Las infecciones respiratorias agudas, ya sea un simple resfriado o una enfermedad más grave, son muy frecuentes durante los primeros años de vida. Las que afectan a las vías inferiores (sobre todo neumonías y bronquiolitis) constituyen la principal causa de hospitalización antes de los 5 años. Pero mientras algunos niños empalman una infección tras otra (de 5 a 7 infecciones al año) o sufren formas severas, otros consiguen escapar de los microbios. Es cierto que los factores de riesgo conocidos (prematuridad, guarderías, edad) explican en parte esta diferencia de sensibilidad, pero no del todo. Entonces, ¿cuál es el papel de la microbiota nasal?

Cinco perfiles de microbiota

Un equipo de investigadores finlandeses analizó los datos de un estudio a gran escala realizado en 839 lactantes sanos desde su nacimiento hasta los 2 años de edad. Las muestras de la microbiota nasal tomadas en los niños a los 2 meses de edad permitieron distinguir 5 perfiles según el grupo bacteriano dominante: Moraxella (30,4%), Streptococcus (22,4%), Dolosigranulum (22,4%), Staphylococcus (17,9%) y Corynebacteriaceae (6,9%). Los investigadores observaron, además, que la frecuencia de infecciones respiratorias agudas variaba en función del perfil de la microbiota.

A mayor presencia de Moraxella, mayor número de infecciones

La microbiota dominada por Moraxella, menos rica y diversa que las otras, se asoció con un mayor número de infecciones respiratorias agudas, especialmente aquellas que afectan a las vías respiratorias inferiores y con sintomatología prolongada. Los niños afectados compartían también otras características: mayor frecuencia de hermanos y hermanas y mayor propensión a presentar síntomas respiratorios leves desde los 2 meses. Este alto riesgo de infección se observó también en niños cuya microbiota estaba dominada por Staphylococcus; por el contrario, los niños con un perfil predominante de Corynebacteriaceae enfermaban con menor frecuencia.

Identificar a niños de riesgo

A pesar de ciertas limitaciones (que reconocen sus autores), este estudio establece una relación entre la microbiota nasal y la frecuencia / severidad de las infecciones respiratorias agudas. Serán necesarios otros estudios para determinar las complejas interacciones entre este ecosistema, la inmunidad y las enfermedades respiratorias, y para poder identificar a los niños de alto riesgo.

Con cerca de 25 millones de casos al año, el ictus isquémico agudo representa un desafío importante para la salud pública a escala mundial. Hasta el momento, el pronóstico es difícil de establecer y podría beneficiarse de la identificación de factores de riesgo de evolución adversa. Este hallazgo llevó a un equipo de investigación chino a desarrollar el Stroke Dysbiosis Index (SDI), un índice que relaciona el ictus y la disbiosis intestinal y cuyo objetivo es confirmar el accidente cerebrovascular y determinar la severidad de las lesiones cerebrales, así como el riesgo de complicaciones tempranas.

Una disbiosis con alto poder de discriminación de las consecuencias del ictus

El SDI se derivó de la realización de un análisis de las poblaciones bacterianas intestinales de 104 sujetos que sufrieron un ictus isquémico agudo en comparación con 90 sujetos sanos. La fórmula tiene en cuenta las variaciones de concentración de 18 géneros bacterianos. Entre otros, se observó un aumento de Enterobacteriaceae y Parabacteroides acompañado de una disminución de Faecalibacterium, Clostridiaceae y Lachnospira en pacientes que habían sufrido un ictus, cuya puntuación SDI es significativamente mayor que la de sujetos sanos. Se confirmó la capacidad discriminatoria de esta herramienta mediante el estudio de una segunda cohorte de 83 individuos que habían sufrido un ictus y de 70 controles. Se demostró también mediante un método estadístico que el SDI es un indicador capaz de predecir a la vez la severidad de las lesiones cerebrales y el riesgo de sufrir complicaciones tempranas.

Una microbiota equilibrada como factor de optimización de la recuperación?

