“El feto crece en un entorno estéril”. Este dogma, antiguamente indiscutible, se ha puesto en tela de juicio desde que varios expertos descubrieron rastros de ADN bacteriano en el líquido amniótico y en el meconio (sidenote: Meconio Primeras “heces” del bebé, correspondientes a la evacuación del líquido amniótico absorbido in utero. El meconio permite identificar aquellos microorganismos que tapizan el tracto digestivo del feto. ) , ambos representativos del medio intrauterino. La presencia de microorganismos es especialmente importante ya que puede tener un impacto en el desarrollo de la inmunidad del niño y modelar la constitución de su microbiota.

Una técnica innovadora de análisis de ADN

Con el objetivo de confirmar la existencia de microbios e identificarlos, un equipo de investigadores australianos analizó el ADN bacteriano presente en el líquido amniótico de 50 mujeres embarazadas y en el meconio de sus hijos nacidos por cesárea electiva. Esta técnica específica permite reducir al máximo el riesgo de contaminación (durante la manipulación, por ejemplo) y, por tanto, de alteración de los resultados.

Bacterias por todas partes…

Los análisis de ADN revelaron la presencia de bacterias, a veces comunes a ambos medios, en la gran mayoría de las muestras estudiadas. Aunque se desconoce la causa (posiblemente una contaminación externa a pesar de las precauciones tomadas), una especie no patógena aparece de forma predominante en el meconio: Pelomonas puraquae. El líquido amniótico contiene ADN de bacterias comensales (“normales”) de la piel, principalmente Propionibacterium acnes y estafilococos. También se encontraron en el meconio moléculas beneficiosas producidas por bacterias, básicamente ácidos grasos de cadena corta, conocidos por sus efectos protectores para la salud. Todas estas observaciones llevan a la conclusión de que el entorno fetal no es estéril y que la composición de su “microbiota” podría influir en la futura salud del bebé.

Cómo diagnosticar las EIIC?

Como no existe ninguna prueba específica disponible, el diagnóstico de las EIIC implica la realización de una serie de pruebas o exámenes que el médico debe reunir para confirmar la inflamación y su carácter crónico. En el caso de la enfermedad de Crohn (EC), la inflamación puede afectar a la totalidad del tubo digestivo, mientras que en la colitis ulcerosa (CU) se limita al recto y al colon. Generalmente, el diagnóstico lo establece un especialista; resulta ser relativamente simple y se confirma mediante endoscopia y biopsias, a veces también mediante IRM del intestino. Recordemos que 1 de cada 100 europeos desarrollará una EIIC a lo largo de su vida y que la propensión a padecer esta enfermedad es mayor en los habitantes del Norte de Europa. Frecuentemente estas enfermedades se detectan en pacientes jóvenes: 28 años de media para la EC y 30 años para la CU, en la cual se observa un segundo pico de incidencia a los cincuenta años, unos cuantos meses después de haber dejado de fumar, porque si bien el tabaco empeora la EC, limita paradójicamente los síntomas en la CU.

¿Qué tratamiento ofrecer a los pacientes?

El desafío que supone tratar la EC y la CU reside en ajustar el tratamiento de fondo para prevenir las lesiones anatómicas causadas por los brotes sucesivos de la enfermedad y en la necesidad de posponer al máximo cualquier tipo de intervención quirúrgica. En cuanto al tratamiento de los brotes, es importante evitar recurrir a los corticoides, responsables de numerosos efectos secundarios, morbilidad y mortalidad en nuestros pacientes. El equilibrio resulta delicado en ausencia de un biomarcador fiable de la gravedad clínica de la enfermedad... Por otro lado, el paciente con EIIC cólica debe ser objeto de un seguimiento exhaustivo para confirmar la ausencia de displasia (y a largo plazo, de cáncer) y evitar la aparición de cualquier tipo de infección (tuberculosis, herpes, etc.) cuando se prescriben uno o más inmunosupresores (vigilancia serológica y del calendario de vacunación, especialmente). Por último, ayudar al paciente en su vida cotidiana: estudios, viajes, sexualidad, matrimonio, deseo de tener hijos, alimentación, etc., ya que las EIIC pueden ser muy incapacitantes para algunos de ellos (del 30 al 50%).

