Nuestra microbiota intestinal está dominada por dos grupos de bacterias, Bacteroidetes y Firmicutes, en una proporción relativamente estable. Cualquier alteración de este equilibrio (disbiosis) abre el camino al desarrollo de diversas enfermedades (inflamatorias, infecciosas) e incluso a la obesidad. A la inversa, una composición microbiana equilibrada constituye un elemento clave del bienestar y buena salud de un individuo. Entre los principales factores que determinan nuestra flora intestinal, la alimentación representa, con mucho, el más activo. Sin embargo, parece ser que lo que bebemos también es importante.

Acción esencial de los polifenoles

Junto con el agua, el té es la bebida más consumida en el mundo. Presenta un alto contenido de polifenoles y reduce el número de ciertas bacterias patógenas impidiendo su crecimiento. Para determinar de forma precisa todos los efectos del té en las bacterias del tubo digestivo, dos investigadores ingleses revisaron la literatura científica publicada sobre el tema. Según sus resultados, la ingesta diaria de té verde (entre 400 ml y 1000 ml) modifica favorablemente la composición de nuestro ecosistema microbiano y produce cambios que participan en el mantenimiento del equilibrio entre Bacteroidetes y Firmicutes. Al prevenir así la disbiosis, el té podría contrarrestar los efectos perjudiciales de la obesidad o de una alimentación rica en grasas, lo cual explicaría por qué en diversos estudios se ha observado una correlación entre su consumo y una pérdida de peso. Si bien la mayoría de los estudios se centraron en el té verde, los dedicados al té negro y a otros tés menos conocidos (Fuzhuan, Pu-erh, Oolong) muestran beneficios similares.

Investigaciones futuras

Ahora es necesario comprender cómo modifican la microbiota intestinal los diferentes tés y cuáles son los niveles de consumo habitual necesarios en adultos sanos de peso normal. Según los investigadores, el papel del consumo de té en la atenuación de los síntomas de ciertos trastornos gastrointestinales también merece un estudio profundo.

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¿Cómo atacar específicamente las bacterias patógenas sin crear resistencias ni producir daños colaterales en los demás miembros de la comunidad microbiana, con una herramienta eficaz y fácil de utilizar? Un equipo londinense podría haber encontrado una solución, basada en CRISPR-Cas9, esto es, unas «tijeras moleculares» que permiten realizar correcciones génicas: una guía de ARN reconoce una secuencia de ADN (llamada CRISPR) a la que se fija la nucleasa Cas9, que corta la secuencia seleccionada. Ahora bien, cualquier corte del ADN circular bacteriano impide su replicación y provoca la muerte de la célula.

El vector: un plásmido

La idea subyacente de este estudio era la siguiente: insertar Cas9 no en el ADN bacteriano, sino en un plásmido, pequeño elemento de ADN presente además del genoma bacteriano, aprovechando la ventaja de que las bacterias se transmiten estos plásmidos, incluso entre especies diferentes, por un mecanismo denominado «conjugación»*. Hasta el momento, los estudios tropezaban con una baja frecuencia de estas transferencias de plásmidos. Para salvar este obstáculo, se construyó un plásmido que contiene no solamente la nucleasa Cas9, sino también toda la maquinaria necesaria para la conjugación. De esta manera, gracias a las conjugaciones sucesivas entre bacterias (el receptor se convierte en donante y así sucesivamente), el nuevo plásmido se propaga con mucha rapidez. Dicha propagación tiene lugar de una población de E. coli (donante) hacia casi el 100% de una población de Salmonella enterica, de modo que, cuanto más estrecho sea el contacto entre células (por ejemplo, en una biopelícula), mayor será la frecuencia de conjugaciones. Cabe señalar que esta propagación es posible porque la expresión de Cas9 está controlada: se requiere arabinosa para la expresión de la nucleasa que destruye la bacteria. Por lo tanto, en ausencia de arabinosa, el plásmido se limita a propagarse.

