La prevalencia de la enfermedad de Crohn (EC), trastorno inflamatorio que puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo, está aumentando en los niños. Como todas las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (EICI), parece guardar una estrecha relación con modificaciones de la microbiota entérica. Con el objetivo de analizar su estructura en el estadio precoz de la enfermedad, un equipo estudió, mediante muestras fecales, la microbiota de 64 niños todavía no tratados y de 18 controles sanos.

Menor diversidad

En los niños con EC, la riqueza (número de taxones) y la diversidad (abundancia relativa) de la microbiota son menores en comparación con los controles: 11 géneros y 17 especies diferían de manera significativa entre los 2 grupos, con menos Actinobacteria y Firmicutes, y mayor abundancia de Enterococcus en el grupo de niños con EC. Los autores también observaron, en estos últimos, una reducción significativa de la abundancia de ciertos géneros y especies productoras de butirato, como Bifidobacterium adolescentis. Estos resultados confirman los de estudios anteriores realizados en niños y adultos.

Inflamación local

Además, cuando aumentan los niveles de calprotectina fecal (marcador de inflamación) y la actividad de la enfermedad, se observan una menor abundancia de varios taxones y una disminución de la riqueza de la microbiota, lo cual sugiere que existe una relación entre la disbiosis y la inflamación del tracto gastrointestinal. Aunque resulta imposible determinar si la disbiosis es la causa de la inflamación o su consecuencia, los autores mencionan un círculo vicioso: una inflamación persistente refuerza la disbiosis y viceversa. Por el contrario, ningún cambio de diversidad de la microbiota se asocia a marcadores bioquímicos como la proteína CRP, lo cual tiende a indicar que la inflamación local (situada en el tracto gastrointestinal y reflejada por una concentración elevada de calprotectina) es más importante que el estado inflamatorio general.

¿Hacia tratamientos dirigidos a la microbiota?

Según los autores, si la disbiosis de la microbiota intestinal es uno de los factores de riesgo de desarrollo y persistencia de la inflamación en las EICI, entonces el protocolo terapéutico debe incluir un tratamiento centrado en la microbiota (antibióticos, probióticos y prebióticos, trasplante de microbiota fecal). Además, podría considerarse la posibilidad de administrar un tratamiento preventivo basado en la microbiota en los grupos de alto riesgo. Por último, la ausencia de Faecalibacterium prausnitzii y de B. adolescentes (e incluso la disminución de la abundancia de Roseburia) en las heces podría servir de biomarcador de la disbiosis característica de la EC.

Las EICI (enfermedades inflamatorias crónicas del intestino), en especial la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades crónicas que alternan brotes y fases de remisión. Guardan relación con alteraciones de la microbiota intestinal y se caracterizan por una disminución de la diversidad bacteriana combinada con una reducción de la abundancia de algunas especies. Sin embargo, cada vez más estudios apoyan la idea de una alteración concomitante de otros residentes de este ecosistema –los virus– que se manifiesta por una modificación global de su diversidad y por un aumento específico de virus dañinos.

Abundancia de virus «asesinos»

Para identificar a los virus implicados en las EICI, un equipo internacional estudió la microbiota intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa durante los brotes o las remisiones, así como la de controles. Los resultados muestran que el 70% de estos últimos tienen en común dos grandes grupos de virus que forman un «núcleo viral», el cual está ausente en caso de enfermedad. En su lugar, se encuentran una multitud de bacteriófagos lisogénicos, temibles virus que destruyen a las bacterias beneficiosas, lo cual podría explicar la menor diversidad bacteriana observada en la microbiota intestinal de los pacientes afectados. Por otra parte, los autores encontraron diferencias entre las dos enfermedades. Por ejemplo, los cambios en la composición viral y bacteriana de la microbiota intestinal son más importantes en los pacientes con la enfermedad de Crohn, mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa, estos cambios no son muy notorios entre las fases de remisión y los brotes, sin que se sepa muy bien por qué.