La segunda parte del estudio se realizó en ratones con el objetivo de aclarar in vivo la relación entre la disbiosis intestinal y las secuelas de un ictus isquémico agudo. Se indujeron oclusiones de la arteria cerebral media en animales que recibieron trasplantes fecales de pacientes humanos que tenían un índice SDI bajo o elevado. El resultado obtenido fue el siguiente: se observó un empeoramiento de las lesiones cerebrales y una concentración elevada de linfocitos T -δ productores de IL-17 (citoquina proinflamatoria) en animales colonizados por bacterias asociadas a un SDI elevado en comparación con aquellos ratones que recibieron trasplantes de pacientes cuyo SDI era bajo, lo cual demuestra el efecto negativo de la disbiosis intestinal en el pronóstico tras un ictus. Según el equipo de investigación, la microbiota y su modulación, especialmente con prebióticos o probióticos, representan un enfoque terapéutico que merece ser investigado con el fin de optimizar las posibilidades de recuperación de los pacientes que hayan sufrido un ictus.

La capacidad que tiene la microbiota intestinal de comunicarse a distancia con órganos como el cerebro, el hígado o los pulmones se encuentra a menudo reflejada en la literatura científica, así como la relación entre disbiosis y algunas enfermedades. En este contexto, un equipo de investigación chino se centró en estudiar las especificidades de la microbiota intestinal en pacientes con tuberculosis (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis. Para caracterizarlas, los investigadores compararon la microbiota de 46 pacientes con TB y la de 31 sujetos sanos mediante secuenciación shotgun*.

Menor diversidad de la microbiota intestinal

En primer lugar se observó una riqueza y una diversidad bacteriana (índice de Shannon) significativamente menores en la microbiota de pacientes con TB. Ésta también se caracterizó por una mayor o menor presencia de ciertas especies con respecto al grupo control. De esta manera, 23 especies eran menos abundantes en la microbiota de pacientes con TB, mientras que 2 de ellas eran más abundantes (Coprobacillus sin clasificar y Clostridum bolteae).

Descenso del metabolismo de los AG

Otro hallazgo sorprendente fue que entre las 23 especies menos abundantes en pacientes con TB, 9 de ellas producían ácidos grasos de cadena corta (AGCC), compuestos que participan en gran medida en las respuestas inflamatorias e inmunitarias del organismo. Especialmente, cinco especies productoras de butirato (Roseburia inulinivorans, R. hominis, R. intestinalis, Eubacterium rectale y Coprococcus comes), dos especies productoras de lactato y acetato (Bifidobacterium adolescentis y B. longum) y dos especies productoras de acetato y propionato (Ruminococcus obeum y Akkermansia muciniphila) eran menos abundantes. De acuerdo con estas modificaciones de la composición bacteriana, la fermentación de AGCC se encontraba considerablemente disminuida en los pacientes con TB.

¿Se puede identificar a los enfermos a través de su microbiota ?

En conclusión, gracias a los trabajos de modelización, los investigadores caracterizaron 3 especies bacterianas(Haemophilus parainfluenzae, R. inulinivorans y R. hominis) cuya presencia podría predecir el estado enfermo / no enfermo de los sujetos. Ciertas variaciones genéticas (SNP, Single Nucleotide Polymorphism) de B. vulgaris permitieron también distinguir entre pacientes con TB y controles. Como ocurre con numerosas enfermedades que afectan a diferentes sistemas (diabetes tipo 2, autismo, etc.), la tuberculosis parece estar asociada con una disbiosis intestinal, pero sin que se pueda determinar si esta es una causa o una consecuencia de la enfermedad. Los datos relativos al mecanismo de acción obtenidos en animales y actualmente disponibles no permiten descartar ninguna de estas dos hipótesis.