El blanco: genes no esenciales

Quedaba por valorar la eficacia del plásmido para destruir las bacterias seleccionadas, variando un parámetro: el gen cortado por la nucleasa. Los investigadores analizaron 65 fragmentos guías de ARN, cada uno de los cuales reconocía un gen diferente del ADN bacteriano de S. enterica, algunos esenciales, otros no. Utilizando nuevamente E. coli como donante inicial del plásmido, el equipo determinó que la mortalidad de S. enterica se situaba entre el 1 y el 100%, según el gen de fijación. Aunque quedan preguntas por responder para explicar estas diferencias, seleccionar genes esenciales parece menos eficaz ya que provoca la inserción de fragmentos de ADN en el plásmido, que pierde su capacidad de destrucción de las bacterias, lo cual no sucede con genes no esenciales.

¿Cuál es la solución para llegar a las biopelículas?

Aunque el modelo solo se basa en 2 especies analizadas, el plásmido puede teóricamente transferirse a una comunidad microbiana compleja; por lo tanto, la conjugación ya no representaría un límite. Ahora, los investigadores deben estudiar la eficacia del plásmido y los parámetros que influyen en su actividad porque el campo de aplicación es muy extenso, incluso para penetrar en las biopelículas, difíciles de alcanzar con otros vectores: una bacteria nativa de la biopelícula de la microbiota podría ser el donante inicial, permitir que el plásmido se propague muy rápidamente y destruir las bacterias seleccionadas, incluso las más resistentes a los antibióticos.

^{* La bacteria donante se fija a la receptora y le transfiere una hebra del ADN del plásmido, que la receptora volverá a transformar en un plásmido bicatenario.}

El modo de alimentación del lactante influye directamente en la composición de su microbiota intestinal. De hecho, el tubo digestivo del recién nacido alimentado al pecho contiene más bifidobacterias y lactobacilos que el de los bebés alimentados con leche de fórmula. Pero ¿cómo se modula la propia microbiota de la leche materna? Varios estudios parecen indicar que la alimentación de la madre durante el embarazo y la lactancia afecta a su composición. Recientemente, otra hipótesis introduce la idea de que las bacterias procedentes de la microbiota intestinal de la madre podrían migrar hacia la glándula mamaria.

Dos géneros bacterianos predominantes

Para esclarecer el asunto, un equipo de investigadores brasileños analizó la composición microbiana de la leche materna de 94 mujeres que acababan de dar a luz. Entre los 85 géneros bacterianos identificados, 3 están sistemáticamente presentes y 10 entran en la composición de al menos el 90% de las muestras de leche analizadas. Dos géneros (estreptococos y estafilococos) predominan claramente y se cree que inician la colonización del tubo digestivo de los bebés. También están presentes cantidades bajas de bifidobacterias y lactobacilos que, en cambio, son muy abundantes en la microbiota intestinal de los lactantes alimentados al pecho.

Efecto de la vitamina C y de los ácidos grasos poliinsaturados

Los investigadores examinaron entonces los efectos sobre la microbiota de la alimentación durante el embarazo y el primer mes de lactancia e identificaron dos puntos importantes:

- Solo el consumo de vitamina C durante el embarazo se asoció a un perfil bacteriano específico, dominado por estafilococos, lo cual sugiere que influye en la naturaleza de las bacterias de la microbiota de la leche materna.

- El consumo de ácidos grasos poliinsaturados(salmón, atún...) durante la lactancia, por su parte, moduló ligeramente la abundancia de bifidobacterias.

Influencia diferente antes y después del parto

La alimentación de una mujer parece tener un efecto en la diversidad microbiana de su leche. Sin embargo, tendría una mayor influencia durante el embarazo que durante la propia lactancia.

El descubrimiento de ADN bacteriano en el entorno fetal puso fin al dogma de su supuesta esterilidad. Sin embargo, persiste un interrogante: ¿el ADN identificado procede de bacterias viables y metabólicamente activas, de origen materno? Para responder a esta pregunta, un equipo estadounidense combinó estudios en el ser humano y el ratón. Primera etapa: caracterizar las poblaciones bacterianas de pares madre-hijo (5 prematuros y 5 nacidos a término) a partir de muestras obtenidas después de partos por cesárea en condiciones de esterilidad óptimas. El análisis permitió precisar el origen de las bacterias presentes en la boca y el meconio del niño a partir de la microbiota vaginal, rectal, uterina, placentaria y amniótica de la madre. El resultado fue la confirmación de la existencia de una microbiota fetal desde las 24 semanas de gestación, originaria del entorno uterino y mayoritariamente compuesta por Escherichia y Acinetobacter.