La microbiota: ¿un importante eje terapéutico en el presente y para el futuro?

La búsqueda de nuevas moléculas, el tratamiento de los brotes y el desarrollo de estrategias terapéuticas son los principales temas de la investigación tan activa que se está llevando a cabo en torno a las EIIC. Entre ellas, la vía de la microbiota intestinal es indudablemente prometedora: empezamos a comprender que la microbiota intestinal es la que desencadena y perpetúa la inflamación del sistema digestivo. Existe una comunicación entre la microbiota y su huésped a través de numerosas relaciones de simbiosis vinculadas con la coevolución de las especies. Pero podría ocurrir que, por razones desconocidas hasta el momento, estas relaciones simbióticas no funcionaran. De ahí la necesidad absoluta de investigaciones que permitan encontrar nuevos mecanismos de modulación de la microbiota y restauración de funciones posiblemente defectuosas, mediante la administración de probióticos, metabióticos, (metabolitos de la microbiota) o mediante trasplante de microbiota fecal, una forma pragmática de sustituir una microbiota desequilibrada por otra considerada sana.

Los probióticos son microorganismos vivos cuyo consumo en cantidades adecuadas aporta beneficios para la salud. En las EIIC, los efectos beneficiosos de los probióticos se consiguen mediante varios mecanismos de acción como son la modificación de la composición microbiana intestinal que reduce la disbiosis intestinal, la regulación de la actividad metabólica de la microbiota intestinal, la eliminación del proceso proinflamatorio y la inmunomodulación¹².

Resultados contrastados según la enfermedad

En la CU, los probióticos que contienen una única cepa (perteneciente a la especie E. coli), así como la leche fermentada por Bifidobacterium, demostraron una eficacia comparable a la obtenida con el tratamiento antiinflamatorio convencional (mesalazina)¹² para conseguir la remisión de la enfermedad. También se probaron diferentes mezclas de cepas bacterianas sin que se obtuviera ningún resultado en materia de remisión de la enfermedad. Hubo, sin embargo, una excepción: un cóctel de 8 cepas diferentes¹⁵, indujo una reducción de los síntomas de CU^13,16 (hemorragia rectal y frecuencia de deposiciones) y otro estudio demostró su eficacia para mantener esta remisión. Este mismo cóctel parece también eficaz en caso de reservoritis: previene los brotes inflamatorios consecutivos a la coloproctectomía y mantiene la remisión de la enfermedad en los pacientes^17,18. En definitiva, los probióticos no han demostrado ser de interés para el tratamiento de la EC en la actualidad. Los resultados de los pocos estudios realizados no son consistentes ni concluyentes, incluidos aquellos con cepas que han mostrado ser eficaces en la CU y la reservoritis^12,15.

Continúan las investigaciones

La heterogeneidad de los resultados preclínicos y clínicos podría deberse, al menos en parte, a factores relacionados con el huésped (edad, sexo, dieta, localización de la enfermedad, gravedad, antecedentes familiares de EIIC) y con los probióticos empleados (tipo de cepa, concentración, modo de administración, colonización potencial y tasa de supervivencia de las cepas). También es de suponer que otros factores como la dosis y la duración del tratamiento con probióticos tengan un papel importante en el éxito de esta estrategia terapéutica cuyos efectos adversos son mínimos o incluso inexistentes¹²

El trasplante de microbiota fecal permite proporcionar al paciente un total de aproximadamente 10¹¹ bacterias por gramo de heces, además de hongos, virus y arqueas. Su objetivo es corregir la disbiosis intestinal. Como el número de intentos y los resultados dependen de cada individuo y de su patología, el protocolo requiere de controles estrictos y fiables¹³ .

La modulación de la microbiota intestinal representa un tratamiento potencial para las EIIC. En la práctica, esta estrategia se puede lograr mediante el trasplante de microbiota fecal (TMF). La materia fecal proviene de uno o varios donantes sanos y es trasplantada en el tracto gastrointestinal distal del paciente con la ayuda de una sonda nasogástrica, mediante un enema durante una colonoscopia o incluso, más recientemente, mediante la administración oral de cápsulas. Este protocolo ya se ha empleado con éxito para el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridium difficile, pero ¿qué lugar ocupa en las EIIC?

