Entre las células especializadas de la inmunidad innata, se encuentran las células linfoides innatas (ILC), una población de linfocitos que no posee receptores de antígeno específico⁶. Recientemente identificadas, se dividen en tres categorías según el tipo de citocinas que secretan: ILC1 similares a los linfocitos T auxiliares (T helper) Th1 y que producen interferón gamma (IFN-γ), ILC2 similares a los Th2 (IL-5, IL-6, IL-13) e ILC3 similares a los Th17 (IL-17, IL-22). Estudios sobre la microbiota y las ILC, actualmente en pleno desarrollo, muestran que la microbiota sería necesaria para el desarrollo y funciones de las ILC, en particular las del grupo 3 (ILC3), que son la principal fuente intestinal de IL-22, una citocina básica para la producción de proteínas antimicrobianas⁶

INMUNIDAD ADAPTATIVA

La microbiota intestinal es además fundamental para la activación de la respuesta adaptativa. A nivel de los linfocitos T (LT), induce la maduración de LT vírgenes que se diferencian en Th17, productores de IL-17 que estimulan la producción de péptidos antimicrobianos por el epitelio intestinal. También posibilita la síntesis de algunos LT CD4+ reguladores (Treg) que ejercen un efecto antiinflamatorio. Por último, contribuye al desarrollo de tejidos linfoides secundarios del intestino dondese almacenan los LT de reserva. En cuanto a los linfocitos B (LB), la microbiota intestinal asegura, mediante la acción de la IL-17, el paso de las IgA secretoras (producidas por los LB) a través de la mucosa intestinal con el objetivo de alcanzar la luz intestinal y neutralizar toxinas y bacterias nocivas. La intensa respuesta de tipo IgA junto a la respuesta proinflamatoria (Th17) y antiinflamatoria (Treg) de los LT crean un estado de inflamación fisiológico controlado por la microbiota intestinal^3,5.

La barrera epitelial, donde se ubica la interfaz entre el sistema inmunitario y la microbiota intestinal, es un lugar clave en el que se establece la comunicación entre la inmunidad del huésped y sus bacterias.

Con sus 10¹⁴ microorganismos, la microbiota intestinal provocaría la invasión del huésped si no fuera por la coexistencia pacífica que se ha establecido entre ambos a lo largo de la evolución de nuestra especie. La barrera intestinal constituye la primera garantía de esta convivencia: las células epiteliales del intestino secretan un moco espeso de donde las bacterias de la luz intestinal pueden obtener recursos nutritivos, pero sin poder atravesar esta barrera en condiciones fisiológicas.

UN EQUILIBRIO MULTIFACTORIAL

Los constantes intercambios entre el huésped y la microbiota son fundamentales para el equilibrio fisiológico de la inmunidad intestinal. En las criptas de las vellosidades del intestino delgado, la fijación de bacterias a ciertos receptores (NOD¹ ) de las células de Paneth² desencadena la producción de péptidos antimicrobianos como la lisozima. La activación bacteriana de receptores tipo Toll (TLR)en la membrana de células epiteliales y linfoides provoca el reclutamiento de fagocitos, linfocitos y células dendríticas (participantes en la inmunidad innata) situados en la capa subepitelial. Esta cascada de activación tiene lugar a través de la vía de transducción de señales NF-κB, regulada a su vez por ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por ciertas cepas bacterianas y, además, por la producción de quimiocinas y citocinas3 . Existe un equilibrio entre la integridad de la mucosa intestinal, la activación bacteriana de las defensas inmunitarias y la regulación de las respuestas iniciadas por la propia microbiota. La alteración de cualquiera de estos eslabones de la cadena podría desencadenar un proceso inflamatorio crónico.

TIPO DE PARTO Y ALIMENTACIÓN INFANTIL: DOS FACTORES CAPITALES

Los lactantes nacidos por cesárea tienen una proporción más elevada de linfocitos B que aquellos nacidos por parto vaginal, lo que es signo de una inmunidad más activa desde el período neonatal⁴ . La leche materna favorece también el desarrollo de las defensas naturales y la maduración intestinal por su composición y sus aportes: lisozima, IgA, anticuerpos situados en la superficie de la mucosa intestinal, caseína kappa (cuyos productos de degradación pueden competir con los patógenos en los receptores de células epiteliales intestinales en niños amamantados), lactoferrina, cuyo producto de degradación –lactoferricina– es un peptido antimicrobiano de accion bacteriostatica y bactericida. Contiene además alrededor de 10⁹ bacterias/litro, al igual que fructanos (prebióticos que favorecen el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos). En cuanto a las fórmulas infantiles, parecen promover la multiplicación de enterococos y enterobacterias⁵.

