Frente a trastornos depresivos mayores, los tratamientos disponibles actualmente como la fluoxetina –un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina– siguen mostrando una eficacia solamente parcial. Mientras que la microbiota intestinal, por su sensibilidad al estrés crónico, constituye una diana terapéutica en la depresión, hasta ahora ningún estudio había evaluado si podía afectar la eficacia de los antidepresivos. Un estudio realizado por un equipo francés ha permitido colmar esta laguna. Su objetivo era investigar si la disbiosis intestinal inducida por el estrés repetido podía ser responsable de cambios metabólicos capaces de alterar el comportamiento emocional y la respuesta a los medicamentos serotoninérgicos.

Transferir la depresión mediante un trasplante fecal

Para determinar si la depresión era transmisible, los investigadores trasplantaron la microbiota intestinal procedente de un modelo murino de estrés crónico moderado a ratones receptores sanos tratados previamente con antibióticos, un método que permite transferir la mayor parte de los elementos de la disbiosis. En los ratones receptores se observó un comportamiento similar a la depresión, así como una reducción de la neurogénesis en el hipocampo y de las concentraciones de serotonina (limitación de su síntesis y recaptación, estimulación de su degradación). Al parecer, está implicado el triptófano, un aminoácido alimentario precursor de la serotonina cuyo metabolismo podría verse alterado por la disbiosis, porque sus concentraciones séricas fueron más bajas en los ratones receptores. Además, el trasplante exacerbó las alteraciones descritas puesto que los ratones receptores se vieron más afectadas que los ratones donantes; esta diferencia podría explicarse por la disminución de un clúster bacteriano, correlacionada con las concentraciones de triptófano.

Resistencia a los antidepresivos

Otro efecto importante del trasplante fecal es la alteración de los efectos antidepresivos y neurógenos de la fluoxetina en los ratones trasplantados (pero no en los ratones donantes). El antidepresivo no elevó las concentraciones de serotonina en el hipocampo y tampoco logró restaurar niveles normales de síntesis, recaptación y degradación del neurotransmisor. En cambio, el tratamiento con un precursor inmediato de la serotonina (5-HTP¹, derivado hidroxilado del triptófano) restableció las concentraciones de serotonina en el hipocampo, mejoró la neurogénesis y alivió la depresión.

Un mecanismo, una terapia y un biomarcador

Así pues, al alterar la vía serotoninérgica del metabolismo del triptófano, una disbiosis intestinal podría explicar la patogenia de algunas formas de depresión y la ineficacia de la fluoxetina. Según los autores, la modulación de los microorganismos implicados en el catabolismo del triptófano podría representar una posible estrategia terapéutica. Además, las concentraciones plasmáticas de triptófano podrían usase como biomarcador para ayudar en la toma de decisiones terapéuticas. Sin embargo, aún falta confirmar los resultados de este estudio en el ser humano.

Los hipertensos lo saben: tienen un riesgo mayor de accidente vascular cerebral, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, y tienen que controlar su dieta, en especial el consumo de sal porque la sal y la hipertensión no hacen buenas migas. A juzgar por los estudios realizados con ratones, el mecanismo que los relaciona podría tener su origen en las entrañas. Además, ya que toda nuestra alimentación influye sobre la microbiota, ¿por qué no la sal?

Una microbiota sensible a la sal

Unos investigadores británicos se preguntaron si una dieta rica en sal podía modular la microbiota intestinal. El experimento que realizaron con 145 pacientes hipertensos no tratados parece darles la razón: una reducción del consumo de sal, incluso modesto, modificó los tipos de bacterias albergadas en sus intestinos. Su microbiota intestinal así modificada producía más ácidos grasos de cadena corta (AGCC)*, (sidenote: Ácidos grasos de cadena corta (AGCC) Los ácidos grasos de cadena corta son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro.   Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) sustancias que pasan al torrente sanguíneo de los pacientes y activan receptores vasculares. Esto resulta beneficioso para los hipertensos ya que el aumento de los AGCC que circulan por la sangre parece acompañarse de una disminución de la presión arterial y de la velocidad de onda del pulso, que mide la rigidez de las arterias. Este efecto beneficioso podría tener relación con las propiedades antiinflamatorias que se atribuyen a estos ácidos grasos de origen bacteriano.