Colitis Ulcerosa

Aunque las condiciones de seguridad de los primeros ensayos fueron satisfactorias y la terapia permitió una remisión parcial o total en algunos pacientes con colitis ulcerosa (CU), otros intentos suscitaron más controversia . La calidad de la composición fecal del donante, el número de trasplantes y la precocidad del tratamiento podrían incluir en la probabilidad de éxito del protocolo y explicar, a posteriori, la heterogeneidad de los resultados¹⁴.

Enfermedad de Crohn (EC)

Los resultados de los ensayos realizados en la enfermedad de Crohn (EC), menos numerosos hasta el momento, han sido positivos (remisión clínica y endoscópica) o neutros. En el único estudio que no logró demostrado una reducción significativa de la enfermedad, los pacientes presentaron una mejora de su calidad de vida¹⁴. Por tanto, serán necesarios estudios complementarios que confirmen la eficacia clínica del trasplante de microbiota fecal en esta enfermedad.

Numerosas preguntas en el aire

Sea cual sea la enfermedad, quedan muchas preguntas aún sin resolver, relacionadas con: el éxito del injerto de microbiota que podría necesitar múltiples trasplantes fecales; la calidad de la microbiota implantada, generalmente proveniente de donantes que habitan países donde existe una prevalencia elevada de EIIC; la restauración de las funciones de la microbiota alteradas tras el trasplante (por ejemplo la producción de ácidos grasos de cadena corta protectores, como el butirato); sin dejar a un lado el proceso inflamatorio, considerado causa o consecuencia de la disbiosis¹⁴.

Entre los péptidos antimicrobianos, las defensinas desempeñan un papel fundamental en la inmunidad innata. En el ser humano se han identificado diez defensinas: seis α-defensinas, principalmente secretadas por las células de Paneth, neutrófilos y algunas poblaciones de macrófagos del intestino delgado, y cuatro β-defensinas secretadas por las células epiteliales⁵.

Mecanismos de acción

Los mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos son diversos⁸ : algunos de ellos perforan las membranas bacterianas y provocan la fuga de iones y nutrientes, una pérdida de la estructura o incluso la lisis bacteriana; otros, “abrazan” a las bacterias para impedir su paso a través del epitelio intestinal sin llegar a matarlas; en otras palabras, reducen la colonización por patógenos mediante la modificación de la composición y densidad de las comunidades bacterianas de la luz del tracto digestivo.

Enfermedad de crohn y disminución de las defensinas

Cuando la EC afecta al íleon, disminuye la producción de ciertas α-defensinas, lo que causa una reducción de la actividad antibacteriana y facilita la penetración de bacterias patógenas⁵. Entre las posibles explicaciones, nos encontramos con una mutación del gen NOD², implicado en el reconocimiento de la superficie bacteriana y en el inicio de la producción de defensinas y con defectos en ciertas vías de señalización cuyo desajuste interviene en el desarrollo de numerosos tipos de cáncer en el hombre. Según algunos investigadores, la reducción de las α-defensinas no sería la causa sino la consecuencia del proceso inflamatorio4. En los casos de EC cólica, únicamente se ven alteradas las concentraciones de β-defensinas5, con un aumento de la secreción de β defensina tipo 2 y una disminución de la β-defensina tipo 1. Algunos científicos lo atribuyen, entre otras causas, a un menor número de copiasdelgenlocalizadoenelcromosoma8 de los pacientes (3 copias en lugar de 4).

La alteración de la barrera intestinal que se observa en pacientes con EIIC podría explicar la fisiopatología de la disbiosis: no solo esta barrera mecánica estaría alterada sino también su primera línea de defensa inmunitaria.