^{*Método de secuenciación más específico que el ARNr 16S}

Las infecciones que afectan a las vías urinarias bajas (cistitis) o altas (pielonefritis) se atribuyen generalmente a la migración de bacterias perjudiciales desde el ano hacia la vagina y luego a la vejiga. Se trata de una verdadera lacra sanitaria que afecta al menos a 150 millones de mujeres cada año en todo el mundo y especialmente a las mujeres posmenopáusicas: su porcentaje de recaída (sidenote: Una recaída se define como la sucesión de más de 3 episodios sin complicaciones al año o al menos 2 episodios en un período de 6 meses. )  alcanza el 55%, frente al 16-36% antes de la menopausia. El único tratamiento propuesto es la antibioterapia a largo plazo, que suele ser poco eficaz y mal tolerada por las personas mayores, no impide las recaídas y favorece el desarrollo de resistencia a los antibióticos.

Bacterias inusuales

Para poder comprender los mecanismos implicados, un equipo de investigación estadounidense realizó análisis en 14 mujeres posmenopáusicas afectadas. Las biopsias de vejiga revelaron la presencia de diversas especies bacterianas que alcanzaban las capas más profundas de la pared vesical. Además de patógenos urinarios bien conocidos que suelen observarse en mujeres premenopáusicas (especialmente Escherichia coli), los investigadores descubrieron especies rara vez asociadas a infecciones urinarias y que consideraron como verdaderos “reservorios de recaídas” potencialmente responsables de la resistencia al tratamiento.

Una defensa más específica

La respuesta inmunitaria del organismo parece desempeñar un papel fundamental en la predisposición de las mujeres posmenopáusicas a sufrir infecciones urinarias recurrentes. Sin embargo, a diferencia de lo observado en ratones, la inflamación crónica de la pared vesical humana desencadena una respuesta inmunitaria adaptativa, es decir, una segunda línea de defensa más específica en la que intervienen células especializadas en el reconocimiento de su diana.

Múltiples factores implicados

Si bien estos estudios explican en parte los mecanismos subyacentes, aún falta aclarar el papel de las bacterias implicadas en la microbiota urinaria, el de la inflamación y el de la inmunidad adaptativa, sin mencionar otros factores de riesgo como el número de embarazos, los cambios hormonales relacionados con la menopausia (déficit de estrógenos) y la presencia de determinadas bacterias en la flora vaginal.

Aunque ya se analizó previamente el papel de la microbiota pulmonar en la patogenia del cáncer de pulmón (CP), no se sabía nada del papel desempeñado por la microbiota intestinal hasta la realización de este estudio. Se analizó la microbiota intestinal de 30 pacientes con CP y de 30 controles sanos por secuenciación de alto rendimiento del ARNr 16S.

Importantes diferencias en la composición

No se observó ninguna disminución significativa de la diversidad microbiana (índice de Shannon) en pacientes con CP con respecto a los controles. Sin embargo, la composición de la microbiota (diversidad beta) era muy distinta entre los dos grupos: los controles presentaban una mayor abundancia de bacterias pertenecientes al filo Actinobacteria (7,74% frente al 3,14% en los pacientes con CP) y al género Bifidobacterium (4,70% frente al 1,51%). Además, los pacientes con CP presentaban cantidades especialmente elevadas del género Enterococcus (4,26% frente al0,23%).

Alteración del funcionamiento de la microbiota

Los investigadores también observaron el funcionamiento de la microbiota intestinal en los dos grupos mediante la determinación de espectros de abundancia funcional. Este parámetro, que refleja los niveles de expresión de proteínas funcionales y las capacidades metabólicas específicas de la microbiota, reveló una reducción significativa de 24 vías metabólicas en los pacientes con CP en comparación con los controles. Entre las vías alteradas cabe mencionar la reducción de más del 80% de la expresión de proteínas implicadas en la estructura y dinámica de la cromatina (principal componente de los cromosomas eucariotas) así como en el procesamiento y modificación del ARN.

Posibles biomarcadores del cáncer de pulmón

Los autores llegan a la conclusión de que existe una microbiota intestinal específica del cáncer de pulmón y de que esta disbiosis está relacionada con la progresión de la enfermedad. Parecen estar implicados varios factores tales como la disminución de bacterias conocidas por sus efectos antineoplásicos (Actinobacteria) o probióticos (Bifidobacterium), el aumento de bacterias (Enterococcus) que tienen efectos proinflamatorios en otros tipos de cáncer y un descenso del funcionamiento global de la microbiota intestinal, especialmente una pérdida de su capacidad de reparación del ADN dañado. Los investigadores señalan que estos resultados concuerdan con los hallazgos de los últimos años sobre el papel de la microbiota intestinal en la etiología de numerosos cánceres y animan a continuar investigando en esta dirección. ¿Cuál es el objetivo? Identificar especies intestinales (especialmente aquellas que pertenecen a los géneros Bifidobacterium y Enterococcus) que puedan ser útiles como biomarcadores diagnósticos y terapéuticos.

