La espondiloartritis anquilosante (EA) y la disbiosis intestinal parecen estar relacionadas: más del 70% de los pacientes con EA sufren también una inflamación intestinal subclínica y entre un 5% y un 10% de ellos presentan una forma severa que puede progresar hasta una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica. Si bien se ha analizado anteriormente la microbiota intestinal bacteriana de estos pacientes, no se había llevado a cabo aún ningún estudio sobre su microbiota fúngica (o micobiota). Por fin, un estudio chino colmó esta laguna y caracterizó las microbiotas intestinales bacterianas y fúngicas de 22 pacientes con EA y de 16 sujetos sanos.

Disbiosis doble: microbiota y micobiota

Los resultados muestran que en los pacientes se ha triplicado la cantidad de proteobacterias y ha disminuido significativamente la de Bacteroidetes. Además de la disbiosis bacteriana de los pacientes con EA, este estudio muestra una disbiosis de la micobiota aún más severa, caracterizada por una disminución significativa de la diversidad fúngica: los hongos del filo Ascomycota (especialmente la clase Dothideomycetes) se ven reforzados, mientras que los del filo Basidiomycota disminuyen de manera importante debido principalmente a la desaparición de Agaricales.

Impacto de los tratamientos

Los autores señalan además que la terapia con inmunodepresores parece acentuar el desequilibrio de la micobiota: la diversidad fúngica disminuye de manera más drástica en los 8 pacientes tratados con etanercept (inhibidor del TNFα) que en los 5 pacientes con EA sin tratamiento. En cambio, el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides no produjo un cambio significativo en los 9 pacientes con EA tratados. Por último, se encontró una correlación positiva entre la proteína C reactiva (marcador de brotes inflamatorios) y la microbiota fúngica. Una modificación de la microbiota fúngica (pero no bacteriana) de los pacientes con EA se asoció también con el grado de actividad de la enfermedad y con la intensidad de las lesiones radiológicas, lo que sugiere que el micobioma está implicado en el desarrollo de la EA. Se observó en pacientes con EA, y especialmente en aquellos que no llevaban tratamiento, una modificación de la cantidad e intensidad de las interacciones entre hongos y bacterias posiblemente relacionadas con el proceso inflamatorio. De hecho, estas interacciones podrían verse afectadas por el tratamiento con AINE o con inmunodepresores.

La alimentación, el contacto con los microbios maternos (vaginales, cutáneos…) durante el parto y los primeros instantes de vida: todos estos factores ambientales desempeñan un papel fundamental en la formación de la microbiota intestinal a partir del nacimiento y posteriormente en su composición a lo largo de toda la vida. Y algunos de ellos pueden llegar a sorprendernos.

¡En Japón toman el baño en familia!

Uno de ellos supone compartir bacterias en el seno familiar: cada casa alberga su propio ecosistema bacteriano, formado principalmente por las personas que viven allí. ¡Y el campeón es Japón! Allí tomar un baño en familia es una costumbre que no está exclusivamente relacionada con la higiene: ante todo se trata de un ritual de relajación que sirve para reforzar los vínculos entre las diferentes generaciones. Según la tradición, padres e hijos se bañan al mismo tiempo o unos después de otros tras haberse enjabonado y enjuagado. Al principio, los participantes entran limpios, casi libres de bacterias; el agua va albergando poco a poco, parte de sus bacterias intestinales, particularmente bifidobacterias, más abundantes en los japoneses.

Intercambio de bacterias

Algunas bacterias no resisten al calor del agua ni a una inmersión prolongada de una hora o más. Aun así, los resultados de los análisis llevados a cabo en 5 hogares japoneses (21 personas en total) revelaron que un 10% de los microorganismos identificados en el agua de la bañera coincidían con aquellos presentes en la microbiota intestinal de los participantes. Una observación adicional es que la composición de la microbiota intestinal de los miembros de una familia es más homogénea si toman el baño juntos. Los investigadores concluyen que, como sucede con la transmisión de bacterias madre-hijo, el agua del baño común es un vector ambiental y bidireccional de colonización de la flora intestinal.

Los avances realizados en el diagnóstico por imágenes han permitido mejorar la detección de neoplasias quísticas pancreáticas. Entre ellas se encuentran los tumores papilares mucinosos intraductales (TPMI) del páncreas, que son los más comunes y pueden progresar a cáncer de páncreas. Ahora bien, la microbiota pancreática podría estar implicada de diferentes formas en la evolución de estas lesiones: 1) las bacterias son más abundantes en los tejidos cancerosos pancreáticos; 2) las bacterias pertenecientes a la especie Fusobacterium se asocian con un mal pronóstico; 3) las bacterias intratumorales podrían metabolizar la gemcitabina y reducir los efectos terapéuticos de este fármaco anticanceroso.