Además del papel que tiene en la absorción de iones, agua y otros nutrientes, la barrera intestinal sirve de protección e impide la entrada de bacterias en la luz intestinal. Sin embargo, su permeabilidad aumenta en las fases agudas de la enfermedad de Crohn (EC), lo que favorece la translocación bacteriana a través de la mucosa y la inflamación local⁵

Función de la barrera intestinal

Una posible explicación de este fenómeno es la alteración de las uniones estrechas o cadherinas del epitelio intestinal (glucoproteínas que tienen un papel clave en la adherencia entre células) y la implicación de ciertos factores de transcripción¹¹ relacionados con la regeneración epitelial. Los otros mecanismos mencionados se refieren al moco intestinal, cuyo espesor consigue mantener alejadas a las bacterias patógenas y cuya abundancia disminuye considerablemente en pacientes con EIIC. Este fenómeno podría deberse a la alteración de las células caliciformes productoras de moco cuya alteración es capaz de inducir el desarrollo de colitis en modelo murinos; en pacientes con EC, también podría deberse a la disfunción de las células de Paneth ubicadas en el fondo de las criptas del intestino delgado y conocidas por su participación en la homeostasis y su papel de defensa de la mucosa intestinal a través de la secreción de antimicrobianos^5,11.

Primera línea de defensa del sistema inmunitario

La literatura científica también menciona diversos mecanismos que implican a la inmunidad innata, y más concretamente a las células dendríticas, macrófagos, células linfoides innatas y neutrófilos. Estas células, que completan el sistema descrito anteriormente, actúan como primera línea de defensa del sistema inmunitario. En el intestino de personas sanas, los macrófagos se encuentran en un estado de hiporreactividad (proliferación y actividad reducidas) y pueden producir citoquinas antiinflamatorias¹¹. En cambio, en el paciente con EIIC, el desequilibrio de las poblaciones celulares dedicadas a la inmunidad innata se asocia con diversos fenómenos¹¹: el paso de bacterias a través de la mucosa, ahora permeable, debido a una disminución de la actividad de los macrófagos y a un fallo en el reclutamiento de neutrófilos; un proceso inflamatorio inducido por grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6) producidas por macrófagos específicos; y por último, el reclutamiento de linfocitos T inflamatorios mediante la acumulación de células dendríticas que inducen la respuesta inmunitaria adaptativa.

Los componentes bacteriano y viral de la microbiota no son los únicos que sufren alteraciones en pacientes con EIIC. La micobiota, conjunto de hongos presentes en el ecosistema intestinal, parece también estar desequilibrada.

Alteración de la micobiota

Un estudio llevado a cabo en 235 pacientes con EIIC y 38 controles sanos reveló la presencia de disbiosis fúngica en los pacientes: aumento de la proporción de Basidiomicetos respecto a Ascomicetos, menor abundancia de Saccharomyces cerevisiae y aumento de Candida albicans . En los pacientes con EC se produciría un desarrollo de los hongos a expensas de las bacterias, provocando una pérdida de la diversidad. Además, las interacciones entre estos dos reinos (bacterias y hongos) parecen afectadas en comparación con las observadas en controles sanos, lo que subraya la existencia de alteraciones entre ambos reinos específicas de las EIIC. Aunque los datos referidos a la fracción fúngica de la microbiota no son aún definitivos, estos primeros resultados parecen implicar a la micobiota en la patogénesis de las EIIC. Esta disbiosis caracterizada por alteraciones de la biodiversidad y composición, se sumaría a la disbiosis bacteriana.

¿podría ser el proceso de urbanización la causa de esta disbiosis?

Al mismo tiempo, otros equipos de investigación se han interesado en la relación observada entre el proceso de urbanización y el aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes, entre las cuales se encuentran las EIIC⁷. Se han propuesto distintas explicaciones posibles, entre ellas una relacionada con la micobiota: los efectos de la dieta occidental, rica en carbohidratos, que favorece el desarrollo de Candida en el intestino; las repercusiones de la contaminación atmosférica de las zonas urbanas que podría ser responsable de la reducción de la biodiversidad fúngica; y el aire de las ciudades, que contiene menores cantidades de ciertas esporas (Actinomyces, Botrytis…) que el del campo. Parece ser que el proceso de urbanización no afecta únicamente a la micobiota sino que podría estar también vinculado a la disbiosis de otras comunidades de microorganismos (bacterias, virus, parásitos…).

