UNE SIGNATURE MICROBIENNE

Une équipe italienne a émis l’hypothèse que des marqueurs bactériens et biologiques (AGCC) pourraient être utilisés pour distinguer les différents sous-types de SII, trouble touchant de 7 % à 21 % la population générale selon les pays considérés. La caractérisation des échantillons fécaux de 40 patients souffrant d’IBS (cinq échantillons prélevés à quatre semaines d’intervalle) a mis en évidence que certaines espèces bactériennes permettaient de discriminer les différents sous type d’IBS : en particulier, un nombre prépondérant de bactéries appartenant aux familles Ruminococcaceae et Lachnospiraceae a été observé chez le sous type IBS-C comparativement au sous-type IBS-D. Les concentrations fécales d’AGCC sembleraient être également des marqueurs efficaces pour distinguer les différents sous types : entre autres, les concentrations fécales d’acétate, butyrate, propionate et valérate sont significativement plus élevées chez les patients où la diarrhée prédomine comparativement aux patients à tendance constipée. Enfin, pour chaque sous-type pathologique, les signatures bactériennes identifiées pourraient être corrélées avec une concentration fécale d’AGCC spécifique, un niveau de cytokines fécales ainsi que la consistance des selles.

CONSTIPATION CHRONIQUE : LA VOIE DE LA SÉROTONINE (5-HT)

Moins souvent évoquée, la constipation chronique de l’adulte affecte également la qualité de vie. Le trouble touche entre 2 % et 20 % de la population selon les études ; il s’accompagne fréquemment d’une dysbiose intestinale et pourrait impliquer des interactions véhiculées par les hormones. Une équipe internationale s’est intéressée à la sérotonine, neurotransmetteur-clé de l’axe intestin-cerveau, qui serait impliquée dans la motilité gastrointestinale. Secrétée à 95 % par les cellules entérochromaffines, sa concentration pourrait être régulée par le microbiote intestinal via l’expression du transporteur de la sérotonine (SERT). Des transplantations fécales de sujets humains constipés chroniques et d’individus sains chez des souris au microbiote atténué par antibiothérapie ont permis de tester cette hypothèse. Les souris transplantées ont rapidement présenté une réduction du péristaltisme intestinal, des paramètres de défécation anormaux, une surexpression de SERT au niveau du côlon et une réduction de concentration en sérotonine. La caractérisation des populations bactériennes chez ces souris a montré un appauvrissement en genres Clostridium, Lactobacillus, Desulfovibrio et Methylobacterium et un enrichissement en genres Bacteroides et Akkermansia. Une dysbiose prononcée qui, selon les chercheurs, pourrait déclencher une régulation positive de l’expression du SERT, et par conséquent une recapture accrue de la sérotonine responsable d’une diminution de la motilité intestinale.

PHYSIOPATHOLOGIE DES DOULEURS ABDOMINALES FONCTIONNELLES¹¹

Les douleurs abdominales fonctionnelles sont l’un des syndromes les plus fréquents chez l’enfant, avec une prévalence mondiale estimée à 13,5 % en 2014. La majorité des étiologies sont fonctionnelles et impliquent des changements dans les sensations viscérales (hyperalgie) et une motilité gastro-intestinale altérée. Les premières se traduisent par de l’inconfort et des douleurs, les secondes par de la diarrhée ou de la constipation, des nausées, des ballonnements, des distensions…La diversité de symptômes observés a mené la Rome Foundation à distinguer quatre grandes catégories de douleurs abdominales fonctionnelles chez l’enfant : le syndrome de l’intestin irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la migraine abdominale et les douleurs fonctionnelles abdominales n’entrant pas dans un des champs précédents.

SII : UNE PERCEPTION CULTURELLE ?