Únicamente en las mujeres hipertensas

Otra enseñanza del estudio: los mecanismos que intervienen serían diferentes entre las mujeres y los hombres. Observando con mayor detalle, la modificación de los AGCC sanguíneos bajo el efecto de una dieta baja en sal en realidad solo se demostró en las mujeres, sin que se sepa todavía el porqué. En cualquier caso, tanto los cocineros como las cocineras deberán procurar no añadir demasiada sal a sus platos, sobre todo si un hipertenso (hombre o mujer) se sienta a la mesa. De hecho, el consumo de sal es demasiado elevado en todos los países del mundo y su reducción es recomendable para todos, y en especial para los hipertensos.

Disminución de la masa ósea, lesiones de la microarquitectura del hueso, fragilidad excesiva del esqueleto, aumento del riesgo de fractura: estas son las consecuencias de la osteoporosis, una enfermedad estrechamente vinculada con el envejecimiento y que se encuentra en plena expansión en China donde representa un verdadero problema de salud pública. En este contexto, si se lograra confirmar la relación entre la osteoporosis y un desequilibrio de la microbiota intestinal –como tienden a indicar numerosos estudios– se daría un paso importante hacia la comprensión de los mecanismos implicados en la progresión de la enfermedad y el desarrollo de tratamientos preventivos o curativos.

Una microbiota intestinal diferente

Un equipo de investigadores chinos comparó la microbiota intestinal de 48 pacientes que padecían osteoporosis primaria con la de 48 sujetos sanos. A diferencia de lo que sucede con la osteoporosis secundaria, que se debe a una enfermedad, es imposible determinar la causa real de la osteoporosis primaria, aunque se sabe que los principales factores de riesgo son la edad y la menopausia. El ecosistema del tubo digestivo de los pacientes con osteoporosis primaria es globalmente más diversificado y se diferencia principalmente por una mayor cantidad de bacterias del género Dialister. Ya se sospechaba de la implicación de estas bacterias en la pérdida de masa ósea dado que se asocian con concentraciones elevadas de IL-6, una molécula inflamatoria que favorece la degradación ósea. También contiene más bacterias del género Faecalibacterium, aunque los autores sugieren que esto se debe probablemente al mecanismo inverso: la mayor abundancia de tales bacterias, implicadas en la formación de hueso, podría ser la consecuencia de un ajuste compensatorio del organismo en respuesta a la pérdida de masa ósea.

¿Una herramienta diagnóstica en un futuro cercano?

Los investigadores intentaron determinar si estas diferencias de composición de la microbiota intestinal podían usarse como marcadores de diagnóstico de la osteoporosis. Los resultados muestran que, en una población china, el análisis de las bacterias intestinales permite identificar con mucha precisión (superior al 98%) a las personas que padecen osteoporosis. Estos importantes descubrimientos abren nuevas perspectivas para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.

La intensidad de los rayos UVB depende de varios parámetros como pueden ser la latitud, altitud, estado del tiempo, hora del día y estación del año. Además, el comportamiento humano y el estilo de vida también pueden ejercer un efecto indirecto. Recientemente, un estudio realizado en mujeres residentes en Vancouver (Canadá), expuestas artificialmente a rayos UVB, indicó que estos últimos podrían aumentar la diversidad y la riqueza de la microbiota intestinal, contribuyendo así a mantener un buen estado de salud.

Efecto del sol en la microbiota intestinal

Un equipo de investigadores repitió el estudio en poblaciones brasileñas cuyo entorno y estilo de vida eran muy diferentes a los de las mujeres canadienses. Compararon la microbiota intestinal de la población urbana con las de diversas poblaciones de cazadores recolectores, incluida la comunidad Yanomami. Esta etnia vive en una región de Amazonia cercana al Ecuador, muy soleada, donde los rayos UVB no encuentran ningún obstáculo, ni por la contaminación atmosférica, ni por la ropa o la crema solar. Según los resultados del estudio, la exposición a los rayos UVB modula la microbiota intestinal de los Yanomamis, al igual que la de las mujeres canadienses. De hecho, las microbiotas de los Yanomamis comparten características comunes (mayor diversidad, aumento de la cantidad de bacterias pertenecientes al filo Firmicutes, disminución de aquellas pertenecientes al filo Bacteroidetes), que sin embargo las diferencian de la microbiota de las mujeres urbanas. Además, su microbiota muestra una gran abundancia de proteobacterias. Los investigadores no entienden muy bien esta particularidad, aunque sugieren que podría deberse a la alta exposición a los rayos UVB por el estilo de vida de esta población y por las condiciones ambientales singulares en las que vive.

