Los efectos de la microbiota intestinal en la salud están cada vez más documentados, por lo que se desarrollan estrategias destinadas a ejercer un efecto favorable en la microbiota, en especial a través de la alimentación. Algunos investigadores trabajan con alimentos que actúan directamente en la microbiota o MDF (microbiota-directed foods), a saber, polisacáridos (fibras vegetales).

Treinta y cuatro «fibras» analizadas

Un modelo murino permitió comprender mejor cómo interactúan las bacterias del intestino humano con los polisacáridos alimentarios y entre sí: se alimentó a ratones axénicos colonizados por cepas bacterianas intestinales beneficiosas (Bacteroides procedentes de un hombre adulto delgado y que lo distinguen de su gemelo obeso) con diferentes combinaciones de 34 fibras alimentarias, añadidas a una dieta con bajo contenido de fibras, representativa de la adoptada en Estados Unidos. Combinando tecnologías de punta, los investigadores identificaron los compuestos bioactivos de las fibras que favorecen el desarrollo de ciertas especies de Bacteroides. Observaron que 21 de los 34 polisacáridos analizados favorecían significativamente el crecimiento de ciertas especies; por ejemplo, la pectina de cítricos y la fibra de guisante favorecían el crecimiento de Bacteroides thetaiotaomicron. Estos resultados podrían conducir, con el tiempo, a aumentar la cantidad de estas sustancias en la dieta.

Competencia entre especies

Para comprender los mecanismos implicados e identificar las fibras consumidas o no, se realizaron experimentos complementarios, incluso mediante biosensores consistentes en bolas magnéticas recubiertas de ciertos polisacáridos que pueden recuperarse fácilmente en las heces. Estos experimentos confirmaron que 2 especies bacterianas diferentes (por ejemplo, Bacteroides cellulosilyticus y Bacteroides vulgatus), siempre que contengan los genes necesarios, pueden degradar el mismo polisacárido. Así pues, las especies compiten por el acceso a los recursos nutritivos.

¿Hacia una medicina nutricional personalizada?

Al estudiar la adaptación de los microorganismos intestinales a su medio (compensación de una especie ausente, competencia entre especies), los científicos observaron que algunas bacterias se muestran más flexibles que otras en cuanto al uso del sustrato. Esto sucede, por ejemplo, con Bacteroides ovatus, que puede adaptarse a la presencia de B. cellulosilyticus, su competidor por el arabinoxilano (componente principal de las paredes vegetales de cereales y guisantes), lo cual no puede hacer B. vulgatus. Ahora bien, identificar los microorganismos más flexibles contribuye a comprender cómo pueden coexistir algunas cepas con los demás «habitantes» de las comunidades intestinales. Animado por estos resultados, el equipo de investigadores ya contempla la posibilidad de personalizar las recomendaciones nutricionales basándose en la recolección de datos microbiológicos y fisiológicos del huésped mediante biosensores.

Una microbiota vaginal sana se caracteriza por una diversidad bacteriana muy baja y el predominio de una o unas cuantas especies de lactobacilos. En cambio, una gran diversidad y una menor abundancia de lactobacilos desequilibran la flora, como sucede en la vaginosis bacteriana. Si bien esta infección es benigna, predispone a infecciones de transmisión sexual e infecciones urinarias y aumenta el riesgo de parto prematuro. Aunque los antibióticos son eficaces a corto plazo, no impiden las recaídas, que llegan al 70% a los 3 meses. Quizás la solución se encuentre en el trasplante de microbiota vaginal.

Cribado de donantes

Un equipo estadounidense sometió a 20 mujeres voluntarias a un cuestionario clásico, al que añadió preguntas de carácter médico y sexual (infecciones vaginales, número de parejas, uso de preservativos, método anticonceptivo, etc.). Después de haber realizado exámenes clínicos y biológicos para determinar si las voluntarias padecían alguna infección, los investigadores analizaron la composición de su microbiota vaginal. Este protocolo de selección muy estricto de las donantes permitió definir el trasplante ideal, a saber, secreciones vaginales ricas en lactobacilos que confieren un pH ácido, garantía de una mejor protección contra microorganismos infecciosos.