El segundo componente de la microbiota que podría estar implicado en las EIIC es el viroma (componente viral de la microbiota), formado a la vez por virus que infectan organismos eucariotas y por bacteriófagos que infectan células bacterianas, siendo estos últimos los más estudiados. En pacientes con EIIC se observa una disbiosis del viroma, por ejemplo, una pérdida de diversidad acompañada de una mayor variabilidad de virus intestinales en pacientes con EC; un estudio llevado a cabo en 2015 en Estados Unidos y en Reino Unido reveló una mayor riqueza del viroma entérico en pacientes con EC o CU⁷ .

influencia de los bacteriófagos en la microbiota bacteriana

Los bacteriófagos, diez veces más numerosos que las bacterias, participan en la dinámica de la microbiota mediante el control de la abundancia y la diversidad bacteriana, lo que resulta en un efecto protector o perjudicial: en pacientes con EC, la expansión de los bacteriófagos Caudovirales se asocia con una pérdida de diversidad bacteriana y podría participar en la disbiosis bacteriana y en el proceso inflamatorio⁸.

La marca del viroma

De manera general, son escasos los estudios sobre el viroma, pero aquellos que tratan de forma específica sobre los virus eucariotas lo son aún más. Uno de estos estudios compara la mucosa intestinal de controles sanos con la de pacientes jóvenes sin tratamiento y con EIIC diagnosticada de forma precoz⁸, y sugiere que algunos virus que infectan a eucariotas podrían participar en el desarrollo de inflamación intestinal y contribuir a la patogénesis de las EIIC, siguiendo un perfil característico de cada enfermedad: en pacientes con CU, mayor abundancia de virus pertenecientes a la familia Hepadnaviridae en comparación con los controles y con los pacientes con EC y menor abundancia de Polydnaviridae y Tymoviridae; en pacientes con EC, aumento de Hepeviridae (una familia que incluye principalmente el virus de la hepatitis E) y disminución de Virgaviridae con respecto a los controles sanos. Estos perfiles del viroma podrían adquirirse de manera precoz (a través de la alimentación, por ejemplo) e inducir posteriormente una mayor susceptibilidad del huésped a las EIIC⁸.

Las EIIC van acompañadas de una doble disbiosis bacteriana intestinal caracterizada por la reducción de ciertas cepas beneficiosas y el aumento de cepas patógenas. Estas anomalías en la composición podrían ser tanto la causa como la consecuencia de estas patologías, generando un círculo vicioso.

En pacientes con EIIC se observan alteraciones estructurales y funcionales de la microbiota intestinal, que vienen acompañadas de una diferencia de composición entre los pacientes que se encuentran en la fase aguda de la enfermedad y aquellos en fase de remisión².

Menos bacterias beneficiosas, más patógenos

Primera característica: una menor proporción de Firmicutes respecto a la de Bacteroidetes. Se observa una disminución de la abundancia de algunas bacterias beneficiosas pertenecientes al filo Firmicutes, por ejemplo una menor presencia de Faecalibacterium prausnitzii, una bacteria comensal con propiedades antiinflamatorias cuya reducción es característica de la EC;³ por otra parte, también se observa frecuentemente una disminución en la proporción de Firmicutes en pacientes con EIIC,⁴ o una reducción en la cantidad de Bacteroides fragilis (Bacteroidetes), una bacteria que ha demostrado tener efectos protectores en modelos murinos de colitis⁵ inducida . En pacientes con EIIC en fase aguda, se ha observado también una menor abundancia de Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii y Bifidobacterium². Segunda característica: un exceso de microorganismos potencialmente dañinos, especialmente especies de gammaproteobacterias y actinobacterias. En uno de cada tres pacientes con EC, la mucosa es invadida por una cepa de Escherichia coli llamada ECAI (Escherichia coli adherente invasiva)³. A diferencia de otros agentes infecciosos, estas cepas logran atravesar la barrera formada por la mucosa intestinal, se adhieren a ella e invaden las células epiteliales intestinales, sobreviven y se replican en los macrófagos, provocando la secreción de grandes cantidades de TNFα y desencadenando el proceso inflamatorio.

disbiosis: ¿causa y consecuencia de las eiic?