TFI le plus fréquent chez l’enfant et véritable enjeu de santé publique au niveau mondial, le syndrome de l’intestin irritable n’en reste pas moins méconnu. De fait, sa seule perception semble varier significativement selon les pays et les études, puisque les prévalences varient de 5,1 % aux États-Unis à 22,6 % en Turquie en passant par une fourchette comprise entre 2,8 % et 25,7 % dans certains pays d’Asie. Des différences potentiellement imputables à des particularismes locaux, mais plus probablement à des interprétations variables des critères diagnostiques de Rome IV en fonction des cultures, du rapport à la douleur et à ce qui est considéré comme une pathologie véritable – et non une simple modification du transit intestinal.

SII PÉDIATRIQUE : UNE PRISE EN CHARGE HOLISTIQUE

Caractérisé par une moindre diversité du microbiote digestif (notamment au contact de la muqueuse), une augmentation de certaines Clostridies et Firmicutes (Veillonella) et une diminution des bifidobactéries (Tableau 1), le SII représente 40 à 45 % des TFI chez l’enfant. Dans son traitement, l’éducation thérapeutique des parents occupe une place centrale, leur anxiété pouvant avoir un impact important sur la sévérité des symptômes comme sur l’efficacité du traitement, qu’il soit pharmacologique ou non. Les médicaments usuels sont ceux du SII de l’adulte : stimulateurs de motilité intestinale, antispasmodiques, anti-acides, anti-histaminiques, anti-reflux… dont l’efficacité n’a pas été évaluée. Parmi les traitements non pharmacologiques, une revue de la littérature suggère que certaines approches psychologiques (imagerie mentale, hypnose, thérapie cognitivo-comportementale, pratique du yoga) pourraient participer à un mieux-être de l’enfant. Compte tenu des perturbations du microbiote identifiées chez les jeunes patients atteints de SII, utiliser des probiotiques est également une option thérapeutique prometteuse.

PRÉDISPOSITION ET PRÉVENTION

Il existe une multitude de facteurs de prédisposition au SII : sexe, âge, facteurs psychologiques, traumatismes néonataux, infections gastro-intestinales, asthme et affections atopiques, régime alimentaire, facteurs socio-économiques, familiaux et environnementaux… Quelques-uns peuvent constituer des axes potentiels pour la mise en place d’actions préventives qui viseraient à réduire la prévalence des troubles chez les enfants et les adultes fragilisés durant leur enfance, de même que les coûts de santé à l’échelle individuelle et sociétale. Charge aux différents systèmes sanitaires de prioriser leurs orientations et leurs actions en fonction des risques, des besoins et des possibilités.

Principal TFI du nourrisson : la colique. Ce trouble à la physiopathologie mal comprise pourrait trouver son origine dans le microbiote et mériterait de nouvelles approches thérapeutiques, les traitements usuels se révélant d’efficacité variable d’un individu à l’autre.

UNE PATHOLOGIE AUX CONTOURS IMPRÉCIS

De prévalence estimée de 5 % à 28 % selon les études, la colique du nourrisson est un syndrome bénin caractérisé par des crises de pleurs récurrentes, souvent accompagné de symptômes corporels : poings serrés, jambes dressées et rougeur faciale. Se manifestant classiquement vers l’âge de deux semaines, il atteint un pic de sévérité entre 5 et 8 semaines et se résout spontanément vers l’âge de 4 mois. Sa pathogénie reste floue et le diagnostic actuel est basé sur les critères de Rome IV. Les causes organiques ne représenteraient qu’une faible partie des étiologies (5 %). Des facteurs complémentaires tels qu’une allergie aux protéines du lait de vache, des tensions et anxiété familiales, etc. interviendraient probablement.

LES TRAITEMENTS ACTUELS

La diversité de causes rend la prise en charge complexe et incite à diversifier les options thérapeutiques, le traitement étant alors non spécifique. Les principales approches actuelles ? La pharmacologie (pansement gastrique, antispasmodique…), la nutrition (régimes alimentaires modifiés, notamment les formules à base d’hydrolysat de caséine, de lactosérum ou de lait de soja…), les techniques comportementales (chiropraxie, moindre stimulation de l’enfant…) ainsi que certains probiotiques.