Criterios de inclusión estrictos

Los autores proponen ampliar la detección a muchas otras infecciones diferentes de las previstas para donaciones tradicionales y sugieren diversos criterios de exclusión: exposición anterior al virus del herpes, infecciones urinarias recurrentes y presencia de bacterias ajenas a la microbiota vaginal. Por otra parte, las donantes deben abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 30 días antes de la obtención de la muestra y no deben seguir ningún tratamiento hormonal. De esta manera, la proporción de mujeres elegibles se reduce al 35%, una proporción que debería ser todavía más baja en condiciones reales. Las potenciales receptoras, por su parte, también deberían someterse a una detección de infecciones de transmisión sexual, no para excluirlas, sino para mejorar la seguridad del seguimiento después del trasplante.

¿Cómo luchar contra la transmisión de patógenos altamente resistentes a los antibióticos como Enterococcus faecium resistente a la vancomicina (ERV) en los centros sanitarios? Un enfoque prometedor consiste en reforzar la resistencia intestinal a la colonización mediante la administración de bacterias intestinales protectoras. Por ejemplo, en el ratón, el trasplante de bacterias parece restaurar la resistencia a la colonización y reducir la densidad intestinal de ERV. El trasplante utiliza la asociación llamada «CBBP_SCSK» de 4 cepas bacterianas, entre ellas Blautia producta (BP_SCSK, donde SCSK designa la cepa de Blautia). Sin embargo, faltaba comprender los mecanismos de inhibición implicados, lo cual se ha conseguido en parte gracias a los trabajos de investigadores estadounidenses recientemente publicados en la revista Nature.

Un lantibiótico similar al conservante E234

Según los resultados de los experimentos realizados, BP_SCSK conseguiría reducir el crecimiento de ERV mediante la secreción de un lantibiótico, que sería similar a la nisina A producida por Lactococcus lactis y muy utilizada en la industria agroalimentaria como conservante (E234). Similar, pero mucho más eficaz y selectivo.

Más eficaz y selectivo in vivo

Mientras que tanto BP_SCSK como L. lactis inhiben el crecimiento de ERV in vitro, las cosas son muy diferentes in vivo: solo BP_SCSK se detecta en el colon (donde representa alrededor del 25% de las bacterias presentes 5 días después de la administración de CBBP_SCSK), reduce la densidad de ERV e inhibe a los patógenos grampositivos, sin afectar a las demás bacterias comensales intestinales; en cambio, L. lactis no consigue colonizar el tracto digestivo y tiene un espectro de acción más amplio que sacrifica a algunas bacterias beneficiosas.

Un agente probiótico potencial

Los resultados señalan también que los genes que codifican la síntesis del lantibiótico están presentes de manera natural en los microbiomas humanos de individuos sanos y que las especies productoras de lantibióticos inhiben al ERV. Además, en 22 pacientes con un riesgo elevado de infección por ERV (sometidos a un trasplante de células hematopoyéticas), se observa una correlación entre una mayor abundancia de genes que codifican el lantibiótico y una menor densidad de E. faecium. De la misma manera, en ratones axénicos que recibieron un trasplante de preparados fecales procedentes de estos pacientes, existe una correlación entre la resistencia a la colonización por ERV y la abundancia del gen del lantibiótico. Esto apoya la idea de que las bacterias intestinales productoras de lantibióticos reducen la colonización por ERV y representan agentes probióticos potenciales para restablecer la resistencia a este patógeno.

^{*péptido bacteriano de baja masa molecular con actividad bactericida producido por numerosas bacterias grampositivas.}

El mosquito tigre (cuyo nombre científico es Aedes albopictus) es originario del sureste asiático pero se ha propagado rápidamente a todos los continentes. ¡La Antártida es la única en seguir resistiendo al invasor! La capacidad de la hembra para transmitir no menos de 19 virus diferentes (incluidos el dengue, chikunguña y zika) convierte a esta especie en una auténtica plaga sanitaria contra la cual se necesitan medidas urgentes.

