“Una de las amenazas más graves para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo”.

La OMS emplea estos términos para referirse hoy en día a la resistencia a los antibióticos, que supone una prolongación de la estancia hospitalaria, así como aumentos del gasto médico y de la mortalidad. Entre las soluciones estudiadas, el trasplante de microbiota fecal (TMF) parece ser una herramienta prometedora para erradicar bacterias multirresistentes, aunque su seguridad sigue suscitando dudas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

10 pacientes inmunodeprimidos a estudio

Se llevó a cabo un estudio monocéntrico basado en el análisis retrospectivo de 10 pacientes con hematopatías receptores de un trasplante de médula ósea y colonizados (en ese momento o anteriormente) por bacterias productoras de carbapenemasas o resistentes a la vancomicina y de alto riesgo (bacterias clasificadas como eXDR, emerging extensively drug-resistant bacteria). Los pacientes debían recibir un aloinjerto (donante diferente del receptor) de células madre hematopoyéticas (CMH) tras recibir tratamiento para su tumor hematológico. El TMF se realizó en la mayoría de los casos mediante el uso de enemas o por sonda nasogástrica, y tuvo lugar antes del aloinjerto en cuatro de los pacientes y tras el aloinjerto en los seis pacientes restantes, que aún llevaban tratamiento inmunosupresor en el momento del procedimiento.

Eficacia confirmada

En 7 de los 10 casos, los médicos observaron una mayor descolonización de las cepas multirresistentes (3 cultivos bacterianos sucesivos negativos). En 6 de 10 pacientes, esta descolonización se mantuvo, es decir, se observó a lo largo de todo el período de seguimiento (de 4 a 40 meses). Los tres fracasos podrían deberse a dificultades metodológicas (imposible detener el tratamiento antibiótico 72 horas después del trasplante fecal, administración demasiado breve o escasa muestra de heces…). Por último, cuando el primer trasplante no resultó suficiente para eliminar las bacterias multirresistentes, se procedió a realizar un segundo trasplante, que fue eficaz en 2 de 3 casos.

Seguridad comprobada

El TMF no supuso un riesgo importante para ninguno de los 10 pacientes: uno de ellos presentó estreñimiento en los cinco primeros días después del trasplante; otros dos tuvieron un episodio de diarrea pasajera leve. Según los investigadores, ninguna de las 3 muertes registradas fue imputable al TMF: 2 de ellas correspondieron a pacientes que presentaban una progresión de la enfermedad; el tercero era un paciente que había recibido dos trasplantes fecales debido a EICH (sidenote: EICH EICH: enfermedad injerto contra huésped )  severa tras el trasplante de CMH y cuyo tratamiento con inmunosupresores favoreció la aparición de una infección viral y fúngica 6 meses después del TMF. En conclusión, en los pacientes infectados por bacterias multirresistentes, el TMF parece ser una solución eficaz y segura incluso en caso de inmunodepresión severa.

Explique el trasplante fecal a sus pacientes con este contenido específico: 

Alrededor de un tercio de la producción anual de plástico del mundo se convierte en contaminantes terrestres o marinos, lo que supone más de 100 millones de toneladas de desechos (sidenote: https://www.wwf.fr/sites/default/files/doc-2019-03/20190305_Rapport_Pollution-plastique_a_qui_la_faute_WWF.pdf ) . Entre éstos, las micropartículas de plástico provenientes de las industrias cosmética, petroquímica y textil son las que suponen un mayor impacto ambiental. Con un tamaño inferior a 5mm, escapan a los sistemas de filtración y aparecen en el medio acuático, donde tardan varios siglos en degradarse a causa de la salinidad y las bajas temperaturas. El resultado es la colonización de estos microplásticos por bacterias de todo tipo (a veces tóxicas), antes de que acaben en el estómago de organismos marinos engañados por su falsa apariencia de alimento.

Análisis exhaustivo de la costa singapurense

Se han realizado varios estudios por todo el mundo para analizar la naturaleza de los microorganismos que abundan en la superficie de los microplásticos, pero ¿qué ocurre en Singapur? ¿Los desechos que contaminan el agua de las playas más pobladas presentan el mismo perfil bacteriano que los inmensos bancos de arena inmaculados y rara vez pisoteados por los bañistas? Dos investigadoras de la Universidad de Singapur llevaron a cabo un estudio para tratar de responder a esta pregunta. Entre los meses de abril y julio de 2018, recolectaron fragmentos, fibras, espumas, gránulos y películas de plástico y analizaron más de 275 muestras de microplásticos de tres playas más o menos frecuentadas.