Caracterización del microbioma quístico

Un estudio retrospectivo intentó con anterioridad caracterizar los microbiomas de diferentes quistes sin que se obtuvieran resultados significativos, probablemente debido a la metodología empleada que pudo ser causa de una contaminación (muestras recogidas por vía oral y esofágica). Para aclarar estas dudas, se realizó recientemente en el hospital Karolinska de Suecia un estudio prospectivo en el que se recogieron muestras de líquido quístico y plasma durante la resección pancreática de 105 pacientes. Se diagnosticaron a posteriori 21 casos sin TPMI, 57 casos con TPMI pancreáticos y 27 casos con TPMI pancreáticos cancerosos.

Más bacterias y más inflamación

Los resultados muestran una mayor cantidad de ADN bacteriano y una mayor concentración de IL-1β (interleucina proinflamatoria) en el líquido quístico de aquellos pacientes diagnosticados como portadores de TPMI pancreáticos (cancerosos o no) en comparación con los no portadores. Esta correlación no se observó en el plasma, lo que indica que se trata de un fenómeno local limitado al quiste. A pesar de la gran variabilidad individual en la composición de la microbiota intraquística, el estudio destaca la concurrencia y la mayor abundancia de ciertas bacterias de la cavidad bucal en los quistes, especialmente Fusobacterium nucleatum y Granulicatella adiacens. Por último, en la historia clínica se destaca una mayor presencia de ADN bacteriano intraquístico asociado, entre otras, a lesiones endoscópicas debidas a procedimientos invasivos anteriores. Este aumento fue, sin embargo, independiente de la utilización de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antibióticos.

Perspectivas terapéuticas

Aunque estos resultados requieren confirmación, sugieren un protagonismo de ciertas bacterias bucales en la progresión de los quistes precursores del cáncer pancreático. Si bien es todavía temprano para diseñar una prueba basada en el ADN bacteriano intraquístico capaz de predecir el riesgo de cáncer pancreático, los autores destacan la posibilidad de utilizar en el futuro el microbioma pancreático para el tratamiento médico de estos pacientes. Entre las diferentes vías de investigación se encuentra el posible beneficio de los antibióticos o el impacto de los procedimientos invasivos.

La cesárea, la alimentación con fórmula y la toma de antibióticos se asocian frecuentemente con un aumento del riesgo de obesidad, alergias o incluso diabetes. ¿Qué tienen en común? Los tres alterarían la colonización bacteriana del tracto digestivo que comienza en el momento del nacimiento. Sin embargo, aún se desconocen los efectos individuales y el impacto total de estos factores en la estructura y composición de la microbiota intestinal. Para colmar esta laguna, los investigadores analizaron la flora bacteriana de 120 bebés de 6 semanas de edad, agrupados según el tipo de parto, el tipo de lactancia (exclusiva o mixta, pecho o fórmula) y su exposición o no a antibióticos desde su nacimiento.

Las bifidobacterias “por los suelos”

En comparación con la de los bebés nacidos por parto vaginal, la microbiota intestinal de los lactantes nacidos por cesárea presentaba una menor cantidad de bifidobacterias (que garantizan una buena salud intestinal e inmunitaria) y una mayor cantidad de dos tipos de bacterias potencialmente perjudiciales. La microbiota de los bebés amamantados era, en cambio, muy parecida a la de los bebés que alternaban pecho y biberón. Sin embargo, al combinar estas dos variables, los investigadores observaron que el tipo de lactancia solo influía en aquellos lactantes nacidos por cesárea. ¿Y si la leche materna hubiera modificado la microbiota de estos bebés? Al probar esta hipótesis, los investigadores descubrieron que la microbiota de los lactantes nacidos por cesárea y amamantados era muy parecida a la de aquellos nacidos por vía vaginal. En cambio, la exposición a antibióticos no tuvo ningún efecto en la flora, debido probablemente a la corta duración de los tratamientos y a las bajas dosis administradas, según los investigadores.

Cesárea + leche materna = microbiota sana

Este estudio aporta información nueva sobre un tema controvertido ya que sólo el tipo de parto parece tener repercusiones en la estructura y composición de la microbiota del lactante; por otro lado, demuestra que en caso de cesárea, la flora puede restaurarse parcialmente con lactancia materna exclusiva, revelando de esta forma nuevos beneficios de este método de lactancia recomendado con tanta insistencia por la Organización Mundial de la Salud.