Atraídos por ciertos tipos de piel

Se sabe que el sudor humano, entre otros, atrae a los mosquitos tigre. ¡Pero no cualquier sudor! Prueba de ello es que algunas personas son más propensas a sufrir picaduras mientras que otras parecen inmunes a estos chupasangre. Esta injusticia podría deberse a la concentración en el sudor de determinados compuestos volátiles responsables del olor de la piel (ácido láctico, acetona, etc.). Dado que tales compuestos son secretados tanto por las glándulas sebáceas como por las bacterias de la microbiota cutánea, la composición de esta última podría estar implicada en la propensión de determinados individuos a atraer al mosquito tigre.

Poder de atracción variable

Un equipo francés decidió investigar los compuestos asociados con el poder atractivo o repelente para las hembras del mosquito tigre, de las bacterias de la microbiota cutánea de 12 voluntarios. Primero descubrieron que tres bacterias presentes naturalmente en nuestra flora cutánea atraían a los insectos (Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella rhizophila y Kylococcus sedentarius), mientras que otras dos los repelían (Corynebacterium tuberculostearicum y Staphylococcus hominis). Luego observaron una asociación entre las dos moléculas y las especies atractivas, pero únicamente en caso de secreción abundante; por el contrario, con concentraciones más bajas, existía una asociación con una de las dos bacterias repelentes.

Nuevas trampas olfativas

Según los autores, estos descubrimientos podrían abrir el camino hacia el desarrollo de nuevos métodos de prevención de picaduras de mosquitos tigre, basados en la inhibición del crecimiento de bacterias “atractivas” o la modificación de su capacidad de producción de compuestos volátiles que atraen a los insectos.

La infección por Clostridioides difficile (sidenote: Clostridioides difficile antiguamente Clostridium difficile. )  (ICD), que afecta a cerca de 450 000 personas y causa 30 000 fallecimientos al año en Estados Unidos, es responsable de una proporción importante de los fallecimientos atribuidos a la resistencia a los antibióticos. La ICD empieza por la ingestión de esporas y su adhesión; después, se producen la germinación y la colonización de las formas vegetativas de la bacteria, que secretan toxinas responsables de un conjunto de síntomas que van desde la diarrea hasta la colitis pseudomembranosa y amenazan el pronóstico vital. Sin embargo, las personas portadoras también pueden ser asintomáticas y C. difficile puede no manifestar su potencial patógeno hasta después de la toma de antibióticos.

Determinar los metabolitos presentes

C. difficile se considera un colonizador oportunista al que una microbiota intestinal sana puede eliminar; se sospecha que varias funciones metabólicas contribuyen a esta eliminación. Para comprender mejor la relación entre los metabolitos intestinales producidos en la ICD en el ser humano, un equipo estudió los perfiles metabólicos de las heces de 186 pacientes hospitalizados que presentaban síntomas de diarrea: 62 pacientes con ICD (cultivo toxigénico positivo y prueba inmunoenzimática positiva), 62 personas colonizadas con cultivo positivo y prueba inmunitaria negativa, y 62 controles emparejados no colonizados por la bacteria (cultivo y prueba negativos). Se identificaron sus metabolitos fecales por cromatografía de gases.

Dos perfiles metabólicos característicos

De los 2463 metabolitos detectados en las heces, 43 permiten diferenciar a los pacientes con ICD de los controles no colonizados. Muchos de ellos proceden de la fermentación de Stickland (sidenote: la fermentación de Stickland reacción de oxidorreducción acoplada entre dos aminoácidos, uno de los cuales desempeña el papel de aceptador de hidrógeno y el otro de dador; se observa en numerosas especies de Clostridium. de Vladar HP. Amino acid fermentation at the origin of the genetic code. Biol Direct. 2012 Feb 10;7:6. ) , en la que las bacterias, en especial C. difficile, utilizan aminoácidos como sustratos. La asociación más estrecha se observa con un ácido graso de cadena corta que resulta de la fermentación de la leucina, presente en cantidad mucho más elevada en los pacientes con ICD. El equipo también identificó una serie de ácidos biliares secundarios, significativamente menos abundantes en los pacientes con ICD, procedentes de la deshidroxilación por las bacterias intestinales de ácidos biliares primarios, que son sintetizados y conjugados por el huésped. Queda por saber si estos ácidos biliares deshidroxilados son únicamente biomarcadores de los pacientes negativos para la ICD o si su formación los protege de la ICD, por ejemplo, inhibiendo la germinación de las esporas.