Bacterias vivas en el feto… a la mitad del embarazo

Segunda etapa: en el ratón, los investigadores visualizaron la flora intestinal de los fetos y observaron su viabilidad y los cambios dinámicos a lo largo de la gestación. Sus resultados sugieren que, hacia la mitad de la gestación, el feto está expuesto a bacterias viables y cultivables de origen materno variable. En cambio, al final de la gestación, a pesar de la presencia de ADN bacteriano principalmente placentario y amniótico, se observó que las muestras no eran cultivables. Estos hallazgos condujeron a los investigadores a emitir la siguiente hipótesis: la maduración (tardía) del sistema inmunitario produciría la eliminación progresiva de los microorganismos que pasan al entorno fetal.

Confirmación de la viabilidad de la transmisión

El equipo validó sus observaciones sobre la transmisión bacteriana durante la gestación procediendo a la colonización de intestinos de ratonas gestantes con E. coli marcado, antes de recuperar estas bacterias viables en su progenie. El conjunto de los resultados tiende a demostrar la existencia de una microbiota fetal de origen materno, que evoluciona a lo largo del embarazo y es capaz de influir en el desarrollo del sistema inmunitario y la constitución de las microbiotas infantiles después del parto.

La microbiota vaginal es un ecosistema microbiano dinámico y bien caracterizado. Según su composición, se clasifica en cinco grandes grupos: cuatro dominados por una sola especie de lactobacilo (L. crispatus, L. gasseri, L. iners o L. jensenii) y un quinto heterogéneo formado por un mayor número de cepas anaerobias, como Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae y especies del género Prevotella. Este último es signo de vaginosis bacteriana y se asocia a un mayor riesgo de infertilidad y de infecciones de transmisión sexual.

Habida cuenta de los efectos de la microbiota vaginal en la salud íntima de la mujer y sus consecuencias sobre la reproducción, un equipo estadounidense se interesó por la relación entre el perfil bacteriano y la colonización por la levadura del género Candida. Esta levadura, miembro comensal de la microbiota vaginal, también es responsable de la candidiasis vulvovaginal, caracterizada por una respuesta agresiva del huésped ante la proliferación excesiva del hongo oportunista. Se usaron muestras vaginales de 255 mujeres de entre 14 y 45 años, de origen caucásico (53%) o africano (47%), para identificar los lactobacilos dominantes, evaluar la colonización por Candida y cuantificarla.

Variaciones étnicas de la microbiota y…

Resultados de los análisis: el 16% de las mujeres presentaba una candidiasis (90% por C. albicans y cerca del 10% por C. glabrata) y la candiasis era más frecuente cuando la microbiota presentaba un predominio de L. iners en comparación con un predominio de L. crispatus (respectivamente 39% y 20%). Esta diferencia se refleja en el aspecto étnico, puesto que el grupo «L. iners» se asocia con mayor frecuencia a las mujeres de origen africano que de origen caucásico (46,7% frente a 31,9%). Este hallazgo del estudio corrobora los datos publicados en la literatura científica.

… regulación del ácido láctico

Según los investigadores, la correlación entre la especie de lactobacilo y el riesgo de desarrollar una candidiasis se basa en la menor o mayor capacidad de cada cepa para acidificar el medio vaginal. Une serie de ensayos in vitro demostró que L. crispatus produce mayores cantidades de ácido láctico, que a su vez dan lugar a una disminución del pH local a alrededor de 4,0 frente a un pH de 4,6 con L. iners, suficiente para inhibir el crecimiento de C. albicans.

Por lo tanto, la diferenciación de las comunidades bacterianas vaginales permitiría identificar una predisposición a la candidiasis y podría representar una primera etapa hacia el desarrollo de estrategias personalizadas de prevención y tratamiento a través de la modulación de la microbiota.

