 con nódulos y 36 en perfecto estado de salud. Los resultados mostraron una mayor riqueza bacteriana intestinal en aquellos individuos que sufrían una enfermedad tiroidea en comparación con los individuos sanos. Los enfermos tenían también menos Lactobacillus, bacterias implicadas en la conservación del selenio en el organismo, un oligoelemento indispensable para el buen funcionamiento de la tiroides, y Butyricimonas, una bacteria productora de sustancias con efectos beneficiosos en el tracto intestinal. A la inversa, en los pacientes con nódulos eran más abundantes otras bacterias como Neisseria y Streptococcus, a las que cabe añadir Clostridium en caso de cáncer. Los autores sugieren que estas especies podrían estar implicadas en el funcionamiento de la tiroides y en el desarrollo de trastornos tiroideos.

Valiosos marcadores bacterianos

Los autores también observaron una relación entra la abundancia de ciertas especies bacterianas y los niveles de TSH (tirotropina) y T3 (triyodotironina), dos hormonas que pueden señalar la presencia de problemas tiroideos. Sin embargo, resulta imposible afirmar hasta el momento si son los trastornos tiroideos observados los que generan una microbiota específica, o si, a la inversa, determinadas especies bacterianas desencadenan estas patologías. Los investigadores esperan nuevos hallazgos que faciliten el diagnóstico de nódulos y cáncer tiroideos y que lleven al desarrollo de probióticos útiles para su tratamiento.