Se observó la existencia de una disbiosis intestinal –marcada por una disminución de las bacterias beneficiosas productoras de ácidos grasos de cadena corta y un aumento de las bacterias perjudiciales asociadas a trastornos de la cognición– en los pacientes que presentaban una encefalopatía hepática. Estas observaciones condujeron a los investigadores a considerar el trasplante de microbiota fecal como alternativa terapéutica a los antibióticos¹⁶.

Un donante único

El primer estudio realizado en esta indicación incluyó solo a una veintena de hombres cirróticos, a los que se administró o bien el tratamiento estándar, o bien un TMF combinado con un pretratamiento antibiótico, cuya función es preparar el tubo digestivo del receptor. La microbiota fecal procedía de un único donante, seleccionado mediante un programa informático de inteligencia artificial por la abundancia en su flora microbiana de las bacterias que les faltaban a los enfermos.

Un enfoque prometedor

Ninguno de los pacientes trasplantados sufrió un nuevo episodio de encefalopatía, mientras que 5 de los 10 controles presentaron una recidiva. Por otra parte, se observó un ligero aumento de la cantidad de lactobacilos y bifidobacterias en los primeros, mientras que no se observó ningún cambio en los segundos. Por último, solo el TMF produjo una mejoría de las funciones cognitivas, lo cual conduce a los investigadores a abogar por que continúen los estudios.

La microbiota de los pacientes que padecen un síndrome del intestino irritable, globalmente menos diversificada, contiene más enterobacterias y menos bifidobacterias y lactobacilos. Se observa una disminución de la producción de butirato y una elevación de la de ácido acético y ácido propiónico, tres sustancias asociadas a la distensión abdominal que caracteriza los trastornos funcionales del intestino, síntoma al que se suman dolor abdominal, diarrea y estreñimiento. En Estados Unidos, el 20% de la población estaría afectada¹⁴.

Efectos controvertidos

Junto con la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable es la única afección gastrointestinal en la que el trasplante de microbiota fecal ha sido objeto de ensayos clínicos¹⁴. Uno de ellos muestra una disminución de las molestias intestinales, el dolor abdominal y las flatulencias en los pacientes trasplantados. Sin embargo, se observan diferencias según la naturaleza inicial de la microbiota intestinal: los pacientes que responden mejor al trasplante de microbiota fecal (TMF) son los que tienen naturalmente una microbiota con una mayor abundancia de estreptococos y que presentan un aumento más importante de la biodiversidad. Otros trabajos confirman el enriquecimiento de la microbiota después del trasplante de heces administrado en cápsulas, pero, en cambio, muestran una mayor mejoría de los síntomas en los pacientes... ¡tratados con placebo! Aunque estos resultados no ponen en duda la eficacia del TMF en las personas que padecen trastornos intestinales funcionales, es indispensable realizar análisis detallados de la microbiota antes y después del trasplante, concluyen los investigadores

¿Qué ocurre con el estreñimiento?

El estreñimiento, potencialmente asociado a una disbiosis intestinal, ha sido objeto de algunos estudios con el objetivo de evaluar la utilidad del TMF en este trastorno del tránsito¹³. En un estudio realizado en unos sesenta adultos con tránsito lento, que comparó el tratamiento convencional con 6 ciclos de TMF, este último método produjo una mejoría considerable de los síntomas y del tránsito y, de forma más general, de la calidad de vida. Estos resultados esperanzadores requieren confirmación; por el momento, también se están realizando estudios con cepas específicas, lactobacilos y bifidobacterias¹³.

El cuadro de las EICI consiste en brotes inflamatorios de duración y frecuencia variables de un paciente a otro, entrecortados por períodos de remisión. Provocan dolor abdominal agudo, diarrea severa (entre 5 y 10 deposiciones al día) acompañada de sangre y pus en caso de CU; en las formas severas, aparecen otros síntomas y complicaciones, como fiebre, taquicardia, náuseas, vómitos, adelgazamiento y deshidratación. Las EICI se manifiestan también por síntomas extraintestinales, en especial, dolor articular, lesiones en la piel y las mucosas (ulceraciones cutáneas, aftas, glositis –inflamación de la lengua–...) o trastornos hepáticos y oculares¹³.