La vaginosis bacteriana es un trastorno femenino frecuente y difícil de tratar, causado por un desequilibrio de la microbiota vaginal que se caracteriza por una disminución de los lactobacilos y un aumento de bacterias potencialmente dañinas, en especial, Gardnerella vaginalis. A pesar de un tratamiento antibiótico, cerca del 60% de las mujeres afectadas sufren una recaída a lo largo del año siguiente.

Cambio de método

Con la sospecha de una relación entre la concentración de ciertos nutrientes en la sangre y el riesgo de vaginosis bacteriana, se realizaron numerosos estudios que arrojaron resultados contradictorios. Los autores de un nuevo estudio publicado en Reproductive Health culpan de ello a las metodologías empleadas, que se basan en frotis vaginales o en criterios clínicos y se centran principalmente en la vitamina D. Para examinar la asociación entre la toma de complementos alimentarios y la vaginosis bacteriana, los investigadores analizaron la composición de la microbiota vaginal de 104 mujeres jóvenes, una cuarta parte de las cuales padecían este trastorno, así como sus aportes diarios de micronutrientes y macronutrientes, basándose en sus respuestas a un cuestionario de referencia en la materia. Los investigadores también revisaron la literatura científica publicada sobre este tema.

¿Aumentar los aportes de betaína?

De esta manera, consiguieron establecer un perfil tipo de las mujeres que padecen vaginosis: son más adeptas a las duchas vaginales, tienen un índice de masa corporal elevado y utilizan menos la anticoncepción hormonal con respecto a las mujeres cuya microbiota vaginal está equilibrada. Globalmente, las mujeres con aportes más bajos de nutrientes son las que están expuestas al menor riesgo de vaginosis. La única excepción es la betaína ya que el riesgo aumenta en caso de aporte insuficiente. In vitro, esta sustancia estimula la supervivencia de los lactobacilos y la producción de ácido láctico, impidiendo la colonización de patógenos. Según los autores, ejerce su efecto directamente en la microbiota vaginal favoreciendo el equilibrio bacteriano o indirectamente a través de la microbiota intestinal. Este descubrimiento abre nuevas perspectivas para reducir el riesgo de vaginosis, por ejemplo, aumentando los aportes de betaína, modificando la dieta o tomando complementos alimentarios.

La exploración de la evolución de la microbiota intestinal condujo a numerosos investigadores a comparar a los seres humanos con los primates. Sus trabajos, realizados en un reducido número de especies, muestran que las bacterias de nuestra microbiota intestinal descienden de las que colonizaron el tubo digestivo de nuestros ancestros comunes y que han evolucionado conjuntamente. Sin embargo, pese a su proximidad genética con los grandes simios (bonobos, chimpancés), el aparato digestivo del ser humano se parece más al de los monos del viejo mundo (babuinos o papiones, macacos), cuyo entorno y hábitos alimentarios son bastante similares.

Una microbiota más parecida a la de los monos del viejo mundo

Para apoyar la hipótesis según la cual estos dos parámetros tienen una influencia mucho más importante de lo que se cree en la composición de la microbiota intestinal, un equipo estadounidense comparó la flora bacteriana y sus diferentes funciones entre poblaciones humanas que viven en países industrializados o no industrializados y 18 especies de primates salvajes. Mientras que la microbiota intestinal de las poblaciones de países industrializados está muy alejada de la de los otros primates, la de las poblaciones de países no industrializados, en cambio, muestran una gran proximidad, aunque con algunos matices: con respecto a la microbiota de otros primates, la de los seres humanos tiene características microbianas únicas (presencia de algunas especies, ausencia de otras), vías funcionales inéditas y mayor variabilidad entre individuos. Esta variabilidad podría reflejar la mayor capacidad de adaptación del ser humano a entornos nuevos. Sorprendentemente, la flora intestinal de los seres humanos presenta más similitudes con la de los babuinos que con la de los monos de los que descienden.

Se ha subestimado la influencia del entorno

Estos resultados subrayan la influencia del entorno, la alimentación y las adaptaciones fisiológicas en la composición de la microbiota intestinal y, especialmente, en sus capacidades funcionales, e invalidan la idea de que se deriva casi exclusivamente de la evolución conjunta de las bacterias y su huésped. Según los autores, estos descubrimientos arrojan una nueva luz sobre el papel de la microbiota intestinal en la evolución del ser humano.