¿Estaba Pitágoras en lo cierto? El padre del vegetarianismo (y del veganismo, que excluye todos los alimentos de origen animal) probablemente no sabía aún que una microbiota intestinal sana resulta del equilibrio entre dos grupos importantes de bacterias: Bacteroidetes y Firmicutes. Generalmente, una flora equilibrada está asociada con una dieta con un alto contenido de fruta, verduras y cereales y un bajo contenido de azúcares, grasas y proteínas animales; la alimentación de tipo occidental, con aportes invertidos, dañaría la microbiota y favorecería la obesidad.

¡Cuidado con las ideas preconcebidas!

La realidad no es tan simple: estudios exhaustivos sobre Bacteroidetes y Firmicutes demuestran que ciertas especies pertenecientes a estos grupos bacterianos son, de hecho, más abundantes en las personas que siguen una dieta vegetariana o vegana (Prevotella y Ruminococcus), mientras que otras (como Bacteroides) lo son en personas partidarias de consumir proteínas animales y grasas. Esta es la razón por la que numerosos estudios demostraron que un desequilibrio entre Bacteroidetes y Firmicutes afecta al índice de masa corporal y a la corpulencia…¡pero con resultados contradictorios!

La fibra tiene efectos beneficiosos

La fibra es beneficiosa para las bacterias “buenas” de la microbiota intestinal. Favorece el crecimiento de especies que convierten la fibra en ácidos grasos de cadena corta, moléculas con propiedades antiinflamatorias. Los polifenoles, antioxidantes muy abundantes en frutas como la manzana o la uva, también favorecen el crecimiento de ciertas especies bacterianas con efectos protectores (Bifidobacterium y Lactobacillus). Como consecuencia, la microbiota intestinal de los vegetarianos y veganos es más rica, más diversa y protege de las enfermedades inflamatorias y cardiovasculares y de la obesidad.

Interacciones que merecen una investigación más profunda

Llevar una dieta vegetariana o vegana a largo plazo parece ser la forma más eficaz de potenciar la diversidad y la riqueza de la microbiota intestinal, lo que es garantía de buena salud. Sin embargo, los autores concluyen que debido a la complejidad y a las diferencias interindividuales (origen étnico…), es necesario llevar a cabo investigaciones complementarias para determinar las interacciones entre la dieta y la microbiota intestinal y valorar mejor su impacto en la salud.

La encefalopatía hepática (EH), una complicación de la insuficiencia hepática, se manifiesta por trastornos cognitivos más o menos graves, a veces irreversibles. Esta afección está relacionada con un desajuste del eje intestino-hígado-cerebro: de hecho, la enfermedad va acompañada de una disbiosis que participa en la inflamación sistémica. Los tratamientos actuales, que combinan un prebiótico (lactulosa) con un antibiótico (rifaximina) parecen ser ineficaces en algunos pacientes, lo que condujo a un equipo de investigación estadounidense a tratar de desarrollar nuevas estrategias alternativas.

Comparación entre la administración en forma de enema y la vía oral

En 2017, el equipo de investigación realizó ensayos de trasplante de microbiota fecal (TMF) administrada en forma de enema y concluyó que tenía efectos beneficiosos: disminución del número de episodios de EH junto con una mejora de las funciones cognitivas y de la microbiota intestinal. En un nuevo ensayo clínico de fase 1, el equipo evaluó la tolerabilidad y los efectos del TMF administrado de forma menos invasiva para los pacientes, por medio de cápsulas. Veinte pacientes con cirrosis y antecedentes de EH (al menos 2 episodios durante el año anterior) fueron aleatorizados según un diseño ciego al grupo experimental o al grupo control y recibieron 15 cápsulas de TMF (único donante) o placebo. A continuación se les realizó un seguimiento durante 5 meses.