Los rayos UVB, un factor que falta explorar

Según los autores, la exposición a los rayos UVB, sean de origen natural o artificial, es un factor capaz de influir en la composición de la microbiota intestinal humana. A modo de conclusión proponen la realización de estudios más extensos que tengan en cuenta la latitud del país y, por tanto, la exposición al sol, ya que podrían ofrecer una nueva perspectiva sobre la relación entre el huésped, su estado de salud, su microbiota intestinal y el entorno.

El aire que respiramos no solo intoxica los pulmones sino que las partículas finas y los contaminantes atmosféricos también parecen alterar la microbiota intestinal. Aún se desconocen los mecanismos implicados, pero la ciencia ha comenzado a identificar con mayor precisión a sustancias responsables, según un estudio reciente realizado en un centenar de jóvenes californianos expuestos a determinados contaminantes atmosféricos.

Papel del ozono

Tras medir la calidad del aire alrededor del domicilio de los voluntarios y analizar su microbiota intestinal, los investigadores descubrieron que los óxidos de nitrógeno (monóxido y dióxido de nitrógeno generados por el tráfico vial o la producción de energía) podrían alterar la flora intestinal. Aparentemente, sin embargo, los daños más importantes se deben al ozono que se forma a consecuencia de reacciones entre diversos contaminantes y que podría reducir la diversidad de la microbiota intestinal y alterar su funcionamiento. A juzgar por los resultados del estudio, este contaminante afectaría a cerca de 130 especies bacterianas, frente a solo 9 en el caso de los óxidos de nitrógeno.

Alteración del metabolismo

Una elevada exposición al ozono podría alterar importantes mecanismos celulares tales como el crecimiento celular, la secreción de insulina o la síntesis y degradación de ácidos grasos. Algunos de estos procesos podrían a su vez afectar la integridad de la barrera intestinal y el metabolismo. Según los investigadores, los contaminantes atmosféricos, mediante sus efectos en la microbiota intestinal, podrían desencadenar trastornos metabólicos como la diabetes de tipo 2 o la obesidad.

Luchar contra la contaminación para proteger nuestra microbiota

Será necesario realizar nuevos estudios epidemiológicos para confirmar esta hipótesis, además de estudios en animales para dilucidar los mecanismos precisos mediante los cuales la contaminación afecta a la flora intestinal y favorece la aparición de enfermedades en el ser humano. Aun así, estos resultados preliminares nos recuerdan que la contaminación constituye un grave problema de salud pública y que es importante reducirla.

El cáncer pulmonar suele diagnosticarse en un estadio avanzado y se asocia con una alta mortalidad. Si el diagnóstico se hiciera más temprano, podría mejorar considerablemente el tratamiento y la probabilidad de supervivencia. ¿Y si, al igual que muchas enfermedades, incluidos otros tipos de cáncer, el cáncer pulmonar se caracterizara por una disbiosis intestinal?

Una disbiosis intestinal característica del cáncer incipiente

Se analizó por secuenciación del ARNr 16S la microbiota intestinal de 42 pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) de 3 tipos distintos (sidenote: Adenocarcinoma (37 pacientes), carcinoma del epitelio pavimentoso (3 pacientes), carcinoma macrocítico (2 pacientes) ) , en estadio incipiente (solo 3 pacientes tenían metástasis), así como la de 65 controles sanos. En comparación con los controles, se observó una disbiosis intestinal en los pacientes con cáncer pulmonar, en particular una mayor presencia de especies del género Ruminococcus y de las familias Lachnospiraceae y Enterobacteriaceae, entre otras. Por lo tanto, es posible que la composición de la microbiota evolucione junto con el desarrollo del cáncer pulmonar. Además, la composición de la microbiota intestinal podría caracterizar específicamente el estadio incipiente del tumor puesto que ciertas bacterias solo estaban presentes en los 3 pacientes con metástasis.

¿Una herramienta diagnóstica?

Con el fin de proponer una herramienta diagnóstica no invasiva para el cáncer pulmonar incipiente, se identificaron 13 biomarcadores basados en OTU (sidenote: UTO Para Unidades Taxonómicas Operativas, que reúnen individuos filogenéticamente cercanos ) . Conjuntamente, estos biomarcadores permiten predecir con una gran precisión (97,6%) la presencia de un cáncer pulmonar. Este modelo se confirmó en una segunda cohorte (34 pacientes y 40 controles), mostrando nuevamente un poder predictivo elevado (76,4%), aunque inferior al observado en la cohorte inicial. Partiendo de este modelo, se elaboró un «índice de discriminación de pacientes» fácil de usar en la práctica clínica (puntuación ponderada) para identificar a los pacientes con cáncer pulmonar incipiente. Su poder de predicción en la cohorte inicial (92,4%) también resultó superior al que se determinó en la cohorte de validación (67,7%). Para mejorar el modelo y aumentar su poder predictivo se podría recurrir a cohortes más grandes.