Desequilibrio de la microbiota

El análisis de la microbiota intestinal de pacientes con CU reveló una menor diversidad de especies microbianas¹⁴, en especial, una disminución del número de Firmicutes y Bacteroidetes. Pero lo que se asocia, sobre todo, a las EICI es la escasa cantidad de Faecalibacterium prausnitzii y el exceso de Proteobacterias y Actinobacterias. Este desequilibrio da lugar a una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena corta, sustancias beneficiosas de las que se alimentan las células del colon y que desempeñan un papel importante en la regulación del sistema inmunitario. Por lo tanto, se pensó en el trasplante de microbiota fecal (TMF), evidentemente, para tratar esta enfermedad.

Beneficios moderados en la colitis ulcerosa

De los cuatro ensayos clínicos publicados sobre la CU, tres llegaron a la conclusión de que este enfoque era interesante. Sin embargo, en su globalidad, los efectos beneficiosos son claramente más moderados que para el tratamiento de la colitis por C. difficile y podrían depender del donante, de ahí la importancia de la selección. Varios resultados plantean nuevas preguntas: ¿solo algunos microorganismos son eficaces?, en este caso, ¿cuáles? ¿Hay que preparar al paciente administrándole un enema o una antibioterapia? ¿Qué vía de administración es preferible? ¿La restauración de la microbiota intestinal es duradera o hay que repetir los trasplantes? Preguntas a las que es imperativo responder antes de pensar seriamente en proponer la utilización del trasplante de heces como alternativa terapéutica para la colitis ulcerosa.

Hasta los años 1990, la colitis por C. difficile era una infección bastante rara que no representaba ningún peligro sanitario particular ya que bastaba un tratamiento con antibióticos para acabar con ella. Pero, en 20 años se ha duplicado la frecuencia de esta enfermedad, mientras que ha disminuido la eficacia de la antibioterapia, hasta llegar a una tasa de curación de tan solo el 20 al 30%^8,9, todo ello debido a un fuerte aumento de la resistencia de la bacteria a los antibióticos. Hubo que esperar a la secuenciación del genoma de C. difficile a principios de los años 2000 para identificar una cepa especialmente virulenta, resistente a los antibióticos y capaz de producir más de 10 veces la cantidad de toxinas normalmente segregada por esta bacteria.

¡Cuidado con los ciclos repetidos de antibióticos: la recidiva acecha!

La infección se produce generalmente después de la destrucción de la microbiota intestinal por ciclos repetidos de tratamientos antibióticos. C. difficile, presente en el colon en forma de esporas latentes, prolifera y se transforma para producir toxinas responsables de inflamación y diarrea. Paradójicamente, esta infección se trata con antibióticos, pero estos medicamentos acentúan progresivamente la alteración de la microbiota intestinal con cada ciclo adicional³ de tratamiento y conducen a una recidiva en el 35% de los pacientes².

El TMF, preferible a los antibióticos en las formas recurrentes

La publicación, en 1958, por el cirujano Ben Eiseman, de 4 casos de colitis pseudomembranosa curados con TMF suscitó el interés por esta práctica. Varios artículos describieron su eficacia en pacientes que presentaban la forma recurrente de la enfermedad. El momento crucial se produjo en 2013, con la publicación del primer ensayo en el ser humano. Este estudio basado en una metodología fiable demuestra la superioridad terapéutica del TMF sobre la antibioterapia en las formas recurrentes y resistentes de colitis por C. difficile.

¿La microbiota fecal es un medicamento?

La respuesta varía según los países. En Francia y Estados Unidos, la microbiota fecal se considera un medicamento. No ocurre así en el Reino Unido, Dinamarca o los Países Bajos. En Francia, la Agencia Nacional de Seguridad del Medicamento (ANSM) publicó en marzo de 2014 y actualizó en 2016 un documento que regula la práctica y que describe el procedimiento, en especial, la selección de los donantes.

¿Y concretamente?