¿Hacia un diagnóstico más preciso?

In fine, estos resultados permiten definir un perfil metabolómico de la ICD y quizás afinar el diagnóstico de los pacientes, reduciendo los falsos positivos debidos a la detección de esporas inactivas mediante el cultivo toxigénico y los falsos negativos debidos a la falta de sensibilidad del ensayo inmunoenzimático.

El koala es un auténtico gourmet. Quizás incluso se pasa de la raya ya que numerosos individuos toleran exclusivamente hojas del árbol de goma blanca (Eucalyptus viminalis). Por ello corren el riesgo de morir de hambre en caso de penuria. Sin embargo, algunos de sus congéneres son capaces de consumir otras especies de eucalipto, en particular el messmate (Eucalyptus obliqua), más fibroso y menos nutritivo, pero mucho más común. Esta diferencia incitó a un equipo de investigadores australianos a buscar una posible relación entre la composición de la microbiota intestinal de los marsupiales y su capacidad para digerir los componentes de las hojas de los dos árboles antes mencionados.

Relación entre microbiota y alimentación

Al comparar la microbiota intestinal de koalas que consumen únicamente hojas de árbol de goma blanca o únicamente hojas de messmate, los científicos descubrieron una diferencia en la composición de su flora intestinal: los segundos presentaban, entre otros, una mayor cantidad de especies de las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae, bacterias conocidas por sus efectos de promoción de la degradación de la celulosa, más abundante en el intestino del koala consumidor de hojas de messmate.

Microbiota inalterada

Los investigadores ofrecieron alternadamente hojas de las dos especies de eucalipto a koalas cautivos « fanáticos del árbol de goma blanca” con el objetivo de determinar si una modificación de la dieta provocaba un cambio en la composición de la microbiota intestinal. Aunque este fenómeno es frecuente en numerosas especies animales y en el ser humano, no se observó en estos animales, lo que demuestra la baja capacidad de adaptación de la microbiota del koala frente a un cambio de dieta y podría explicar por qué el animal rechaza ciertas hojas.

Hacia un enfoque probiótico para garantizar la supervivencia de la especie

En cambio, la administración de cápsulas de materia fecal derivada de koalas salvajes consumidores de messmate, a koalas que solían comer exclusivamente hojas de árbol de goma blanca, modificó la microbiota intestinal de los receptores y les permitió consumir otras especies de eucalipto. Con el tiempo se observó una evolución de su comportamiento alimentario: cuanto más se acercaba la microbiota intestinal a la de los donantes, mayor era la cantidad de hojas de messmate que podían comer los marsupiales. Esta estrategia probiótica basada en el trasplante fecal podría ayudar a los koalas a adaptarse a un nuevo entorno o a la escasez de su especie favorita de hojas y garantizar así su supervivencia.

¿Cómo modula la microbiota intestinal las funciones inmunitarias? La ciencia todavía tiene dificultades para contestar esta pregunta, aunque la respuesta podría implicar a una subpoblación de las células T, los linfocitos MAIT (mucosal-associated invariant T, células T invariantes asociadas a la mucosa), que participan en la homeostasis de la mucosa intestinal. Las células MAIT son linfocitos T no convencionales con función innata, localizados preferentemente en la mucosa intestinal; poseen un receptor invariante de reconocimiento de los metabolitos de origen bacteriano.

Mecanismo propuesto

En un artículo publicado en la revista Science, varios equipos franceses resumen sus diferentes trabajos, que intentan demostrar, en el ratón, que las bacterias intestinales controlarían el desarrollo de las células MAIT en el timo, donde maduran los linfocitos T. El mecanismo propuesto, basado en los resultados de experimentos in vitro e in vivo, es el siguiente: las bacterias intestinales secretarían un metabolito de la vía de biosíntesis de la vitamina B2, el 5-OP-RU. Este atravesaría rápidamente la mucosa intestinal y llegaría al timo, donde los receptores de las células MAIT inmaduras lo reconocerían. Este reconocimiento induciría una multiplicación de los precursores de células MAIT y su maduración. Las células MAIT maduras abandonarían el timo y se dirigirían a las mucosas, sobre todo la intestinal, donde reforzarían la barrera epitelial, contendrían el desarrollo de las poblaciones bacterianas y participarían en la defensa contra los patógenos. Cabe señalar que el 5-OP-RU probablemente no sea el único metabolito bacteriano implicado; de hecho, los investigadores sospechan que otros mediadores inducidos por la microbiota intestinal podrían estar implicados en la multiplicación y el mantenimiento de las células MAIT.