Nuevo enfoque

El análisis conjunto de las bacterias y virus de la microbiota intestinal ofrece una mejor perspectiva de las alteraciones que se producen en las enfermedades inflamatorias del intestino. Este enfoque podría facilitar, con el tiempo, el desarrollo de biomarcadores útiles para el diagnóstico y de nuevas estrategias terapéuticas.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las afecciones malignas más frecuentes en el mundo y se asocia con una tasa de mortalidad elevada. Parece resultar de interacciones complejas entre el huésped y su entorno: factores de estrés darían lugar a alteraciones del ADN de las células colónicas implicadas en la aparición del cáncer. Entre los factores sospechosos: la disbiosis intestinal.

Resultados iniciales en el ratón

Un equipo francés estudió las alteraciones del ADN en 136 ratones sin microbiota que habían recibido, mediante trasplante de microbiota fecal (TMF), muestras de heces frescas procedentes o bien de 9 pacientes con CCR, o bien de otros 9 sujetos con colonoscopia normal. Siete semanas después del TMF, los ratones que habían recibido heces de pacientes con CCR presentaban una inflamación leve. El examen del colon a las 7 y 14 semanas reveló más lesiones precancerosas, llamadas “criptas aberrantes”, con un mayor número de genes hipermetilados. Se observó una asociación entre las lesiones precancerosas y algunas especies bacterianas (Firmicutes, Clostridia), así como una disminución de la abundancia de géneros bacterianos conocidos por sus efectos antiinflamatorios o especies bacterianas productoras de butirato.

Confirmación de los resultados en el ser humano

Para determinar si las metilaciones de genes observadas en los ratones también se asociaban a una disbiosis fecal en el ser humano, el equipo analizó los tejidos, la sangre y las heces de los 18 pacientes con CCR y de los sujetos sanos del primer experimento. Este análisis confirmó la correlación entre la composición de la microbiota y el grado de alteración epigenética del ADN: los niveles de metilación de 3 genes permitían discriminar entre individuos sanos y pacientes con CCR.

A continuación, se definió una prueba sanguínea sencilla y reproducible con el objetivo de diagnosticar los tumores colorrectales en estadio incipiente en pacientes asintomáticos, calculando el índice de metilación acumulado (CMI, Cumulative Methyl Index) de ciertos genes específicos. Esta prueba, que se validó inicialmente en un estudio piloto realizado en 266 sujetos (especificidad (sidenote: Especificidad Capacidad de detectar únicamente a los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos positivos) ) del 95%, sensibilidad (sidenote: Sensibilidad Capacidad de detectar a todos los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos negativos) )  del 59%), se confirmó posteriormente en un estudio prospectivo en el que participaron 999 individuos asintomáticos para los que se había programado una colonoscopia (especificidad del 97%, sensibilidad del 43%).

¿Un marcador del CCR?

Estos trabajos sugieren que la disbiosis asociada al CCR podría promover la carcinogénesis mediante una alteración de la regulación epigenética del genoma. Según los investigadores, el CMI de ciertos genes no solo podría constituir un marcador del CCR sino que incluso podría predecir la eficacia individual de la administración de suplementos prebióticos en personas con riesgo moderado.

En la actualidad, más de la mitad de la población vive en entornos urbanos y esta proporción debería superar los dos tercios en 2050. La urbanización masiva ha producido cambios en varios ámbitos del estilo de vida: alimentación, arquitectura (utilización de materiales más industriales, menos naturales), menor exposición al medio exterior, a los animales, a los parásitos... Al mismo tiempo, se ha disparado la frecuencia de enfermedades metabólicas y autoinmunes, mientras que se ha reducido la diversidad de la microbiota humana. ¿Existe una relación de causalidad entre estos dos fenómenos?