En Francia, la preparación debe realizarse bajo la responsabilidad de la farmacia de uso interno de un establecimiento sanitario³. Las heces recogidas se diluyen, se mezclan, se filtran y después se transfieren a jeringas, antes de administrarlas. También pueden congelarse, lo cual ofrece la posibilidad de crear bancos de heces disponibles en cualquier momento⁵. “La congelación permite, además, limitar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos y prescindir de la etapa de preselección (el cribado se aplica directamente a la microbiota trasplantada)”, puntualiza la ANSM.

La microbiota intestinal (o flora intestinal) es un órgano de pleno derecho compuesto por miles de millones de microorganismos (bacterias, hongos, virus...), que interactúan permanentemente entre sí y con el organismo (huésped) que los alberga. En el colon, no solo se observa una competición feroz entre los microorganismos por los nutrientes y el espacio disponible, sino también una estrecha colaboración para digerir las moléculas grandes. Para luchar contra la infección por Clostridium difficile, el funcionamiento del TMF se basaría en cuatro modos de acción³ :

Se sabe que existe una correlación entre una menor diversidad de microorganismos en la microbiota intestinal y ciertas enfermedades como la diabetes, el cáncer colorrectal y los trastornos gastrointestinales complejos, como las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Pero, para utilizar esta diversidad como biomarcador, es necesario conocer perfectamente la microbiota: mientras que los metabolitos fecales son un indicador de la composición de la microbiota, ¿qué ocurre con los metabolitos sanguíneos?

Se han identificado 40 metabolitos predictivos

Para saberlo, un equipo intentó predecir la diversidad de la microbiota intestinal a partir de unos 1000 muestras de sangre en una cohorte de 399 adultos estadounidenses sanos que participaban en un programa sobre bienestar. Los resultados muestran que 40 metabolitos presentes en la sangre del huésped –13 de ellos de origen microbiano– explican el 45% de la diversidad de la microbiota intestinal, y, por lo tanto, podrían predecirla. Esta capacidad de predicción de los metabolitos se confirmó en una cohorte de validación distinta formada por 540 personas con distintos estados de salud.

Una diversidad ni excesiva ni insuficiente

Además, los resultados sugieren que lo que convendría fomentar no es una diversidad máxima, sino una diversidad óptima como garantía de buena salud. Por una parte, se observa una asociación positiva entre metabolitos microbianos polifenólicos y la diversidad de la microbiota intestinal, que podría reflejar una dieta con alto contenido de fruta, verdura y cereales (a su vez con un alto contenido de polifenoles). Pero, por otra parte, algunos metabolitos microbianos predictivos de diversidad se asocian con enfermedades cardiovasculares o renales. Por ello, al igual que una falta de diversidad, un exceso podría ser perjudicial, hasta el punto de que los autores sugieren la idea de una diversidad ideal, «ni excesiva, ni insuficiente”, en función del valor del índice. Por último, los autores señalan que las asociaciones entre metabolitos sanguíneos y la diversidad de la microbiota intestinal difieren a lo largo del espectro de categorías de índice de masa corporal (IMC), lo cual sugiere que es demasiado restrictivo limitarse a las categorías de IMC «normal» y «obeso».

¿Pruebas clínicas a la vista?

Si se analizan conjuntamente, estos resultados indican que existe una estrecha relación entre la fisiología del huésped y la microbiota intestinal, y sugieren que el metaboloma sanguíneo del huésped constituye una interfaz importante entre el ecosistema intestinal y la salud humana. Con el tiempo, la capacidad de los marcadores plasmáticos para predecir la diversidad de la microbiota intestinal podría abrir el camino hacia la elaboración de pruebas clínicas que permitan controlar la salud microbiana intestinal mediante una simple muestra de sangre, fácil de analizar.

La esteatosis hepática no alcohólica se caracteriza por un exceso de grasa en el hígado, sin relación con el consumo excesivo de alcohol. Si no se trata, el hígado sufre una inflamación y se deteriora progresivamente; se habla entonces de esteatohepatitis no alcohólica (NASH por su sigla en inglés), que puede progresar a fibrosis y después a cirrosis, antes de producir finalmente un cáncer de hígado. Se asocia con frecuencia a enfermedades metabólicas como la obesidad y a alteraciones de la microbiota intestinal. Sin embargo, no se conocen los mecanismos precisos que desencadenan este trastorno.