Numerosos estudios han demostrado el papel fundamental de la microbiota intestinal en la inmunidad, aunque las pruebas clínicas siguen siendo escasas. Comprender mejor los mecanismos subyacentes resulta crucial para la salud pública, en especial para el desarrollo de terapias centradas en la microbiota para pacientes con trastornos inmunitarios. En este contexto, y partiendo de la observación de que la eficacia de las vacunas varía entre las regiones del mundo tanto como la microbiota intestinal de los individuos, los investigadores se interesaron por el efecto de los antibióticos en la respuesta inmunitaria a la vacunación.

¿Cuál es el efecto de los antibióticos en la vacunación?

Para ello, los científicos estudiaron dos poblaciones que presentaban una diferencia de concentración de anticuerpos contra la gripe antes del inicio del estudio. En la primera, se vacunó a 22 adultos sanos contra la gripe estacional (vacuna con 3 cepas de virus atenuados); 3 días antes de la vacunación, la mitad de ellos empezaron un tratamiento ATB de 5 días. Como era de esperar, los ATB alteraron de manera profunda y duradera la composición de la microbiota intestinal. No obstante, al contrario de la hipótesis de los investigadores, la administración de ATB no afectó la producción de anticuerpos en respuesta a la vacunación. Solo se observó un efecto en la segunda cohorte de 11 sujetos que no presentaban una inmunidad preexistente significativa frente a la gripe (ausencia de vacunación o de gripe reciente*): los ATB produjeron una disminución de la producción de IgG1 e IgA dirigidas contra la cepa de virus H1N1. Por lo tanto, en algunos casos, los ATB de amplio espectro podrían alterar la respuesta inmunitaria a la vacunación.

Ácidos biliares, mensajeros de la inflamación

Los investigadores también observaron que las modificaciones producidas por la vacunación en los metabolitos de la sangre diferían entre los sujetos del grupo ATB y los controles, en especial, las sustancias derivadas del metabolismo de los ácidos biliares. Recordemos que la microbiota transforma los ácidos biliares primarios segregados por la vesícula biliar y transportados al intestino en ácidos biliares secundarios y que posteriormente los ácidos biliares se reabsorben parcialmente. Ahora bien, en los sujetos que recibieron ATB, se observó un aumento de los ácidos biliares primarios en la sangre y una disminución importante de los ácidos biliares secundarios. La antibioterapia llegó a reducir en un factor de 1000 al principal de ellos, el ácido litocólico. Esta reducción de los ácidos biliares secundarios mostró una estrecha correlación con el aumento de moléculas proinflamatorias. Esto indica que uno de los mecanismos que regulan la respuesta inflamatoria podría ser un cambio en la proporción de ácidos biliares inducido por la antibioterapia.

Dos vías de respuesta

¿Existe una relación entre las vías que modulan la producción de anticuerpos y las que implican a los ácidos biliares y la inflamación? No, las dos vías son independientes, concluyen los investigadores después de haber cartografiado las diferentes vías de señalización, desde la alteración de la microbiota posterior a la antibioterapia hasta las variaciones de los metabolitos sanguíneos. Así pues, la alteración profunda de la microbiota inducida por los ATB modularía la función inmunitaria a través de dos mecanismos: una interacción directa con las células inmunitarias y un mecanismo sistémico de modulación de la producción de ciertos metabolitos críticos.

^{*ausencia de vacunación o de gripe reciente, a juzgar por unas concentraciones bajas de anticuerpos (1ª cohorte: concentración de anticuerpos <320 contra al menos 2 de las 3 cepas contenidas en la vacuna; 2ª cohorte: concentración de anticuerpos ≤320 contra las 3 cepas contenidas en la vacuna)}

El trasplante de microbiota fecal: ¿un tratamiento milagroso?