La microbiota, ¿parte integrante del “sí-mismo” inmunitario?

Al proponer un nuevo mecanismo que explique cómo la microbiota intestinal puede influir a distancia en los órganos del huésped, esta publicación contribuye también a descifrar el complejo diálogo que se establece entre la microbiota y el sistema inmunitario; de forma más precisa, entre la microbiota intestinal y el timo, considerado como el lugar de distinción del sí-mismo inmunitario (por eliminación de los linfocitos que reconocen el sí-mismo inmunitario y evitan las enfermedades autoinmunes) y el no-sí-mismo inmunitario (selección positiva de los linfocitos que reconocen elementos extraños). No obstante, en el mecanismo propuesto, la maduración de los linfocitos MAIT en el timo tiene la particularidad de basarse en metabolitos de la microbiota, lo cual sugiere que la microbiota intestinal podría formar parte del sí-mismo inmunitario.

Los beneficios del vino para nuestra salud –siempre y cuando su consumo sea moderado– podrían atribuirse básicamente a los polifenoles que contiene. Según estudios realizados en animales, el poder antimicrobiano de estos componentes naturales presentes principalmente en la piel de la uva negra ejercería efectos beneficiosos en la microbiota intestinal. ¿Se observa el mismo efecto en el ser humano? ¿Y con otros tipos de bebidas alcohólicas?

Una microbiota intestinal más diversificada

Para responder a estas preguntas, un equipo de investigadores londinenses estudió los efectos de la cerveza, de la sidra, del vino tinto, del vino blanco y de licores en la microbiota intestinal de 916 mellizas británicas. Según los resultados de sus análisis, las mujeres que consumían vino tinto tenían una microbiota intestinal mucho más variada que las que tomaban otro tipo de bebida alcohólica y se sabe que esa gran diversidad bacteriana constituye un signo de buena salud. Los resultados se confirmaron en otras dos cohortes de mujeres (estadounidense y holandesa) que incluyeron aproximadamente mil pacientes participantes cada una.

Papel destacado de los polifenoles

La mayor diversidad microbiana que se observó únicamente con el vino tinto podría explicarse por el alto contenido de polifenoles de esta bebida alcohólica; de hecho, es entre 6 y 7 veces mayor que en el vino blanco, por ejemplo. Además, basta un consumo muy bajo para que se observe este efecto. Otro resultado aparentemente sorprendente: las consumidoras de vino tinto tenían generalmente un índice de masa corporal más bajo, sumando todas las cohortes.

¿La explicación de la “paradoja francesa”?

Según los autores, el aumento de la diversidad bacteriana podría contribuir, al menos en parte, a los efectos beneficiosos de un consumo moderado de vino tinto al mejorar el metabolismo del colesterol o al reducir el contenido de grasa. No cabe duda de que este descubrimiento dará mucho que hablar y alimentará el debate muy controvertido en torno a los beneficios del vino tinto. Quizás incluso permita explicar por fin la “paradoja francesa”.

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es un cáncer temido; generalmente, se detecta tarde y su pronóstico es malo, con una supervivencia global a los 5 años del 9%. A juzgar por los abundantes resultados publicados en la revista Cell por 31 investigadores, en su mayoría estadounidenses, la microbiota tumoral desempeñaría un papel en esta supervivencia.

Más diversidad, más supervivencia

Para comprender el papel de la microbiota tumoral y el sistema inmunitario en la supervivencia a largo plazo, estos investigadores analizaron la composición de la microbiota de tumores resecados de 68 pacientes con ADP, divididos en dos grupos: 36 pacientes que sobrevivieron más de 5 años (media de 10,1 años) y 32 pacientes que fallecieron menos de 5 años después de la intervención (media de 1,6 años). Sus resultados indican una mayor diversidad de especies bacterianas presentes en la microbiota tumoral de los pacientes que sobrevivieron más de 5 años, unos resultados que los investigadores confirmaron en una segunda cohorte.