Esta disbiosis intestinal bacteriana, posiblemente característica de las EIIC, podría participar en su patogénesis. Un estudio llevado a cabo en ratones con predisposición genética a la CU, reveló la existencia de una relación bidireccional entre esta enfermedad y la disbiosis intestinal.⁶ La disbiosis bacteriana no solo podría contribuir a la aparición de las EIIC sino que también podría ser una consecuencia secundaria de la inflamación del intestino. Existen diferentes explicaciones posibles de este fenómeno: algunas especies pertenecientes al filo Firmicutes poseen propiedades antiinflamatorias y son importantes productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (en particular, butirato), único sustrato energético de los colonocitos. Además, una reducción de la cantidad de Firmicutes podría provocar o intensificar el proceso inflamatorio local mediante la disminución de las concentraciones de citoquinas antiinflamatorias (importantes reguladores de la inmunidad de las mucosas) o mediante la alteración de la función de barrera del colon inducida por un déficit de AGCC⁴.

¿Por qué la psiquiatría muestra interés por la microbiota?

Este interés es relativamente reciente. Surge a partir de trabajos publicados en los últimos 10 años que demuestran que ciertos factores de estrés alteran la barrera digestiva, haciéndola más permeable y permitiendo de esta forma el paso de bacterias intestinales a la sangre. Este fenómeno desencadena en el intestino la producción de moléculas inflamatorias, las cuales serían transportadas hasta el cerebro produciendo una alteración en el mismo. Esta inflamación altera la síntesis de serotonina, mensajero químico producido en el intestino y en el sistema nervioso central e implicado en la depresión. En lugar de producir serotonina, el cuerpo fabrica una sustancia tóxica que destruye las neuronas y las conexiones neuronales. Es de suponer que el desequilibrio de la microbiota intestinal podría desencadenar esta cascada de acontecimientos.

¿Cuál es la relación entre la microbiota y los trastornos del estado de ánimo?

Se ha observado que en personas deprimidas existe una representación excesiva de algunas familias bacterianas que no se encuentran en personas sanas, además de otras especies bacterianas asociadas a una mayor severidad del episodio depresivo. Es conocido que algunas bacterias intestinales sintetizan dopamina y serotonina, dos moléculas responsables, entre otras cosas, de la regulación del estado de ánimo. Un desequilibrio de estas bacterias afectaría al funcionamiento cerebral. Por lo tanto, la alteración de la microbiota intestinal podría estar relacionada con la aparición de una enfermedad depresiva y/o con la severidad de los síntomas. Este es el motivo por el cual mi equipo se dispone a estudiar la importancia de los probióticos en pacientes deprimidos: queremos averiguar si es posible mejorar los síntomas depresivos mediante la modulación de la microbiota.

¿Hay tan solo un paso entre la depresión y la adicción?

El vínculo entre la microbiota intestinal y la adicción merece ser estudiado. Hoy en día, la ciencia se interesa principalmente en la dependencia del alcohol, que sabemos con total certeza que altera la barrera digestiva. Hace algunos años, en Bélgica, un equipo de científicos mostró una correlación entre el consumo de alcohol, la dependencia y la microbiota: los pacientes dependientes cuya barrera digestiva ha sufrido una fuerte alteración son los que presentan trastornos depresivos y de ansiedad más graves y un mayor deseo de beber. Además, son los pacientes con mayor riesgo de recaída después de haber dejado el alcohol. Su flora intestinal también es diferente a la de los pacientes con bajo riesgo de recaída. Un equipo de investigadores franceses demostró que la pectina de la manzana (un tipo de carbohidrato presente principalmente en la piel y las semillas de la fruta) permite restaurar la barrera digestiva en roedores alcohol-dependientes. Este estudio prometedor fue el primero en demostrar que la alimentación puede ser un factor protector contra la adicción. Sin embargo, aún es demasiado pronto para extrapolar al ser humano estos resultados obtenidos en animales.