Un tratamiento bien tolerado

¿Cuáles fueron los resultados obtenidos? Los pacientes toleraron bien las cápsulas de TMF y no presentaron efectos adversos. Ni el número de episodios de EH ni el número de infecciones que tuvieron lugar durante el estudio fueron diferentes entre ambos grupos. Por otro lado, se observó una mejora en la puntuación del rendimiento obtenido en una de las dos pruebas cognitivas realizadas en los pacientes del grupo que recibió el TMF.

Microbiota: ¿de vuelta al equilibrio?

Se observó también un aumento de la diversidad de la microbiota de la mucosa duodenal en el grupo que recibió el TMF, así como un aumento de las poblaciones de Ruminococcaceae y de Bifidobacteriaceae y una disminución de Streptococcaceae y Veillonellaceae. Estas dos últimas familias están asociadas con una progresión de la cirrosis, mientras que las dos primeras tienen más bien efectos beneficiosos. Además, esta mejora de la microbiota se vio acompañada de un aumento de la expresión de proteínas que participan en la función de barrera intestinal y de AMP (péptido antimicrobiano), así como de una disminución de dos marcadores de inflamación: la expresión de IL‑6 en el duodeno y la concentración sanguínea de LBP (proteína fijadora de lipopolisacáridos). Se trata de una esperanza terapéutica aún pendiente de confirmación.

Entre el 1 y el 2% de mujeres son víctimas de abortos espontáneos recurrentes (al menos tres gestaciones perdidas antes de la semana 12). En la gran mayoría de los casos, se desconoce la causa pero se sospecha que podría estar implicado un desequilibrio de la microbiota vaginal (disbiosis) ya conocido como factor de riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer. Por el contrario, una flora vaginal sana, dominada por lactobacilos, protegería de infecciones genitourinarias (vaginosis bacteriana, micosis, infección urinaria o infección de transmisión sexual), que representan causas potenciales de abortos espontáneos.

Menor abundancia de lactobacilos

Para comprobar esta hipótesis, los investigadores estudiaron dos grupos de 10 mujeres, uno de ellos compuesto por víctimas de abortos de repetición y el otro por voluntarias que no tenían este problema de embarazo. Los resultados de los frotis vaginales revelaron una diferencia significativa en la composición de la microbiota : en comparación con las controles, la microbiota vaginal de las mujeres víctimas de abortos espontáneos mostraba una mayor abundancia de tres géneros bacterianos. Los autores observaron también diferencias en la expresión de ciertas vías celulares funcionales (metabolismo de las vitaminas, movilidad celular…), aunque no fueron significativas; sin embargo, los autores remarcan que estos resultados llaman la atención y merecen una investigación más profunda.

Disbiosis vaginal: ¿causa o consecuencia?

Siguiendo con su análisis, los investigadores observaron que un aborto espontáneo podría provocar una importante alteración de la composición de la microbiota vaginal y que los desequilibrios internos de este ecosistema podrían a su vez favorecer el riesgo de aborto espontáneo. Aunque no hayan conseguido determinar si la disbiosis vaginal es una causa o una consecuencia del aborto espontáneo, los investigadores chinos proponen restaurar el equilibrio bacteriano de las mujeres de alto riesgo mediante un estilo de vida más saludable o con la ayuda de probióticos.

En niños con trastornos del espectro autista (TEA) se observan frecuentemente tanto disbiosis intestinales como trastornos gastrointestinales. Partiendo de esta observación, un grupo de investigadores estadounidenses probó en un estudio anterior un protocolo terapéutico de trasplante de microbiota fecal (TMF) en 18 niños autistas de 7 a 17 años. En un nuevo estudio, presentan ahora la evolución de los síntomas de los participantes dos años después.