Culpabilidad evidente de la actividad humana

Como era de esperar, cuanto más frecuentada estaba la playa, más contaminada se hallaba. Pero la naturaleza de los microplásticos, así como la de las especies bacterianas que los recubrían, difería considerablemente de una playa a otra, confirmando así el impacto de la actividad humana en la contaminación, influenciada también por el efecto del viento y la marea. La buena noticia es que el ecosistema se adapta a los contaminantes favoreciendo el desarrollo de especies bacterianas capaces a su vez de degradarlos. En cambio, la mala noticia es que esto también permite la aparición de patógenos, responsables de infecciones de heridas o de trastornos gastrointestinales. Al ingerir de manera involuntaria estos fragmentos de microplásticos, los organismos marinos podrían ser responsables de la acumulación y posterior transferencia de agentes patógenos a la cadena alimentaria. Como concluyen los autores, se trata pues de dos hallazgos que habrá que considerar para poder enfrentar el desafío ecológico y sanitario que supone la contaminación por plásticos.

El aneurisma intracraneal afecta del 2 al 6% de la población general. En esta enfermedad, algunas bacterias podrían desempeñar un papel protector y otras un papel perjudicial, lo que explicaría por qué los factores ambientales que modulan la microbiota (alimentación, estilo de vida, ejercicio físico, tabaquismo…) tienen un mayor impacto en el riesgo de aneurisma que los factores genéticos.

Aneurisma provocado en dos tipos de ratones

¿Cómo llegaron los investigadores a esta conclusión? Llevaron a cabo la inducción de aneurismas intracraneales en ratones mediante la inyección en el líquido cefalorraquídeo de elastasa, una enzima que degrada la pared arterial. En un primer experimento, un grupo de ratones recibió un cóctel oral de antibióticos (vancomicina, metronidazol, ampicilina y neomicina) tres semanas antes de la inyección de elastasa y hasta finalizar el experimento, es decir, tres semanas después de la inyección. El objetivo era destruir su microbiota intestinal. Al mismo tiempo, el grupo control no recibió ningún tipo de tratamiento. En un segundo experimento, la administración de antibióticos se detuvo un día antes de la inducción del aneurisma con el objetivo de descartar cualquier efecto directo de los antibióticos en la incidencia de aneurisma.

La incidencia cae en picado

Los resultados son muy claros: durante las tres semanas siguientes a la inyección de elastasa, sólo un 6% de los ratones tratados con antibióticos presentaron un aneurisma, frente al 83% de los animales que tenían una microbiota intestinal intacta. Incluso cuando el tratamiento antibiótico se detuvo la víspera de la inyección (experimento 2), la incidencia de aneurisma fue significativamente menor: 28% de casos versus 86% en los controles. Además, la inflamación se redujo en los ratones que llevaban tratamiento antibiótico: menos macrófagos, menos marcadores de inflamación. Estos resultados sugieren, por tanto, que la microbiota intestinal contribuye a la fisiopatología de los aneurismas a través de la modulación de la inflamación. Es importante tener en cuenta que la supresión total de la microbiota es una hipótesis ficticia que solo permite demostrar su implicación, pero no permite determinar si tiene o no un papel beneficioso.

La microbiota: ¿futuro biomarcador del riesgo de aneurisma?

De este modo, la microbiota intestinal podría directamente afectar a la fisiopatología del aneurisma intracraneal y, a nivel clínico, su perfil podría usarse como biomarcador del efecto conjunto de factores ambientales. No obstante, evitemos sacar conclusiones precipitadas. Sigue siendo imprescindible un análisis comparativo de la microbiota intestinal humana de sujetos con y sin aneurisma intracraneal para determinar de qué manera contribuye la microbiota a la fisiopatología del aneurisma intracraneal.

“¿Y si fuera lupus?” Los fanáticos de la serie de televisión Dr. House conocen a la perfección el nombre de esta enfermedad rara, llamada así por la aparición de manchas y erupciones en la cara que asemejan al rostro del lobo. Sin embargo, el lupus es difícil de diagnosticar ya que su sintomatología no es muy específica: fatiga, erupciones cutáneas, dolor articular, pérdida de cabello, fiebre, etc. En su forma severa, puede llegar incluso a afectar órganos vitales como los riñones o el corazón. De ahí surgen las numerosas dudas del equipo del famoso gurú del diagnóstico diferencial. ¿Pero a qué se debe esta diversidad de síntomas? Se trata de una enfermedad relacionada con un desajuste del sistema inmunitario que comienza a atacar en forma de brotes sucesivos a las propias células del organismo. Parece ser que la microbiota intestinal está implicada en esta patología.