De la aldea en medio de la selva a la metrópoli

Partiendo de esta hipótesis, un equipo estadounidense intentó medir los efectos de la urbanización en la composición microbiana (levaduras y bacterias esencialmente) de las viviendas y sus ocupantes. Su estudio se centró en cuatro localidades de Brasil, según un gradiente de urbanización creciente: Checherta, una aldea en medio de la selva; Puerto Almendra, un pueblo rural; Iquitos, una ciudad, y Manaos, una metrópoli. El análisis de las sustancias químicas y microorganismos presentes en las paredes de las viviendas, los suelos, las camas y las mesas, así como el de las microbiotas de sus propietarios (piel, nariz, boca e intestino) y sus mascotas permitió a los investigadores demostrar que los perfiles microbianos eran muy variados entre los diferentes lugares.

Perfiles microbianos muy variados

En las ciudades, las viviendas se caracterizan por la presencia de sustancias químicas derivadas de medicamentos, detergentes y geles de baño, que reflejan hábitos urbanos. También contienen más levaduras, probablemente debido a las condiciones propicias para su desarrollo (más calefacción, menos luz natural, mayor concentración de CO2) y a su menor sensibilidad a los antimicrobianos. Por último, se observan más bacterias de origen cutáneo y menos microorganismos de origen ambiental. En los individuos, no solo la urbanización sino también la subida del nivel de vida se acompañan de una disminución de la diversidad de los microorganismos. Según los autores, estos resultados esclarecen las relaciones funcionales entre estilo de vida, microbiota y salud. Por lo tanto, nuestra microbiota y nuestras viviendas ganarían mucho si estuvieran más en contacto con los microbios del medio exterior y con materiales de origen natural.

El objetivo de este estudio finlandés de casos y controles era simple: evaluar el impacto de la exposición a los antibióticos sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP). De hecho, aunque se sabe que los pacientes con EP presentan alteraciones de la microbiota intestinal y que la exposición a los antibióticos puede afectar a la composición de la microbiota, nunca se había estudiado la relación potencial entre la exposición a los antibióticos y el riesgo de EP.

Un estudio de casos y controles

El equipo identificó a todos los pacientes diagnosticados de EP en Finlandia entre 1998 y 2014 (13 976 pacientes) y comparó sus compras de antibióticos orales entre 1993 y 2014 con las de 40 697 controles. De esta manera, se descubrieron correlaciones entre la toma de antibióticos y el riesgo de EP. La asociación más estrecha se observó para los macrólidos y las lincosamidas, que son antibióticos excretados por la bilis y que, por lo tanto, presentan una concentración elevada en las heces y son responsables de cambios profundos y duraderos en la microbiota: los pacientes que compraron 5 de estos antibióticos tenían un riesgo un 42% mayor de desarrollar la EP en un plazo de 10 a 15 años, el tiempo que suele transcurrir entre el inicio de las lesiones periféricas y los primeros signos motores. Sin embargo, según la opinión de los propios autores, esta asociación era criticable ya que no resistía al método de Benjamini-Hochbert (FDR, False Discovery Rate), que permite controlar el porcentaje de falsos positivos.

Fuerte correlación de algunos antibióticos

En cambio, incluso después de aplicar una corrección por el FDR, de 1 a 4 antibióticos con actividad antianaerobia se asociaban a un riesgo un 14% mayor de EP en un plazo de 10 a 15 años. Este lapso podría corresponder, teniendo en cuenta resultados anteriores, a una alteración de la microbiota seguida de una cascada de acontecimientos fisiológicos que conducirían a las primeras lesiones periféricas y al diagnóstico años más tarde. De la misma manera, el tratamiento con tetraciclinas (10 a 15 años antes) o con la asociación de sulfonamida y trimetoprima (1 a 5 años antes) mostró una correlación significativa con la EP. Por último, la toma de antifúngicos aumentaba también el riesgo de EP, hasta +26% para 2 compras de 1 a 5 años antes. Así pues, las asociaciones entre la toma de antibióticos y el riesgo de EP varían según las clases de antibióticos y son más estrechas para los que tienen una actividad antianaerobia. Además, se ha observado una asociación positiva entre los antibióticos de amplio espectro y el riesgo de EP.