Un protocolo intensivo con resultados duraderos

El protocolo denominado Microbial Transfer Therapy (MTT) consistía en administrar vancomicina durante dos semanas consecutivas, seguido de un enema intestinal, dos días de TMF y luego dos ciclos de 7 a 8 semanas de dosis de mantenimiento de TMF junto a un tratamiento antiácido con omeprazol. Tras este primer ensayo de 18 semanas de duración, los síntomas gastrointestinales mejoraron en un 80% y los síntomas autistas disminuyeron ligeramente (dificultades de comunicación, comportamientos repetitivos, etc.). Estos resultados positivos se mantuvieron 2 años después: los trastornos gastrointestinales disminuyeron en un 58% en comparación al inicio del estudio. La severidad de la enfermedad, valorada por un especialista, también disminuyó significativamente: al principio del estudio, se consideraba que un 83% de los niños eran “autistas severos” mientras que al cabo de dos años sólo un 17% de los niños se mantuvo con este criterio, un 39% se situó en la categoría de “ligero a moderado” y el 44% restante ni siquiera los criterios diagnósticos de autismo.

Implantación de una microbiota más sana

El análisis de heces de 16 de los 18 participantes reveló que, en la mayoría de los niños, la diversidad bacteriana fue mayor a los dos años que después de las 18 semanas del ensayo inicial, signo de que el protocolo había proporcionado un entorno microbiano más sano que favorecía una mejora de los síntomas gastrointestinales y conductuales. Concretamente, la abundancia relativa de Bifidobacteria y Prevotella se multiplicó por 5 y 84 respectivamente. Se trata de una observación importante, ya que las bacterias del género Prevotella (generalmente deficientes en pacientes autistas) producen butirato, un ácido graso de cadena corta beneficioso para la mucosa intestinal. Sin embargo, tal y como indican los investigadores, hay que ser precavidos: a lo largo de los dos años de seguimiento, se produjeron cambios en 12 de los 18 niños (medicamentos, alimentación, complementos alimentarios…) y el efecto del omeprazol por sí solo podría explicar la mejora de los síntomas relacionados con la acidez gástrica. Será necesario llevar a cabo un ensayo aleatorizado doble ciego con una cohorte más grande para confirmar los resultados esperanzadores de este nuevo protocolo.

La enfermedad celíaca es una enfermedad digestiva autoinmune provocada por la ingesta de gluten, una proteína presente en algunos cereales. Aunque es indispensable una predisposición genética para desarrollar esta afección autoinmune (relacionada con una sobreactividad del sistema inmunitario), diferente de la intolerancia al gluten, otros factores parecen estar implicados. Como los antibióticos tienden a desequilibrar la microbiota intestinal (implicada en la maduración del sistema inmunitario), se encuentran regularmente en el banquillo de los acusados.

Un trabajo analítico titánico

Un equipo de investigación escandinavo analizó los datos procedentes del registro de nacimientos en Dinamarca (1995-2012) y en Noruega (2004-2012), así como las prescripciones médicas de antibióticos a niños menores de 2 años. En total, más de 1,7 millones de niños, y de ellos 3346 con enfermedad celíaca, participaron en este estudio. Por otra parte, los investigadores estudiaron diversos parámetros maternos (edad en el momento del embarazo, duración de la lactancia, tabaquismo, índice de masa corporal previo al embarazo, etc.). Por último, se les preguntó a las madres por las enfermedades que habían sufrido sus hijos entre 0 y 18 meses de edad y se consultaron los registros de admisión hospitalaria de lactantes menores de un año por infección.

Más antibióticos = mayor riesgo

Los análisis muestran una clara correlación positiva entre la exposición a antibióticos durante el primer año de vida y el riesgo de enfermedad celíaca en ambos grupos. El riesgo aumenta proporcionalmente con la cantidad de antibióticos ingeridos, pero no depende ni del tipo de antibiótico empleado ni de la edad del bebé en el momento del tratamiento. Los resultados excluyen asimismo cualquier tipo de relación con otras enfermedades, sean o no autoinmunes, y con la lactancia. Los autores concluyen que aún falta determinar si se trata de un efecto independiente o de una interacción con otros factores de riesgo como las infecciones, e invitan a continuar el trabajo de investigación para aclararlo.