Crisis y desequilibrio de la microbiota

Los investigadores ya sabían que los enfermos de lupus suelen presentar una diversidad reducida de bacterias en su tracto digestivo, que a menudo se acompaña de un desequilibrio en las proporciones de bacterias presentes (disbiosis) en comparación con las observadas en sujetos sanos. Hasta ahora, rara vez se había analizado la microbiota de pacientes que cursaban un brote. El reciente trabajo realizado en sesenta mujeres enfermas de lupus permitió estudiar la particularidad de su microbiota intestinal. Los resultados confirman que las fases de desequilibrio de la microbiota coinciden con las fases de actividad de la enfermedad.

La bacteria responsable: Ruminococcus gnavus

Los investigadores consiguieron identificar una bacteria, Ruminococcus gnavus, cuya superabundancia muestra una correlación positiva con la actividad de la enfermedad, sobre todo en pacientes con inflamación renal (nefritis), en detrimento de las bacterias beneficiosas conocidas por sus efectos antiinflamatorios. Este desequilibrio va acompañado de una alteración de la barrera intestinal, que aumentaría la exposición del sistema inmunitario a las bacterias digestivas, algunas de ellas patógenas. Estos trabajos preliminares podrían facilitar el trabajo del Dr. House en el futuro, permitiéndole diagnosticar a los casos de lupus y efectuar el seguimiento correspondiente con más facilidad gracias al desarrollo de un biomarcador relacionado con R. gnavus.

El cáncer de páncreas, de evolución clínica silenciosa, se diagnostica de forma tardía y representa la séptima causa de muerte por cáncer en el mundo. La identificación de biomarcadores específicos para garantizar un tratamiento precoz se ha convertido en una prioridad de salud pública. A este respecto, las microbiotas y sus disbiosis, frecuentes en el cáncer, suponen una vía de investigación innovadora. Un equipo de investigación chino se interesó en las características microbianas de la lengua de pacientes con cáncer de páncreas: un enfoque original que tiene sus raíces en la medicina tradicional china, según la cual la lengua revela el estado fisiopatológico de numerosos órganos y de la progresión de la enfermedad.

Aumento significativo de la diversidad microbiana en los enfermos

Los investigadores determinaron las poblaciones bacterianas de biofilms linguales de 30 individuos con cáncer de cabeza pancreática y de 25 controles sanos. La secuenciación del ARNr 16S permitió la identificación de 158 OTU (sidenote: UTO Para Unidades Taxonómicas Operativas, que reúnen individuos filogenéticamente cercanos )  en toda la cohorte, cuya distribución mostraba una relación con el estado de salud de los participantes. El cáncer pancreático se asocia con un aumento de la diversidad microbiana (mayor abundancia de 43 OTU incluyendo Leptotrichia, Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium, Filifactor, Campylobacter, Moraxella y Tannerella). Por el contrario, se observó una menor cantidad de los géneros Haemophilus, Porphyromonas y Paraprevotella en comparación con los individuos sanos. Esta disbiosis lingual podría afectar a la composición de la microbiota intestinal y de la microbiota pancreática por conducto de la circulación sanguínea, favoreciendo de esta forma los mecanismos inmunitarios e inflamatorios relacionados con el desarrollo del cáncer.

En busca de un diagnóstico temprano

El equipo de investigación hace notar que unas concentraciones elevadas de Leptotrichia y Fusobacterium, asociadas con bajas concentraciones de Haemophilus y Porphyromonas, permiten diferenciar entre enfermos e individuos sanos. Por este motivo, los investigadores consideran que la microbiota lingual podría ser un biomarcador de cáncer pancreático. Esto lleva a considerar el desarrollo de herramientas que faciliten el diagnóstico precoz o incluso la prevención de la enfermedad. Será necesario confirmar esta hipótesis a mayor escala, y ampliar los análisis a los microorganismos intestinales y salivares de los pacientes.

La disbiosis intestinal apareció en la investigación oncológica después de que en diversos estudios se observara el posible papel de la microbiota intestinal en la resistencia a algunos tratamientos anticancerosos o en su potenciación. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente una asociación entre Fusobacterium nucleatum (Fn), una bacteria anaerobia presente en la cavidad oral que puede causar periodontitis, y la génesis y progresión del cáncer colorrectal (CCR).