¿Está implicada una alteración de la microbiota?

Según los autores, dado que la microbiota intestinal se compone principalmente de bacterias anaerobias, los antibióticos antianaerobios y los de amplio espectro son los que pueden tener un mayor impacto en la población microbiana. Esto apoya la idea siguiente que, sin embargo, requiere confirmación: una alteración de la microbiota por los antibióticos podría explicar la relación entre el tratamiento con antibióticos y el riesgo de EP.

Aunque el trasplante de microbiota fecal (TMF) se ha convertido en un tratamiento reconocido de la infección recurrente por Clostridium difficile (ICD), no tiene el auge que debería. Las causas son la falta de centros especializados, las dificultades para conseguir donantes y la complejidad de los procedimientos. Si se liberara a los hospitales de la carga burocrática, los bancos de heces podrían facilitar la difusión de esta técnica. Pero existen demasiadas diferencias en su legislación, organización y estructura como para ofrecer las mismas garantías a todos.

Unos treinta expertos se reunieron para establecer una definición única del banco de heces y elaborar una guía de buenas prácticas. Después de revisar la literatura científica, llegaron a un consenso sobre 6 temas: 1) principios generales del TMF y del banco de heces; 2) selección y cribado de los donantes; 3) recolección, preparación y conservación de las heces; 4) servicios y clientes; 5) registros, seguimiento de los resultados y cuestiones éticas; 6) actualización de las aplicaciones clínicas del TMF.

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La fibromialgia (FM) es una de las formas más frecuentes de dolor crónico generalizado, con una prevalencia estimada entre el 2% y el 4% de la población adulta. La FM se caracteriza por dolor, agotamiento físico, trastornos del sueño y síntomas cognitivos, pero sin criterio objetivo de diagnóstico además de estos síntomas. Produce una degradación importante de la calidad de vida de las personas afectadas. La progresiva comprensión de las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema nervioso central, también conocidas con el nombre de eje intestino-cerebro, sugiere que también podría afectar al tratamiento y la percepción del dolor. Para comprender mejor la fisiopatología de la FM, se comparó la microbiota intestinal de 77 mujeres canadienses afectadas (media de edad de 46 años y media de 12 años desde el diagnóstico inicial) con la de 79 controles (11 parientes de primer grado, 20 miembros del hogar de las pacientes y 48 controles no relacionados) mediante un análisis del ARNr 16S y los genomas enteros.

Taxones asociados a la gravedad de la FM

No se observó ninguna diferencia entre las pacientes con FM y las personas sanas en términos de diversidad y estructura global de la población microbiana. Sin embargo, una exploración más exhaustiva reveló una asociación entre la abundancia de varios taxones y la severidad de los síntomas debidos a la FM, incluidos la intensidad del dolor, la localización de este dolor, la fatiga, los trastornos del sueño y los síntomas cognitivos.

Un perfil específico

La comparación de las pacientes con los controles también reveló que la microbiota de las pacientes con FM tenía un perfil específico: se identificaron 19 especies específicas, algunas relativamente menos abundantes en las pacientes con FM, otras más abundantes. Varias de ellas están implicadas en el metabolismo del butirato y el propionato, dos ácidos grasos de cadena corta cuyas concentraciones séricas sufren modificaciones en pacientes con FM: concentraciones más elevadas de butirato y menos elevadas de propionato. Por lo tanto, estos ácidos grasos podrían estar implicados en los mecanismos subyacentes de la disbiosis y los síntomas observados. Por último, algunos taxones específicos de las pacientes con FM también son característicos de otros síndromes disfuncionales –síndrome del intestino irritable, fatiga crónica, cistitis intersticial–, mientras que otros son específicos de la FM únicamente.

¿Un algoritmo de identificación?