La prevalencia de alergias alimentarias sigue en aumento constante en las sociedades occidentales y esto se atribuye, entre otras causas, a disbiosis intestinales relacionadas con el estilo de vida moderno (consumo excesivo de antibióticos, comportamientos alimentarios inadecuados, mayor frecuencia de partos por cesárea, etc.). Un equipo estadounidense decidió profundizar en el tema estudiando las reacciones anafilácticas de ratones colonizados por microorganismos intestinales de niños alérgicos o no a la b-lactoglobulina.

Trasplante fecal alergénico

Se administraron muestras fecales de 4 lactantes alérgicos y 4 lactantes sanos a grupos de ratones axénicos (germ-free) antes de exponerlos a la b-lactoglobulina. Los animales “alérgicos” presentaron una disminución importante de la temperatura corporal y un aumento significativo de la producción de IgE e Ig1 anti-b-lactoglobulina, así como de proteasas mastocíticas murinas en comparación con los ratones “sanos”. Los animales que recibieron el trasplante fecal de niños no alérgicos no presentaron ninguna reacción anafiláctica y solo mostraron pequeñas variaciones de la temperatura corporal, lo cual tiende a indicar que la microbiota gastrointestinal está implicada en los mecanismos alérgicos.

Bacterias protectoras y bacterias no protectoras

Los análisis realizados tanto en los donantes como en los ratones revelaron variaciones importantes de 58 OTU (sidenote: UTO Para Unidades Taxonómicas Operativas, que reúnen individuos filogenéticamente cercanos )  en función de la sensibilidad a los alérgenos de la b-lactoglobulina. 34 de los cuales pertenecían a la familia Lachnospiraceae, considerados “protectores” (más abundantes en los donantes sanos) y 24 “no protectores” (más abundantes en los donantes alérgicos). Su abundancia relativa, expresada en forma de una ratio, permite discriminar entre sujetos alérgicos y sujetos no alérgicos.

Anaerostipes caccae: ¿la bacteria ileal ideal?

Dado que la tolerancia a los alergenos alimentarios comienza con su absorción en el intestino delgado, el equipo de investigadores caracterizó a continuación las poblaciones bacterianas locales y sus efectos potenciales en la respuesta anafiláctica. Lograron identificar una especie beneficiosa en el íleon, donde los microorganismos del intestino delgado son más abundantes. Se trata de Anaerostipes caccae (de la familia Lachnospiraceae), cuya mayor abundancia sería sinónimo de protección adicional: esta bacteria utiliza el lactato y el acetato y produce butirato, tres metabolitos implicados en la modulación de las respuestas inmunes en el tubo digestivo. El conjunto de resultados pone de manifiesto el papel de las bacterias comensales en las reacciones alérgicas alimentarias y abre el camino hacia el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas basadas en la modulación de la microbiota intestinal.

Según muestran estudios recientes, parece que los maratonistas no deberían subir solos en el podio ya que sus bacterias intestinales son también responsables de su clasificación.

La bacteria que transforma a los ratones en campeones

Un equipo de investigación observó que al finalizar una carrera, la microbiota intestinal de los maratonistas era especialmente rica en bacterias pertenecientes al género Veillonella y aislaron en sus heces una especie en particular llamada Veillonella atypica. Una simple inoculación de esta bacteria en ratones los transforma en atletas experimentados: ¡los roedores corren durante mucho más tiempo en las cintas ergométricas!