Efectos en la citotoxicidad

Una serie de pruebas realizadas en diferentes líneas celulares de cáncer colorrectal demostró que Fn aumentaba considerablemente la expresión de BIRC3, una proteína que inhibe la apoptosis (sidenote: Apoptosis Proceso fisiológico de muerte celular programada ) . Como la apoptosis es uno de los supuestos mecanismos de acción del 5-fluorouracilo (5-FU, quimioterapia adyuvante de referencia en el CCR), Fn y el 5-FU ejercerían acciones contrapuestas en el proceso de destrucción tumoral. Ensayos adicionales in vitro e in vivo confirmaron que Fn reduce directamente la citotoxicidad del 5-FU y, por tanto, su eficacia.

Mayor riesgo de recidiva

¿Cuál es el mecanismo implicado? Parece ser la estimulación, por parte de las bacterias, de receptores presentes en la superficie de células inmunitarias (receptores de tipo Toll 4 o TLR4) a través de componentes de la pared de la membrana. Esta estimulación activa una vía de señalización que, a su vez, induce la expresión de BIRC3 en células cancerosas. Estos resultados se confirmaron tras el análisis de biopsias de 94 pacientes con CCR de estadio avanzado tratados con 5-FU: se observó una mayor abundancia de Fn en el 22,3% de las muestras, así como un aumento en la expresión de BIRC3 y TLR4. Estos dos indicadores también presentaban niveles elevados en pacientes que habían sufrido una recidiva. Por tanto, según los investigadores, Fn y BIRC3 podrían ser útiles como dianas terapéuticas para reducir la resistencia a la quimioterapia en estadios avanzados del CCR.

Otros cánceres en el punto de mira

Un estudio realizado anteriormente puso de manifiesto la capacidad del tratamiento con metronidazol para disminuir el crecimiento tumoral en modelos de CCR en ratones. No obstante, serán necesarios estudios posteriores que confirmen la idoneidad de esta antibioterapia para combatir la quimiorresistencia al 5-FU antes de considerar su uso en la práctica clínica. Estas observaciones podrían ser aplicables a otros tipos de cáncer: por ejemplo, BIRC3 también se ha asociado con la quimiorresistencia al 5-FU en el cáncer pancreático y a la doxorrubicina en el cáncer de mama.

En modelos animales se demostró anteriormente que existía una correlación entre la microbiota digestiva y un aumento del riesgo de sufrir accidentes cardíacos potencialmente mortales. De hecho, algunas bacterias intestinales son capaces de degradar tres sustancias (colina, fosfatidilcolina y carnitina) presentes en el huevo y sobre todo en la carne roja. El producto de degradación es transportado al hígado, donde se transforma en N-óxido de trimetilamina (TMAO). Esta molécula con gran poder inflamatorio acelera el desarrollo de la ateroesclerosis (sidenote: ateroesclerosis Depósitos de grasa en la pared interna de las arterias que provocan una obstrucción de la circulación y un endurecimiento de los vasos sanguíneos. ) , un factor de riesgo confirmado en las enfermedades cardiovasculares. Una dieta rica en carne, huevo y, en general, en alimentos precursores de TMAO, podría exponer a un riesgo cardiovascular elevado.

Comparación de tres dietas

Para confirmar esta hipótesis, 113 voluntarios siguieron 3 dietas con el mismo aporte calórico y con una cuarta parte de contenido proteico procedente de 3 fuentes distintas: carne roja, carne blanca (aves) o vegetales (legumbres, nueces, semillas). Los participantes siguieron cada una de estas dietas durante 4 semanas, separadas por un “periodo de descanso” de 2 a 7 semanas durante el cual comieron con normalidad. Se midió la cantidad de TMAO en sangre y en orina durante el periodo de seguimiento de las 3 dietas.

Proteger a la microbiota de un exceso de carne roja

Al cabo de un mes, las concentraciones de TMAO en sangre eran tres veces más altas en el grupo “carne roja” que en los otros dos grupos. Este aumento se debe a una elevada producción de TMAO por las bacterias intestinales a partir de la carnitina presente en la carne roja y a una disminución de la excreción renal de TMAO. El lado positivo de todo esto es que el aumento de TMAO es completamente reversible y desaparece rápidamente tras sustituir la carne roja por carne blanca o proteínas vegetales. Según los autores, estas observaciones explican el aumento del riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y muerte prematura que se observa en grandes consumidores de carne roja y embutidos. Por lo tanto, modificar nuestra dieta podría ser una forma sencilla de cuidar nuestra microbiota y prevenir este riesgo.