A pesar de los buenos resultados obtenidos con el trasplante de microbiota fecal (TMF) como primera línea de tratamiento para las infecciones por C. difficile (ICD) recurrentes, del 8 al 50% de los pacientes sufren recaídas. Varios estudios recientes resaltan la posible influencia de los bacteriófagos –virus depredadores de bacterias de la microbiota intestinal– en el éxito de los trasplantes fecales. Un equipo canadiense estudió los efectos de las poblaciones de bacteriófagos de los donantes y de los pacientes con ICD recurrentes tratados con TMF mediante colonoscopia.

Efecto del TMF en los bacteriófagos

Como era de esperar, los 19 receptores de este ensayo tenían una microbiota bacteriana intestinal menos diversa en comparación con la de los 7 donantes. Sin embargo, la diversidad de sus bacteriófagos era mayor que la de los donantes y los 96 controles, posiblemente debido a la administración de vancomicina durante las 24 horas anteriores al trasplante, un fármaco que podría facilitar la inducción de fagos. No obstante, el TMF fue eficaz desde la primera administración en 12 de los pacientes y causó una reducción de esta diversidad anormal. En los 7 pacientes que recibieron un segundo TMF, no se consiguió reducir la diversidad de bacteriófagos sino hasta el segundo intento.

Importancia del perfil de los donantes

Desde el punto de vista bacteriano, tras la realización de un trasplante eficaz, el perfil de los receptores se aproxima al de los donantes: se observó un aumento de Bacteroidetes y Firmicutes y una reducción de Proteobacteria que hasta entonces era el filo dominante (principalmente especies de los géneros Klebsiella y Escherichia). Sin embargo, no se observó ninguna diferencia significativa entre los pacientes que respondieron al primer trasplante y el resto de los pacientes. Por el contrario, se detectó una posible correlación entre los bacteriófagos de los donantes y el resultado positivo o negativo del trasplante: una mayor diversidad así como una abundancia relativa reducida se asociaron con el éxito del TMF. No obstante, , los investigadores consideran que estos resultados no son más que la “punta del iceberg” y piden que, antes de utilizar la composición de bacteriófagos como criterio para pronosticar el éxito del TMF en el tratamiento de las ICD recurrentes, se estudie de manera más exhaustiva este componente de la flora intestinal todavía desconocido.

Explique el trasplante fecal a sus pacientes con este contenido específico: 

¿Cómo han podido resistir ciertas especies de ranas a la epidemia de quitridiomicosis, una infección fúngica (causada por un hongo) que ha diezmado la población de anfibios del mundo? ¿Será por la presencia de bacterias en su microbiota cutánea capaces de luchar contra el hongo Batrachochytrium dendrobatidis responsable de la enfermedad?

¿Una vía terapéutica contra la aspergilosis?

Para comprobarlo, un grupo de investigadores aisló varios cientos de cepas bacterianas colonizadoras de la piel de 7 especies de ranas que viven en Panamá, una región del mundo particularmente afectada por esta epidemia. Además quisieron comprobar si la bacteria B. dendrobatidis podría frenar el desarrollo del hongo y, al mismo tiempo, impedir el crecimiento de Aspergillus fumigatus, un hongo causante de más del 80% de los casos de aspergilosis humana. El objetivo de la investigación era buscar alternativas terapéuticas que tuvieran modos de acción diferentes a los que ofrecen los antifúngicos habituales.

¡Salvar el pellejo… gracias a su pellejo!

Pseudomonas cichorii es una bacteria presente en la piel de las ranas que se lleva el primer premio como el antifúngico más potente gracias a la producción de dos compuestos activos, uno de los cuales demostró en pruebas de laboratorio su extraordinaria capacidad para frenar el crecimiento de hongos patógenos (B. dendrobatidis et A. fumigatus). Queda aún por confirmar este descubrimiento en organismos vivos para demostrar que, efectivamente, impide el desarrollo de las enfermedades resultantes. ¡Las ranas panameñas habrían conseguido gracias a su propia piel, escapar de una extinción masiva producida por un hongo asesino! Y las bacterias cutáneas responsables de su supervivencia podrían ser útiles para la fabricación de nuevos medicamentos naturales contra la aspergilosis humana.

La leche materna no es estéril y la flora que alberga contribuye a la estructuración de la microbiota intestinal de los lactantes. Pero ¿son equivalentes todos los tipos de lactancia? Para averiguarlo, un equipo de investigación internacional analizó la composición de la microbiota de la leche materna extraída con un sacaleches o por succión directa del pecho de 393 parturientas.