El maratonista alimenta a las bacterias…

Pero aún faltaba dilucidar los mecanismos en juego. Una particularidad de las bacterias Veillonella llamó la atención de los investigadores: estas bacterias se alimentan de ácido láctico, el mismo ácido que produce el organismo cuando se realiza ejercicio físico prolongado y que es la causa de las agujetas que uno siente al día siguiente de una “hazaña” deportiva. Tras varios experimentos complementarios, los investigadores propusieron el siguiente modelo explicativo: cuando los maratonistas corren, consumen el azúcar (o glucosa) almacenado en sus músculos, y este se transforma en ácido láctico (de ahí los futuros calambres). Parte de este ácido láctico llega al hígado, donde se transforma de nuevo en glucosa; el resto atraviesa la pared intestinal y sirve de alimento para las bacterias Veillonella que viven en el tracto digestivo.

… y las bacterias estimulan al maratonista

Las bacterias Veillonella, bien alimentadas por sus huéspedes, se multiplican rápidamente, de ahí la riqueza de la microbiota de los maratonistas al finalizar la carrera. Además, las bacterias alimentadas con ácido láctico producido durante el ejercicio físico lo transforman en el colon en propionato, una sustancia beneficiosa derivada del ácido láctico que, a través de la circulación sanguínea, regresa a los músculos de los atletas y mejora su rendimiento. De hecho, una inyección de propionato en el colon de ratones es suficiente para que se conviertan en campeones de la cinta ergométrica. Esta relación entre la bacteria y su huésped, en la que “todos salen ganando”, que permite al deportista acabar la maratón en un tiempo récord y ¡con la tripa llena de Veillonella!

¿Podemos esperar algún día curar las enfermedades metabólicas gracias a la microbiota intestinal?

En el siglo XXI hemos descubierto un nuevo órgano: la microbiota intestinal. Esa es la razón por la que los probióticos —que actúan en nuestra flora— suscitan grandes esperanzas. En la actualidad es todavía demasiado pronto para pensar en los probióticos como una opción terapéutica independiente: son capaces de paliar, en parte, las enfermedades metabólicas. Pero para empezar es necesario aislar los grupos de pacientes con características definidas (biológicas y socioeconómicas). A continuación, se ha de identificar algunas bacterias como biomarcadores diagnósticos. Y por último, se deberán realizar ensayos clínicos de gran envergadura en función de objetivos precisos (disminución de la glucemia, por ejemplo). Algunas bacterias candidatas son objeto de estudio, pero ninguna ha demostrado ser lo suficientemente eficaz de momento; ninguna ha demostrado eficacia en la pérdida de peso, en particular. Sin embargo, en el estado actual de la investigación, se podría prever la comercialización de probióticos para prevenir la diabetes dentro de diez años.

¿Qué obstáculos habrá que superar para permitir una gestión flexible de la microbiota?

Las barreras tecnológicas se han ido superando gracias a auténticos adelantos como el desarrollo de algoritmos eficientes capaces de analizar grandes cantidades de datos. Pero existen otros tipos de limitaciones: por un lado, la capacidad de poder cultivar y reproducir sin modificaciones una cepa de bacteria (un producto que vive y que por tanto es perecedero) una vez que se haya demostrado su eficacia potencial; por otro lado, los aspectos reglamentarios ya que se trata de microorganismos capaces de diseminarse de forma epidémica. De hecho, si bien algunas bacterias han demostrado su inocuidad a largo plazo, otras recién identificadas necesitan mayor perspectiva. En todo caso, la variabilidad individual no constituye necesariamente una limitación: tratar al 1 % de los pacientes obesos ya sería un éxito rotundo.

¿Qué pistas de investigación quedan todavía por explorar en relación con la microbiota?

Los probióticos como potenciadores de los tratamientos. En 2017, nuestro equipo demostró en ratones que la microbiota permite aumentar la acción del GLP-1, una hormona intestinal que forma parte del arsenal terapéutico contra la diabetes de tipo 2 y a la que algunos pacientes son resistentes. Las otras perspectivas podrían provenir de la fibra alimentaria y de los polifenoles (presentes en la uva o la granada), dos elementos que permiten una modulación positiva de la microbiota. O también de su combinación con minerales, o incluso con otros agentes activos en lo que denominamos “cobióticos”. Una última pista sería buscar un efecto sinérgico con simbióticos (alianza entre prebióticos y probióticos). Todas estas son estrategias interesantes para mejorar la tolerancia y la eficacia de los tratamientos.