Más allá de una mejor comprensión de la FM, o incluso de un potencial tratamiento, los investigadores también abren la vía a un posible diagnóstico de la FM: un algoritmo procedente del machine learning (sidenote: Machine Learning Tecnología de inteligencia artificial que permite a los ordenadores aprender únicamente gracias al uso de una gran cantidad de datos. )  parece capaz de distinguir a las pacientes con FM de los controles basándose únicamente en la composición de su microbiota y con una calidad de predicción del 87,8%.

La hepatitis alcohólica es la más grave de las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol: la mortalidad es del 20 al 40% entre 1 y 6 meses. Aunque se sabía que la microbiota intestinal puede favorecer las enfermedades hepáticas inducidas por el etanol en el ratón, aún eran imprecisos los factores microbianos responsables de este proceso. De ahí el interés de estos resultados, publicados en la revista Nature, sobre el papel de la microbiota en la transmisión y la progresión de la enfermedad.

E. faecalis, secretor de citolisina

Los trabajos muestran que los pacientes con hepatitis alcohólica presentan una composición microbiana fecal específica, en especial con 2700 veces más Enterococcus faecalis, una bacteria presente en las heces del 80% de los pacientes afectados. Ahora bien, algunas de estas bacterias, llamadas «citolíticas», producen una exotoxina –la citolisina– que no solamente actúa contra las bacterias grampositivas sino también contra las células eucariotas. Por ello, la presencia de E. faecalis citolítico parece estar correlacionada con la severidad de la enfermedad hepática y la mortalidad de los pacientes.

De la citolisina a las lesiones hepáticas

La alimentación forzada de ratones con una dieta rica en etanol (o a una dieta isocalórica de control sin etanol), ya sea con cepas citolíticas de E. faecalis o con cepas no citolíticas, confirma que E. faecalis citolítico induce más lesiones hepáticas, esteatosis e inflamación y conduce a una muerte más rápida. Por otra parte, esta bacteria se encuentra en el hígado de todos los ratones sometidos a una dieta con alcohol, pero no en el hígado de los controles, lo cual indica que el etanol es necesario para la translocación de E. faecalis del intestino hacia el hígado.

Un bacteriófago protector

A continuación, los investigadores estudiaron los efectos terapéuticos de un bacteriófago dirigido contra E. faecalis citolítico en ratones alimentados con cepas de E. faecalis responsables de esteatosis hepática: los bacteriófagos disminuyen la concentración de citolisina en el hígado de los roedores y eliminan las lesiones hepáticas inducidas por el etanol. Por último, los investigadores estudiaron ratones esta vez colonizados por las bacterias de las heces de pacientes con hepatitis alcohólica. La administración de bacteriófagos impide la aparición de lesiones hepáticas y esteatosis e induce una reducción de la cantidad de Enterococcus.

¿Un futuro tratamiento?

Estos resultados no solamente establecen una relación entre la bacteria E. faecalis citolítica y la severidad y mortalidad de la hepatitis alcohólica, sino que demuestran que un bacteriófago puede dirigirse específicamente contra la bacteria y ofrecer una alternativa a los antibióticos. No obstante, son necesarios estudios clínicos para validar el uso de la citolisina como biomarcador en el ser humano y para comprobar que los bacteriófagos representan un enfoque terapéutico seguro y eficaz.

Las infecciones urinarias, que amargan la vida de 150 millones de personas cada año en el mundo, se deben principalmente a Escherichia coli. La microbiota intestinal funciona como un reservorio para esta bacteria uropatógena de la familia de las enterobacterias; cuando se elimina por las heces, coloniza la zona periuretral e infecta las vías urinarias. Aunque se han obtenido resultados contradictorios sobre su eficacia, se recomienda consumir arándanos rojos para prevenir las recidivas. Estos pequeños frutos rojos podrían agotar el reservorio de enterobacterias responsable de infecciones urinarias mediante un efecto prebiótico o antimicrobiano en la microbiota intestinal.