Efecto de la lactancia con sacaleches

Se emplearon varios métodos estadísticos para contrastar la composición microbiana de 393 muestras de leche materna recolectadas de media a los 3-4 meses de vida de los lactantes, con el tipo de lactancia de cada madre y con una serie de parámetros específicos (IMC, número de partos, tipo de parto…). Especies de Bifidobacterium spp. (bacterias implicadas en el desarrollo del sistema inmunitario infantil) se encontraron en mayor abundancia en la leche por succión directa del pecho. Independientemente de otros factores típicos a tener en cuenta (IMC materno, tipo de parto…), la lactancia indirecta (definida por al menos una toma de leche extraída con sacaleches en las dos semanas anteriores) y especialmente la que se realiza con el sacaleches eléctrico resulta ser un factor de reducción significativa de la riqueza y diversidad de la microbiota de la leche. Por otro lado, se produjo un aumento de varias familias bacterianas como Enterobacteriaceae, Enterococcaceae, Stenotrophomonas y Pseudomonadaceae, algunas de las cuales son especies oportunistas potenciales. Por ello, cabe plantearse la influencia ambiental de la lactancia indirecta.

Otros factores a tener en cuenta

Los resultados apuntan a otros elementos: en caso de la lactancia directa, el propio lactante regurgita y contamina la leche a través de su propia microbiota oral (hipótesis conocida como “inoculación retrógrada”), de distinta manera según el sexo, lo que tiende a corroborar la existencia de una contaminación común madre-hijo. Del mismo modo, otros factores maternos que podrían intervenir son el origen étnico, el IMC (capaz de modular entre otros, la cantidad de ácidos grasos, hormonas u oligosacáridos en la leche), el parto por cesárea (responsable de una reducción de la riqueza bacteriana en la leche), el tabaquismo, la primiparidad o multiparidad, o la existencia de un terreno atópico, sin olvidar la translocación de microorganismos intestinales hacia las glándulas mamarias, conocida como “vía enteromamaria”. Se trata, por tanto, de posibles pistas de investigación para mejorar la composición de la microbiota láctea (y, por tanto, la flora intestinal de los lactantes) y desarrollar estrategias futuras de prevención de enfermedades crónicas desde una edad temprana (alergias, infecciones respiratorias, asma…).

Numerosos trabajos parecen confirmar la existencia de una correlación entre disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) intestinal y esquizofrenia debido a una serie de factores ya conocidos: riesgo de aparición de la enfermedad de 10 a 20 veces mayor en casos de infección prenatal, frecuentes trastornos digestivos asociados a una disbiosis en enfermos, así como una alteración del sistema neurológico, inmunitario y hormonal, cuyo desarrollo está estrechamente relacionado con la flora digestiva. Esto llevó a un equipo de investigadores chinos a comparar la microbiota de individuos sanos con la de enfermos antes de transferir una flora “esquizofrénica” desequilibrada a ratones desprovistos de microbiota.

Relación entre la microbiota y la enfermedad y su grado de severidad

La microbiota de los pacientes esquizofrénicos no solo era menos rica y diversa, sino que presentaba un predominio de 23 especies (entre las 77 identificadas); por el contrario, las 54 especies restantes se encontraban infrarrepresentadas. Los autores concluyeron que se trataba de una disbiosis típica de la esquizofrenia e identificaron, además, la presencia de un perfil bacteriano específico compuesto por 5 familias, que permite discriminar significativamente los pacientes esquizofrénicos de los individuos sanos y es diferente de los perfiles encontrados en otros trastornos psiquiátricos (depresión, por ejemplo). Además, dos grandes grupos bacterianos parecen mostrar una correlación con la severidad de los síntomas esquizofrénicos.

Trasplante de microbiota e inducción de la enfermedad

Parece posible “transmitir” la esquizofrenia mediante trasplante de la microbiota digestiva a ratones sanos sin microbiota: el perfil bacteriano de los pacientes donantes reaparece en los ratones receptores, los cuales presentan un comportamiento típico de la enfermedad: hiperactividad, disminución de la ansiedad y del cuadro depresivo. Se observaron también variaciones anormales de las concentraciones de algunos neurotransmisores (sustancias químicas que permiten que las neuronas transmitan mensajes), signo de una alteración en la comunicación intestino-cerebro. Los investigadores concluyeron que una disbiosis intestinal podría estar implicada en el desarrollo de la esquizofrenia a través de esta vía de comunicación. Este hallazgo abre la puerta a futuras estrategias diagnóstico-terapéuticas.