Trasplante de microbiota fecal (TMF): un nombre que huele a innovación y al mundo de las biotecnologías. Sin embargo, ya se recurría al mismo en China hace 1700 años, donde se curaba la diarrea bebiendo una sopa de heces fermentadas acertadamente denominada “sopa amarilla”. En la Edad Media, los beduinos se protegían de la disentería (una infección bacteriana que causa temibles diarreas) ingiriendo los excrementos de su camello. Los primeros trasplantes fecales modernos se realizaron en la década de 1950 para luchar contra la infección por Clostridium difficile, una bacteria que se aprovecha del desequilibrio microbiano producido por un tratamiento antibiótico para proliferar en la flora intestinal. Pero no fue sino hasta la década del 2000 cuando el TMF hizo su entrada en el campo de las enfermedades metabólicas y en las jaulas de roedores de los laboratorios.

Primeros pasos concluyentes

Los ensayos en humanos aún se encuentran en una fase inicial en este ámbito. El primer estudio se realizó en 2012 en pacientes neerlandeses: la mitad de ellos recibieron las heces de donantes sanos, el resto sus propias heces (grupo placebo). Las heces de los donantes se analizaron minuciosamente para descartar cualquier riesgo infeccioso por virus, parásitos o bacterias perjudiciales. Después tuvo lugar el trasplante por inyección durante treinta minutos por medio de una sonda introducida en la nariz de los pacientes que desembocaba en el intestino delgado. Seis semanas después, los receptores de heces “sanas” presentaron una mejora de su sensibilidad a la insulina y un aumento de la cantidad de bacterias productoras de butirato, beneficioso en el plano metabólico. Por lo tanto, se consiguió un primer éxito.

Un modus operandi que falta perfeccionar

Queda un camino muy largo que recorrer para los TMF en las enfermedades metabólicas y este está plagado de desafíos que afrontar: los antecedentes médicos y las microbiotas de los donantes deben ser irreprochables para evitar cualquier transmisión de enfermedades y las cepas deben elegirse de manera apropiada y en cantidad suficiente. Otro interrogante: ¿cómo será recibida la flora del donante por la flora del receptor? ¿Bastará una sola inyección para una colonización duradera? Por último, existe un límite psicológico importante: la inevitable repulsión de algunos pacientes ante este tratamiento, aún desconocido, a menos que el TMF se convierta en una práctica terapéutica habitual, sabiendo que su espectro de aplicaciones potenciales podría ampliarse a la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson o incluso al síndrome de fatiga crónica. ¿Quién sabe? Quizás el futuro nos traiga bancos y pastillas de heces…

Lejos de ser una especialidad francesa, el síndrome del “hígado graso” (“foie gras” en francés) dispara el número de hepatitis en todo el mundo. La investigación presta cada vez más atención a los probióticos para frenar estas nuevas epidemias. Y la apuesta parece funcionar.

Las hepatitis virales, alcohólicas y, en la actualidad, cada vez más las hepatitis grasas, se multiplican bajo la influencia de la obesidad y de la diabetes de tipo 2, porque el exceso de grasa se acumula en los tejidos del hígado causando, en primer lugar, una esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD¹⁰, por sus siglas en inglés) que puede agravarse en esteatohepatitis no alcohólica (la famosa NASH¹¹), la cual a su vez anuncia la aparición la cirrosis —punto de no retorno para el hígado—. Ahora bien, al igual que para la obesidad y la diabetes de tipo 2, el papel de la microbiota intestinal está en primera línea. De ahí la esperanza de contrarrestar esta sobredosis de grasa gracias a los probióticos: una pista que siguen los investigadores desde hace una década.

Del animal al ser humano

Los primeros estudios en modelos animales han demostrado los beneficios de la utilización de probióticos y de prebióticos, o incluso de simbióticos (la asociación de ambos). A modo de ejemplo, la adición de fructooligosacáridos a los probióticos ha permitido conseguir en ciertos pacientes una disminución de la inflamación y de las partículas grasas en el hígado, una pérdida de peso y de masa grasa, así como una mejora de la sensibilidad a la insulina. Estos buenos resultados fueron confirmados por el descenso de la grasa contenida en el hígado de pacientes de Hong Kong tratados durante seis meses mediante una combinación de lactobacilos y de bifidobacterias. En pacientes iraníes se observó una disminución de la rigidez del hígado —señal de una agresión reducida— después de veintiocho semanas de tratamiento con simbióticos.