El entusiasmo ante el trasplante de microbiota fecal (TMF) es muy real y parece necesario moderarlo un poco: algunos pacientes tienen expectativas poco razonables con respecto a lo que el TMF les puede aportar. Recibo cada semana decenas de mensajes de todo tipo. Sin embargo, el TMF no es un tratamiento mágico. Por el momento, solo está indicado para una única enfermedad: la infección recurrente por C. difficile. En todas las de más enfermedades, solo se trata de una pista terapéutica que no sustituye a los tratamientos actuales. Por otra parte, el futuro probablemente es de los tratamientos combinados que asocian el trasplante de heces (u otras terapias dirigidas a la microbiota) a tratamientos más convencionales centrados, sobre todo, en el sistema inmunitario.

¿Por qué responde tan bien la colitis por C. difficile al trasplante fecal?

Esta infección se debe casi exclusivamente a una alteración de la microbiota intestinal. En las otras enfermedades en las que se sospecha de la implicación de la microbiota, solo es uno de los factores causales y su importancia probablemente es muy variable de una enfermedad a otra. Tomemos el ejemplo de la colitis ulcerosa, en la que se dispone de los datos más fiables: los ensayos clínicos demuestran una remisión en el 20 a 30% de los casos a las 8-12 semanas; muy bien, pero está muy lejos de los resultados que se obtienen en caso de infección por C. difficile (cerca del 90%), lo cual demuestra claramente que están implicados otros factores (inmunitarios, genéticos, etc.).

¿Existen frenos para el desarrollo de la investigación clínica sobre el TMF?

La investigación sobre el TMF es aún muy inmadura puesto que se inició hace menos de 10 años; por lo tanto, habrá que tomarse el tiempo necesario para su evaluación. En Francia, la manipulación de las heces está sometida a importantes restricciones y la selección de los donantes es objeto de una estricta regulación. El resultado es que los ensayos clínicos son muy costosos y requieren una logística compleja. Por otra parte, los hospitales no asignan sistemáticamente un presupuesto al TMF, lo cual hace que la movilización de los profesionales sanitarios varíe según los establecimientos y priva a la investigación de una estructura sanitaria específica en la que apoyarse. Ha llegado el momento de que las autoridades públicas comprendan los retos e inviertan en nuevos recursos para los hospitales que desarrollan esta investigación. En AP-HP (Assistance Publique - Hôpitaux de Paris), esperamos conseguir rápidamente una estructuración del TMF en la asistencia sanitaria.

En animales, la característica física de “obeso” o “delgado” puede transferirse por trasplante de microbiota fecal, con una relación de causa a efecto claramente establecida. En el ser humano, la situación es un poco más compleja, pero la presencia de disbiosis asociada a trastornos metabólicos en las personas obesas o hipertensas sugiere que el TMF podría ser una pista prometedora. Se han iniciado estudios para evaluar los efectos de la modificación de la microbiota intestinal en los pacientes que padecen un síndrome metabólico^17,14.

Beneficios heterogéneos

Se realizaron dos estudios clínicos sucesivos en pacientes obesos que presentaban un síndrome metabólico. El primero, efectuado en un pequeño grupo de individuos, demostró que el trasplante de heces extraídas de individuos delgados mejoraba el perfil metabólico de los receptores. El segundo, realizado en un mayor número de pacientes, dio resultados más heterogéneos. Solo algunos participantes mejoraron su perfil metabólico después del TMF, precisamente los que tenían al principio una microbiota intestinal poco diversificada; por lo tanto, la respuesta al trasplante dependería de la microbiota inicial del paciente. En cambio, los beneficios no resistieron la prueba del tiempo..., al igual que la transformación de la microbiota intestinal, que volvió rápidamente a su composición inicial.

Relaciones complejas

Globalmente, estos resultados ponen de manifiesto la complejidad de las relaciones entre la microbiota intestinal y las funciones metabólicas. Según algunos científicos¹³, la respuesta al trasplante, tanto desde el punto de vista metabólico como microbiano, se debería a las interacciones entre la microbiota del donante y la del receptor. Se han iniciado varios ensayos para evaluar la capacidad de esta técnica para reducir los trastornos metabólicos y diversos parámetros relacionados con la obesidad; sus resultados suscitan grandes expectativas y deberían abrir nuevas pistas estratégicas en el tratamiento del síndrome metabólico.