Imprevisible y crónica, la enfermedad de Crohn tiene una evolución muy variable de un paciente a otro. Aunque las causas de esta afección inflamatoria son poco conocidas, la microbiota intestinal de los enfermos parece menos equilibrada que la de sujetos sanos. Pero ¿será la disbiosis la causa de la enfermedad o una simple adaptación de la microbiota al proceso inflamatorio?

Estudio observacional de 2 años

Para entenderlo mejor, un equipo de investigadores israelíes y estadounidenses realizó durante dos años un seguimiento de la microbiota de 45 pacientes con la enfermedad en fase de remisión. A lo largo de este estudio prospectivo observacional se analizó la microbiota intestinal, se determinaron las concentraciones de proteína C reactiva (cada 3 meses) y de calprotectina fecal, y se realizaron endoscopias (cada 6 meses). Los resultados se compararon con los de 17 pacientes con la enfermedad en fase inflamatoria y con los de 22 controles, con el objetivo de determinar si ocurrían cambios en la microbiota intestinal justo antes de la fase activa de la enfermedad. Para optimizar el análisis, los investigadores emplearon la tecnología de machine learning que permite automatizar el desarrollo de modelos analíticos basados en los datos recopilados y no en una programación previa.

Inestabilidad de la microbiota y brotes de la enfermedad

Los resultados confirman que los pacientes con la enfermedad de Crohn suelen tener una microbiota menos rica y más desequilibrada (índice de disbiosis más elevado) que los pacientes sanos. Recalcan también que en los 27 pacientes (de un total de 45) que sufrieron un brote inflamatorio durante los dos años siguientes, éste fue precedido por una reducción considerable de la abundancia de ciertas bacterias (familia Christensenellaceae y S24.7) y de un aumento de otras (Gemellaceae) con respecto a aquellos pacientes con la enfermedad en fase de remisión. Además, aquellos pacientes cuya microbiota intestinal resulta más inestable en la fase de reposo de la enfermedad, presentan un riesgo 11 veces mayor de sufrir un nuevo brote. De esta forma, un aumento de la abundancia relativa de los tres taxones citados anteriormente y una inestabilidad general del conjunto de la microbiota intestinal, parecen preceder a los brotes, lo que indica que la flora digestiva podría desempeñar un papel en la patogénesis de los mismos. A pesar de los sesgos de la metodología de machine learning (exceso de variabilidad individual con respecto a los factores clínicos), estos resultados abren el camino hacia el desarrollo de una atención personalizada capaz de predecir e incluso prevenir futuros brotes de esta enfermedad.

La prevención de la diabetes mediante la normalización de la glucemia (concentraciones de azúcar en sangre) se basa principalmente en la adopción de una dieta menos calórica y baja en azúcares. Sin embargo, parece que la glucemia después de comer (glucemia postprandial) no depende únicamente de la composición de los alimentos ingeridos, sino que varía de un individuo a otro en función de parámetros individuales (fisiológicos, genéticos y relacionados con la microbiota intestinal).

Análisis de pacientes diabéticos y de sujetos no diabéticos

Según un estudio israelí realizado en el año 2015 en personas predispuestas a la diabetes (con sobrepeso u obesas), las dietas adaptadas a parámetros individuales (como la flora intestinal) son más eficaces para disminuir la glucemia que el modelo estándar centrado únicamente en la cantidad de calorías y carbohidratos que contienen los alimentos. ¿Pero qué sucede en las personas diabéticas? Para averiguarlo, un equipo de investigadores de la Clínica Mayo probó este modelo personalizado en 327 adultos sanos procedentes de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos. Mientras conservaban sus hábitos alimentarios (excepto por el desayuno normalizado), los participantes tenían que llevar un glucómetro para medir continuamente sus niveles de glucemia y mantener actualizada una app capaz de medir el valor nutricional de sus comidas. Todos los datos obtenidos se compararon posteriormente con los valores estimados con el modelo personalizado y con el modelo estándar.

Microbiota y mantenimiento de la glucemia

En menor medida, estos resultados tienden a confirmar los del estudio israelí, a saber, que un mismo alimento es capaz de desencadenar una respuesta glucémica muy diferente de una persona a otra, mientras que la respuesta se mantiene prácticamente constante en un mismo individuo. Por otro lado, los valores de la glucemia postprandial predichos por el modelo personalizado se acercaron más a los datos recolectados por los participantes que a los predichos por el modelo estándar. Esta diferencia podría explicarse en gran parte por la composición de nuestra microbiota intestinal, que desempeñaría un papel en el mantenimiento de valores glucémicos normales (“homeostasis glucémica”). Este conjunto de datos aboga por un enfoque dietético personalizado para prevenir las enfermedades asociadas a una glucemia anormalmente elevada (hiperglucemia).