Un ensayo convincente realizado según las normas

Gracias a un ensayo clínico realizado en varias decenas de pacientes ucranianos con esteatosis hepática no alcohólica, se ha dado un paso más en el establecimiento de los probióticos como una valiosa opción terapéutica. La administración diaria durante ocho semanas de un probiótico que contenía catorce cepas vivas redujo significativamente las grasas hepáticas, alLos probióticos al servicio del síndrome del “hígado graso” ⁹ gunos marcadores inflamatorios y las enzimas que indican una enfermedad hepática. Falta confirmar estos efectos de un número mayor de pacientes y a más largo plazo. Aun así los probióticos son las sustancias más prometedoras en la lucha contras estas sobredosis de grasas que tanto afectan a nuestros hígados

Enséñame tus menús diarios y te diré cómo es tu microbiota: nuestra alimentación influye enormemente en nuestra flora intestinal y los investigadores han podido elaborar perfiles de las microbiotas intestinales. ¿Le gusta lo dulce? Existen grandes posibilidades de que en su flora predomine Prevotella, la cual mejoraría el control de la glucemia. ¿Le gustan las proteínas animales y las grasas saturadas? Usted será más bien del tipo Bacteroides, y estará expuesto a un mayor riesgo de cáncer de colon. ¿Prefiere el arroz integral al arroz blanco? Probablemente usted alberga menos enterobacterias proinflamatorias. Entonces, ¿la receta de la felicidad metabólica sería controlar nuestra flora intestinal a través de la comida?

Dietas imprevisibles

Desafortunadamente no, porque no somos iguales ante los efectos positivos de una dieta equilibrada. La culpa es de nuestras microbiotas intestinales, ya que no hay dos microbiotas idénticas, ni siquiera entre gemelos. De ahí la imposibilidad de predecir con precisión los efectos de una intervención dietética en nuestras bacterias intestinales. Así, una flora con abundancia natural de Lactobacillus absorberá más probióticos tras quince días de consumo de leche fermentada, al igual que una microbiota más rica en Prevotella antes de una “dieta” de tres días a base de pan de cebada (rico en fibra) contribuye a un mejor control de la glucemia en comparación con las microbiotas con menor abundancia de esta especie bacteriana. Teniendo en cuenta estas variaciones individuales, una dieta pobre en FODMAP⁸ podría tener mayor o menor éxito para eliminar flatulencias y dolores abdominales, en función de la composición inicial de la flora intestinal.

Unas floras son más resilientes que otras

Comer más fibra será mucho más beneficioso para nuestro nivel de bifidobacterias si ya la consumíamos antes de manera regular. Por último, algunas microbiotas pueden mostrarse más resistentes al cambio de alimentación y esta resiliencia puede resultar contraproducente en el marco de una regulación nutricional. La utilización de algoritmos capaces de integrar todos estos datos entremezclados es una de las vías estudiadas para controlar la remodelación de nuestra flora por medio de la alimentación. Por el momento, y hasta que los investigadores logren integrar simultáneamente todos estos parámetros a nivel de cada persona (hábitos alimentarios, composición y resiliencia de la flora intestinal), la modulación personalizada de la microbiota sigue constituyendo un reto.

La hiperglucemia, el exceso de lípidos en la sangre y la hipertensión son efectos bien conocidos de una alimentación demasiado rica en grasas; sin embargo, no representan más que la punta del iceberg. Al profundizar en el tema, los investigadores descubrieron el papel destacado de la microbiota intestinal en estas alteraciones del metabolismo. Y al mismo tiempo distinguieron la grasa buena de la mala.

En ratones de laboratorio alimentados con un pienso muy graso como la dieta de los pacientes con síndrome metabólico, el resultado fue el mismo: su flora intestinal no se parece a la de sus congéneres con buena salud; demasiada grasa todos los días reduce, por ejemplo, la cantidad de Akkermansia muciniphila, una bacteria beneficiosa que mejora la glucemia y la sensibilidad a la insulina, y protege frente a la formación de placas grasas en los vasos (la ateroesclerosis). Como su nombre indica, esta bacteria produce también una sustancia llamada “mucina” que consolida el moco protector de la barrera intestinal. Otro efecto colateral del exceso de grasa alimentaria es la disminución de los lactobacilos y bifidobacterias, que son bacterias “buenas” que reducen la inflamación y la formación de tejido adiposo.