Una bacteria productora de alcohol

Al estudiar el caso de un paciente con NASH que presentaba un síndrome de autofermentación (sidenote: El síndrome de autofermentación se manifiesta por un estado de ebriedad después de una comida rica en azúcares, sin consumo de alcohol. ) , un equipo de investigadores chinos descubrió que este síndrome, hasta entonces atribuido a las levaduras, podía deberse a unas bacterias. El análisis de sus heces mostró la presencia de concentraciones 900 veces superiores a lo normal de la bacteria Klebsiella pneumoniae, capaz de producir grandes cantidades de alcohol. Los investigadores ampliaron su estudio a 43 pacientes con esteatosis hepática no alcohólica y demostraron que más del 60% de ellos albergaba este tipo de bacterias en su microbiota intestinal, frente a solamente el 6% de los individuos sanos. Para profundizar en el tema, los investigadores administraron estas bacterias a ratones sanos por vía oral; al cabo de 4 semanas, también ellos desarrollaron la enfermedad del hígado graso. Las lesiones del hígado eran tan importantes como las producidas por un consumo excesivo de alcohol en ratones. Por último, observaron que la administración de glucosa a ratones enfermos y que albergaban esta bacteria permitía detectar la presencia de alcohol en la sangre. De hecho, las bacterias necesitan azúcar para producir alcohol: ¡es el principio de la fermentación alcohólica!

¿Una prueba a base de azúcar?

Estos descubrimientos podrían desembocar en el desarrollo de una prueba diagnóstica simple y eficaz, a base de azúcar. La detección de alcohol en la sangre después de la ingestión de glucosa indicaría la presencia en exceso de la bacteria y permitiría proponer un tratamiento antibiótico dirigido contra K. pneumoniae, sugieren los investigadores.

La inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmunitarios (immune checkpoint inhibitors o ICI) constituye una nueva opción terapéutica para algunos tumores, como el melanoma y el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP). A pesar de su eficacia, esta inmunoterapia solo beneficia a un escaso número de pacientes. De ahí los esfuerzos para anticipar mejor la respuesta al tratamiento y orientar mejor su prescripción en la práctica clínica. En este contexto, un equipo de investigadores se preguntó si el momento de administración de un antibiótico (ATB) de amplio espectro para tratar básicamente infecciones respiratorias –antes del ICI o al mismo tiempo– podía modificar la eficacia del tratamiento a través de la modulación de la microbiota intestinal.

Disminución de la supervivencia de 26 a 2 meses

Este estudio prospectivo de cohortes, realizado en 2 centros universitarios, incluyó a 196 pacientes (137 hombres y 59 mujeres con una media de edad de 68 años) con distintos tipos de cáncer (119 CPCNP, 38 melanoma, 39 otros tipos) que recibieron un tratamiento con ICI durante más de tres años. Los resultados indican que una antibioterapia administrada en los 30 días anteriores al tratamiento con ICI (pATB, de prior ATB) disminuye claramente la supervivencia global de los pacientes, sea cual sea el tipo cáncer (2 meses en los pacientes pATB frente a 26 meses en los que no recibieron un tratamiento antibiótico previo). El porcentaje de tumores refractarios al tratamiento también es mucho más elevado en los pacientes pATB (81 % frente al 44 % sin pATB). Por lo tanto, parece crucial el momento de la administración de la antibioterapia: mientras que carece de efecto negativo si se administra al mismo tiempo que el ICI, se asocia con un mal pronóstico si se administra anteriormente.

Comprender el papel de la microbiota intestinal

Los autores son conscientes de que sus resultados se ven limitados por el reducido tamaño de su cohorte y por la falta de análisis de correlación entre la antibioterapia y la composición de la microbiota de los pacientes. Sin embargo, tienden a confirmar los resultados de estudios anteriores, según los cuales existe una correlación entre la disbiosis intestinal y una respuesta deficiente al tratamiento anticanceroso con ICI. Entre las hipótesis planteadas, el uso de ATB provocaría alteraciones prolongadas del ecosistema intestinal y, por ello, disminuiría la eficacia de los linfocitos T contra el cáncer. Sin embargo, por el momento se trata de una simple hipótesis y será necesario investigar el mecanismo por el cual las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por una antibioterapia previa reducen la eficacia del tratamiento con ICI.