Arándanos rojos puros o en forma de extractos

Con el objetivo de identificar los compuestos responsables de esta actividad, un equipo estadounidense analizó los efectos de 44 principios activos del arándano rojo en el perfil bacteriano de la microbiota intestinal humana. Para ello, los investigadores utilizaron un simulador de la microbiota humana que elaboraron a partir de muestras de heces enriquecidas con enterobacterias o carentes de ellas; después, inocularon diariamente arándano rojo en polvo o en forma de extractos enriquecidos con polifenoles o carentes de ellos. Según varios estudios in vitro, las propiedades antimicrobianas o antiadherentes de estos últimos podrían explicar la eficacia de los arándanos rojos para la prevención de infecciones urinarias.

El salicilato es el compuesto más activo

Al cabo de cinco días, los investigadores observaron un aumento de la cantidad de bacterias beneficiosas en la microbiota intestinal y una disminución de la cantidad de enterobacterias en todas las muestras. Los cambios más notables se observaron con el polvo de arándano rojo, lo cual sugiere que todos los compuestos, polifenoles y otras moléculas, ejercen un efecto conjunto para modificar la microbiota. Sin embargo, el salicilato fue el que produjo, por mucho, el mayor efecto. Ahora falta determinar si este efecto se debe a su actividad antimicrobiana o a su actividad prebiótica sobre las enterobacterias responsables de infecciones urinarias.

Cuando un virus penetra en el tubo digestivo y se dispone a infectar a las células intestinales, no está solo: los miles de millones de bacterias de la microbiota también están ahí y pueden modular su potencial infeccioso. Esta es la conclusión a la que llegó un equipo de científicos después de un descubrimiento fortuito realizado mientras trabajaba con ratones Rag1-KO, un modelo de ratón inmunodeficiente con una infección crónica por rotavirus (RV).

La microbiota, escudo contra el rotavirus

De manera no intencionada, estos investigadores vieron aparecer entre sus animales un linaje de ratones resistentes al RV, al que denominaron GSU¹ . Esto les condujo a intentar comprender el origen de este fenotipo resistente. Cuando alimentaron a los ratones Rag1-KO con las heces de ratones GSU, se volvieron resistentes al RV, lo cual demuestra el papel de la microbiota de los ratones GSU.

Implicación de una bacteria filamentosa segmentada

Una sucesión de tratamientos discriminantes (calor, filtraciones, exposición a diversos agentes antimicrobianos) completada con un análisis del microbioma de los ratones GSU mostró la presencia específica de la especie Candidatus arthromitus, que forma parte de las bacterias filamentosas segmentadas² (BFS), presencia confirmada por microscopia electrónica del íleon. In vitro, la cepa de BFS presentaba la misma capacidad que las heces de ratones GSU para reducir la infección de las células epiteliales por el RV. In vivo, aislada de la microbiota, confería por sí sola una protección frente al RV a ratones axénicos inmunodeprimidos y permitía reducir la incidencia de diarrea en ratones recién nacidos no inmunodeficientes, demostrando así su efecto protector propio.

Un mecanismo inédito no inmunitario

Contrariamente a la hipótesis inicial de los investigadores, no estaba implicado ninguno de los mecanismos inmunitarios conocidos que intervienen en la resistencia al RV (ni la interleucina IL-22, ni el interferón λ, ni la IL-17). Podrían coexistir distintas vías no inmunitarias: las BFS degradarían un compuesto de la superficie del RV, impidiéndole interactuar con el epitelio. Sin embargo, el principal mecanismo en juego se situaría del lado del huésped: la renovación de las células epiteliales de las vellosidades podría acelerarse bajo el control de las BFS y permitir la expulsión rápida de las células potencialmente infectadas por el RV. De esta manera, la microbiota podría convertirse en un valioso vivero para desarrollar nuevas estrategias de lucha contra las infecciones virales.

^{1. GSU de Georgia State University, lugar de nacimiento de los ratones.}

^{2. Bacterias de la familia Clostridiales que colonizan el intestino de numerosas especies.}