No todas las grasas son iguales

Pero, ¿de qué grasas estamos hablando? Los ácidos grasos saturados como el aceite de palma deben sin lugar a dudas evitarse, tal y como nos recalcan los mensajes de salud pública: están relacionados con un descenso de la diversidad bacteriana y con un aumento de peso. Por el contrario, el ácido oleico presente en el aceite de oliva, que es un ácido graso monoinsaturado de la familia de los omega-9, podría restaurar la diversidad bacteriana y reducir el peso —al menos en ratones—. De la misma forma habría que apostar por los ácidos grasos poliinsaturados de tipo omega-3, como el aceite de pescado, que favorecen la presencia de Akkermansia muciniphila, lactobacilos y bifidobacterias. Además, estos omega-3 deben prevalecer sobre los omega-6 ya que estos últimos, aunque también son esenciales para el organismo, deben consumirse con moderación porque mantienen la inflamación y la reducción de bifidobacterias.

“Para empezar come tu ración de fibra”

Y como las grasas no lo son todo, ni para bien ni para mal, existe otro grupo de alimentos que influye en el equilibrio metabólico: la fibra. Se trata de azúcares no digeribles presentes en los cereales, tubérculos, nueces, semillas, frutas y verduras. En ausencia de fibras que fermentar para extraer la energía en forma de AGCC, las bacterias comienzan a erosionar el moco protector que tapiza nuestras células intestinales, exponiéndolas a invasiones bacterianas. Además, la fibra permite un mejor control de la glucemia, probablemente gracias a la presencia de Prevotella en nuestros intestinos. Moraleja: por el bien de su microbiota, consuma grasa con moderación –y de la buena– y no se olvide de la fibra!

Se sabe desde hace mucho tiempo que la diabetes es una cuestión de azúcares. Pero también es una cuestión de bacterias intestinales que nos permiten digerir los azúcares lentos (el almidón y el resto de fibras alimentarias), descomponiéndolos en azúcares simples que al fermentarse dan lugar a ácidos grasos de cadena corta (AGCC) e, inevitablemente, a la formación de gas. Sin embargo, los diabéticos de tipo 2 podrían tener una microbiota menos rica en bacterias productoras de los famosos AGCC. El resto de bacterias tiene efectos menos beneficiosos: provocan una inflamación crónica del hígado por acumulación de grasas (esteatosis hepática no alcohólica). Al morir, algunas bacterias también liberan sustancias tóxicas, cuya presencia en la sangre se asocia con un mayor riesgo de diabetes. Además, dado que del 90 al 95 % de los diabéticos son también obesos, padecen el estado inflamatorio crónico que se da en la obesidad, en parte generado por la microbiota intestinal.

Bacterias que inclinan la balanza

En la diabetes de tipo 1, en la que el sistema inmunitario se vuelve contra las células del páncreas responsables de la producción de insulina (células beta), cambia la composición de la microbiota: la menor abundancia de Proteobacteria y la mayor presencia de Firmicutes en comparación con las Bacteroidetes formarían parte de los factores de riesgo. Por el contrario, algunas bacterias (lactobacilos, bifidobacterias, bacterias productoras de butirato) podrían brindar protección contra la autoinmunidad, un trastorno que obliga nuestro cuerpo a luchar contra nuestras propias defensas inmunitarias. Por último hay que tener en cuenta al resto de miembros de la microbiota: los virus. El virus Coxsackie⁴ , por ejemplo, es capaz de infectar las células del páncreas productoras de insulina.

Tras la pista de mecanismos terapéuticos

Para complicar aún más la situación, las bacterias influirían también en los efectos de la metformina. Este medicamento de primera línea en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 disminuiría la inflamación causada por las sustancias tóxicas bacterianas reduciendo la absorción de grasas a través de la flora intestinal. Esto permitiría dilucidar su modo de acción, todavía poco claro, pero podría sesgar los resultados de los estudios llevados a cabo en estos pacientes. Estos son algunos de los mecanismos, entre otros muchos, que relacionan la diabetes y la microbiota intestinal. Apenas se ha comenzado a entrever este vasto y complejo campo de acción.