Palabras de expertos

Seguramente ya habrá oído hablar de las microbiotas. ¿Sabía que son imprescindibles para que el cuerpo funcione correctamente? Durante el Día mundial de la Microbiota se les rendirá tributo. El objetivo es concienciar al público general sobre la importancia de estos microorganismos basándose en los adelantos de la investigación científica. Nuestra nueva serie MICROREVEAL constituye uno de los elementos que nos ayudará a lograr este objetivo pedagógico. El 27 junio, y posteriormente durante todo el año, mostraremos la diversidad de las microbiotas desde una perspectiva distinta. A lo largo de estos videoreportajes seguiremos a la periodista Louise Ekland, quien entrevistará a expertos sobre las propiedades de las diferentes microbiotas de nuestro cuerpo.

Enfoque sobre la microbiota vaginal

Este primer episodio se concentra en la microbiota vaginal. Como Julie, seguro que queremos saber más sobre esta microbiota que desempeña un papel fundamental en la salud de las mujeres. Louise entrevistó al doctor Jean-Marc Bohbot, andrólogo y especialista en infecciones urogenitales.

¿Cuáles son las infecciones relacionadas con un desequilibrio de la microbiota vaginal? ¿Qué se puede hacer a diario para cuidar de ella?

Sobrevaloramos el poder de la microbiota en el ámbito urogenital?

DEn los últimos años, hemos comenzado a conocer mejor la microbiota urogenital y ahora sabemos que puede interferir en infecciones, trastornos urinarios relacionados con la menopausia e in- cluso tumores. Esta microbiota y sus anomalías deben tenerse en cuenta en el tratamiento de los pacientes, y los probióticos forman parte del arsenal terapéutico; por supuesto, no es nuestra única arma, pero es un elemento imprescindible porque los tratamientos antiinfecciosos no tratan la causa de las recidivas, es decir, la disbiosis

Actualmente, frente a las infecciones urinarias, ¿cuál es el lugar de los probióticos, en su opinión?

Las infecciones urinarias están íntimamente re- lacionadas con el desequilibrio de tres microbio- tas: la microbiota urinaria, ya que la orina no es estéril; la microbiota vaginal, con la que presenta numerosas similitudes, y la microbiota intestinal, de donde proceden los patógenos implicados en las afecciones urinarias, como E. coli, que viaja del ano al vestíbulo vaginal y después a la vejiga. Ante una infección urinaria aislada, se justifica un tratamiento antibiótico convencional. En cambio, en caso de infección urinaria recurrente (más de 4 episodios al año), es indispensable, después de haber descartado causas funcionales (tumor de vejiga, etc.), interrogar a la mujer sobre posibles trastornos de la microbiota intestinal (estreñi- miento, etc.) o de la microbiota vaginal, que des- empeña una función de esclusa protectora entre los sistemas digestivo y urinario. La prevención de recidivas supone la prescripción, durante 3 a 6 meses, de probióticos intestinales por vía oral en caso de disbiosis de la microbiota intestinal y/o de probióticos vaginales, idealmente por vía vaginal. Estos tratamientos pueden asociarse a arándano rojo, que reduce la fijación de los coli- bacilos en la vejiga.

¿Y en las infecciones vaginales?

Existen dos tipos de infecciones vaginales: las infecciones endógenas relacionadas con el de- sarrollo de microorganismos (bacterias u hongos) endógenos y las infecciones exógenas contraí- das durante las relaciones sexuales. En las infecciones endógenas, en caso de epi- sodio aislado, un óvulo antimicótico o un trata- miento antibiótico pueden ser suficientes. Pero, si existe un riesgo de recidiva, la disbiosis debe tratarse mediante la prescripción de probióticos ginecológicos durante varios meses. Los probióticos también tienen un lugar en las in- fecciones exógenas; cuanto más desequilibrada esté la microbiota vaginal, mayor es el riesgo de adquirir una ITS (infección de transmisión sexual), así como el riesgo de evolución desfavorable. Por ejemplo, el riesgo de que el virus del papiloma no sea eliminado por completo es 4 o 5 veces mayor en caso de disbiosis, y la lesión progre- sa más rápidamente a formas potencialmente cancerosas. De ahí la importancia de evaluar un posible desequilibrio de la microbiota vaginal en las mujeres infectadas mediante una simple determinación de la acidez (el pH debe situarse entre 3,5 y 4,5) y después mediante una toma de muestra vaginal si el pH es superior a 4,5. En caso de desequilibrio, deben prescribirse probióticos que se hayan sometido a ensayos de laboratorio y estudios clínicos. Una disbiosis vaginal también aumenta el riesgo de contraer el VIH; mientras que la acidez de los lactobacilos destruye el virus, un estado inflama- torio multiplica la presencia de linfocitos, que son células diana del virus.