Modulación inmunitaria

Por otra parte, los autores demostraron que la microbiota intratumoral de los dos grupos de pacientes presenta un perfil específico: la presencia y la abundancia de 3 géneros de bacterias (Pseudoxanthomonas, Streptomyces y Saccharopolyspora) y de Bacillus clausii permiten predecir la supervivencia en el 97,51 al 99,17% de los casos (según la cohorte). Los resultados de análisis inmunohistológicos complementarios sugieren que la composición de la microbiota tumoral podría influir sobre la progresión del cáncer al modular la respuesta inmunitaria antitumoral a través de la captación y activación de linfocitos T CD8.

Del intestino al tumor

Paralelamente, el análisis de las heces, los tejidos tumorales resecados y los tejidos no cancerosos adyacentes de tres pacientes demostró que la microbiota intestinal representa alrededor del 25% de la microbiota tumoral, mientras que está ausente en los tejidos adyacentes; por lo tanto, la microbiota intestinal podría colonizar la microbiota tumoral. Por último, se realizaron trasplantes de microbiota fecal (TMF) procedente de tres tipos de pacientes (supervivencia larga, corta o control) a ratones. Estos trabajos confirmaron la capacidad de la microbiota intestinal de colonizar los tumores pancreáticos. Por otra parte, sugieren que es capaz de modificar la composición bacteriana del tumor y de modular así la función inmunitaria, afectando in fine la progresión del cáncer y la supervivencia del paciente. Además de la posibilidad de basar el pronóstico en la microbiota tumoral, los resultados de las TMF dejan entrever la posibilidad de manipular en el futuro esta microbiota para mejorar la esperanza de vida de los pacientes con ADP, para los que por el momento existen pocas opciones terapéuticas.

El método más común para conocer las bacterias que viven en nuestros intestinos consiste en recoger muestras de heces. Si bien esta técnica ofrece la innegable ventaja de ser sencilla y no invasiva, también adolece de una limitación obvia: solo ofrece una visión residual de la microbiota intestinal sin dar cuenta de las poblaciones muy distintas que viven a lo largo de nuestro tubo digestivo.

Un muestreo selectivo

Sin embargo, es posible que muy pronto cambie esta situación. En julio de 2019, un equipo estadounidense anunció haber desarrollado una cápsula imprimible en 3D que bastaría ingerir para saber todo sobre la microbiota intestinal o, más precisamente, sobre las distintas poblaciones bacterianas que la componen. Tras la disolución de una capa protectora en el intestino delgado, este pequeño laboratorio encapsulado toma muestras de las bacterias presentes a su alrededor gracias a un sistema que funciona sin pila. Aunque la cápsula se desplaza de la misma manera que los alimentos, arrastrada por los movimientos naturales del intestino, un imán permite colocarla exactamente en la región específica que se pretende estudiar. Para evitar el riesgo de perder esta joya tecnológica al momento de su expulsión, incluye un colorante fluorescente bajo luz ultravioleta.

Los ensayos clínicos comenzarán pronto

Por supuesto, la cápsula ha sido objeto de estudios detallados, primero en tubos de ensayo (in vitro), luego en cerdos y primates (in vivo), para confirmar que era capaz de identificar las diferentes poblaciones bacterianas presentes en distintos segmentos del tubo digestivo y de evaluar su abundancia relativa. No queda más que realizar ensayos clínicos para determinar si esta cápsula también puede tener aplicaciones clínicas en el hombre.

Entender la distribución de la microbiota

“Los conocimientos sobre el papel de la microbiota intestinal en la salud y en la enfermedad son cada vez mayores”, explica Sameer Sonkusale, profesor de ingeniería eléctrica e informática de la Universidad de Tufts y coautor del estudio. “En cambio, sabemos muy poco sobre su biogeografía”, esto es, su distribución a lo largo del tubo digestivo. “Esta cápsula permitirá entender mejor el papel de la distribución espacial de las poblaciones bacterianas en la microbiota intestinal y ayudará a lograr nuevos adelantos terapéuticos”.