El cáncer de pulmón es el cáncer más letal del mundo y su forma más común es el adenocarcinoma pulmonar (cáncer de pulmón no microcítico). Dado que el 70% de los pacientes sufren complicaciones infecciosas pulmonares de origen bacteriano que agravan su pronóstico, el papel de la microbiota pulmonar en la progresión de la enfermedad se ha convertido en un tema de investigación en auge.

Crecimiento tumoral y microbiota intestinal

Con el objetivo de evaluar la importancia funcional de las bacterias intestinales comensales en la aparición y progresión del tumor, se indujo un adenocarcinoma pulmonar en dos líneas de ratones transgénicos: un grupo formado por ratones libres de microorganismos (“germ-free” o GF) y un segundo grupo formado por ratones libres de organismos patógenos específicos (“specific pathogen free” o SPF). De 8 a 15 semanas después de la inducción tumoral, los ratones GF parecían estar protegidos: el crecimiento tumoral era lento y las lesiones de alto grado menos numerosas. Además, el tratamiento con una combinación de 4 antibióticos (ampicilina, neomicina, metronidazol y vancomicina) administrado a los ratones SPF entre las 2 y 6,5 semanas después de la inducción detuvo el crecimiento tumoral tanto en los estadios incipientes del cáncer como en los más avanzados, y disminuyó el número de lesiones de alto grado.

La disbiosis y las infecciones locales promueven el cáncer

Tras estas observaciones, los investigadores decidieron caracterizar la microbiota pulmonar. En los ratones que desarrollaron tumores, la flora pulmonar era más abundante y menos diversa que en los ratones sanos (exceso de Herbaspirillum y Sphingomonadacae). El trasplante de las bacterias más abundantes en la microbiota pulmonar de los ratones portadores de tumores provocó una aceleración del crecimiento tumoral en aquellos ratones programados para desarrollar el adenocarcinoma. Otros experimentos adicionales en animales y en el hombre llevaron a plantear la siguiente hipótesis: la inflamación pulmonar provocada por la microbiota local y asociada al adenocarcinoma podría contribuir a la activación de la respuesta inmunitaria local regulada por los LT γδ, una categoría específica de linfocitos T. Ampliamente representados en el tejido tumoral, estas células se diferenciarían en LT γδ productores de mediadores proinflamatorios*, induciendo la infiltración de neutrófilos capaces de promover la proliferación tumoral. Las infecciones pulmonares podrían alimentar este mecanismo nocivo manteniendo la disbiosis local. La inactivación de los LT o de sus mediadores podría, por tanto, convertirse en una potencial diana terapéutica en el futuro.

^{*IL-22 y anfiregulina}

Están omnipresentes en los estantes de nuestros supermercados y resulta casi imposible evitarlos. Con sus códigos indescifrables, los aditivos alimentarios son el deleite de los fabricantes que los emplean o incluso abusan de ellos para mejorar la textura de los alimentos o prolongar su periodo de validez, aunque los estudios realizados en ratones han demostrado claramente su la nocividad: la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80 alteran la composición de la microbiota intestinal y causan una inflamación intestinal crónica que, pese a su baja intensidad, favorece el desarrollo de trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes.

Diferencias entre machos y hembras

El equipo estadounidense, ansioso por averiguar si estos dos emulsionantes comúnmente utilizados tenían un efecto en el cerebro y en el comportamiento de los roedores, decidió seguir con sus investigaciones. Durante 12 semanas, añadieron CMC o P80 al agua potable que se administró a ratoncillos, sometidos más tarde a diversos ensayos biológicos, fisiológicos y de comportamiento. Los resultados no dejan lugar a dudas: no sólo confirman los datos del primer estudio, sino que demuestran que machos y hembras no reaccionan de la misma forma a los emulsionantes alimentarios. Si bien todos los roedores vieron alterada su microbiota intestinal, el impacto fue diferente según el sexo.

Aumento de la ansiedad en los machos ansiosos y disminución de la sociabilidad en las hembras

El consumo de emulsionantes se traduce también en cambios en el comportamiento, siendo estos diferentes según el sexo. Mientras que los machos manifestaron signos de ansiedad, las hembras adoptaron un comportamiento menos sociable. Aunque no explican estas variaciones, los autores piensan que el eje intestino-cerebro favorecería el impacto de las alteraciones de la microbiota en el comportamiento. Si estos resultados se confirmaran en el ser humano, esta hipótesis explicaría cómo los alimentos procesados pueden causar algunos trastornos psicoconductuales.