Por último, ¿qué se puede esperar del trasplante de microbiota vaginal?

Se han dado a conocer un poco más de veinte casos de trasplante de microbiota vaginal. Si bien los resultados son interesantes, todavía no son decisivos. La idea de trasplantar una microbiota para tratar una vaginosis bacteriana recurrente tropieza todavía con dos obstáculos importantes: por un lado, la definición de los criterios de selec- ción de la donante −considerando además que la ausencia de síntomas no significa que su flora esté equilibrada− y, por otro lado, la definición de las indicaciones de la receptora. Dentro de uno o dos años, sin duda se sabrá si el trasplante de microbiota vaginal puede utilizarse como último recurso.

PROBIÓTICOS: UTILIDAD DE LAS BACTERIAS Y LEVADURAS

Una microbiota vaginal dominada por lactobacilos se considera óptima, por lo que no es sorprendente que los probióticos vaginales contengan cepas de Lactobacillus, variables de un prepara- do a otro (L. acidophilus, L. crispatus, L. reuteri, L. rhamnosus). Una revisión realizada a principios de 2019 de 22 probióticos vaginales tópicos disponibles en el mercado señala su carácter prometedor para el tratamiento y la prevención de la vaginosis bacteriana (VB), pero mucho menos para el trata- miento y la prevención de la candidiasis vulvovaginal (CVV).²⁰ Ninguno de los estudios reveló problemas importantes de seguridad. La detección vaginal de cepas probióticas nunca superó el periodo de administración, lo cual sugiere que no consiguen colonizar el medio de forma duradera.

Además de los probióticos tópicos, los probióticos orales adquirieron una importancia considerable. En términos de cepas, se distinguen 4 cepas (de 127 lactobacilos vaginales estudiados), in vitro, por su capacidad de acidificar el medio, inhibir el crecimiento de G. vaginalis y C. albicans, y sobrevivir al tránsito gastrointestinal: L. crispatus; L. gasseri; L. jensenii y L. rhamnosus.²¹

Pero ¿qué sucede in vivo? Estas mismas 4 cepas, consumidas en forma de yogur bebible por pacientes con VB (2 veces al día durante 4 semanas), permiten un 100% de curación (criterios de Amsel) frente al 65% con placebo²². Además de las bacterias, algunas levaduras también podrían ser útiles, sobre todo frente a C. albicans; Saccharomyces boulardii, que ya se usa para la prevención y el tratamiento de infecciones intestinales, secreta de forma natural ácido cáprico, que modifica la estructura de C. albicans, lo cual tiene como consecuencia reducir su adherencia, e inhibir su filamentación y su capacidad de formar biopelículas²³.

TRASPLANTE DE MICROBIOTA VAGINAL: PRIMEROS ENSAYOS ESPERANZADORES

En octubre de 2019, se publicaron en Nature Medicine²⁴ los resultados de un primer estudio exploratorio que probaba el trasplante de microbiota vaginal de mujeres donantes como alternativa terapéutica en 5 pacientes con vaginosis bacteriana sintomática, intratable y recurrente:

4 de ellas mostraron una remisión completa prolongada (a ve- ces, después de varios trasplantes e incluso un cambio de donante) hasta el final del periodo de seguimiento (5 a 21 meses después del trasplante), con una mejoría marcada de los síntomas, de los criterios de Amsel y del aspecto microscópico de los fluidos vaginales, y la reconstitución de una microbiota vaginal dominada por lactobacilos;

una paciente se encuentra en remisión in- completa. No se observó ningún efecto indeseable. De ahí la conclusión de los investigadores en cuanto a la necesidad de realizar nuevos ensayos que evalúen la eficacia terapéutica del tras- plante de microbiota vaginal.