DES HYPOTHÈSES ÉTIOLOGIQUES INNOVANTES AUTOUR DU MICROBIOTE⁸

Une équipe internationale propose en revanche trois hypothèses étiologiques qui pourraient mener à de nouvelles voies thérapeutiques : tout d’abord l’immaturité de la circulation entéro-hépatique et de l’action des acides biliaires qui entraînerait une malabsorption des graisses et autres nutriments, de même que des effets secondaires potentiels sur le microbiote intestinal. D’autre part, une dysbiose intestinale qui provoquerait une augmentation de la fermentation des nutriments et une réduction des taux d’acides biliaires déshydroxylés dans le côlon. Enfin, l’immaturité du système nerveux entérique qui conduirait à des fonctions motrices et sensorielles anormales au niveau de l’intestin et du côlon. La caractérisation future de ces trois mécanismes, lesquels présentent de nombreuses interactions potentielles, pourrait conduire à un diagnostic plus spécifique et une prise en charge personnalisée fondée sur des biomarqueurs ciblés.

INTESTIN-CERVEAU : UNE COMMUNICATION BIDIRECTIONNELLE

Les facteurs psychologiques et psychosociaux sont importants dans la compréhension de la physiopathologie des TFI. En effet, les troubles psychiques (anxiété, dépression, névrose…) sont des comorbidités fréquentes chez les patients atteints de TFI. Il est toutefois difficile de savoir si les premiers entraînent les seconds ou inversement. De fait, les études récentes concluent volontiers à une bidirectionnalité, et donc une influence réciproque. Au niveau viscéral, les échanges reposent sur le système nerveux entérique et les productions des bactéries intestinales (AGCC, métabolites…). Au niveau central, les structures impliquées seraient celles du système moteur émotionnel (cortex singulaire antérieur, hippocampe, hypothalamus…).

RÔLE DANS LE SII

Des modèles animaux ont mis en évidence que la communication bidirectionnelle était perturbée chez les sujets SII, bien que les mécanismes assurant le dialogue entre microbiote et cerveau n’aient pas encore été précisés. Néanmoins, plusieurs éléments semblant y contribuer ont été identifiés : le microbiote envoie des signaux vers le SNC via les cellules endocrines intestinales (libération de sérotonine), les cellules dendritiques et les lymphocytes B (libération de cytokines), les produits du métabolisme bactérien (AGCC, acide gamma-aminobutyrique, etc.) et la stimulation des afférences vagales. Dans l’autre sens, le stress et les émotions affectent la composition du microbiote via les hormones du stress et le système nerveux sympathique.

UNE ÉVOLUTION DE STATUT

Perçus comme honteux dans un grand nombre de cultures, les troubles fonctionnels intestinaux furent longtemps considérés comme relevant de la vie privée et corrélés au stress et aux émotions davantage qu’à un trouble organique facilement identifiable. Le regard a positivement évolué dans les années 1960 grâce aux progrès techniques et scientifiques : des travaux sur l’étiologie et la physiopathologie ont apporté les fondements d’une compréhension organique des TFI. Les décennies suivantes ont permis pour leur part de se détacher d’une vision « tout physiologique » et d’approfondir les processus psychosociaux connexes avant d’aboutir in fine au modèle biopsychosocial moderne de référence.

ROME, BERCEAU DE LA CLASSIFICATION

Dans la quatrième édition de son ouvrage de référence (Rome IV), la Rome Foundation propose une définition des TFI conçue collaborativement par un collège d’experts : il s’agit de troubles de l’interaction intestin-cerveau, à savoir un « groupe de troubles classés par symptômes gastro-intestinaux, liés à une combinaison de ce qui suit : perturbation de la motilité, hypersensibilité viscérale, altération de la fonction muqueuse et immunitaire, modification du microbiote intestinal et altération des fonctions du système nerveux central (SNC) ». Le fruit de cette réflexion permet non seulement de proposer une catégorisation précise des TFI mais également d’en justifier l’étude et la prise en compte.

53 TFI

Le système de classification Rome IV est fondé sur des critères symptomatiques regroupés par région anatomique (œsophagienne, gastroduodénale, intestinale, biliaire et ano-rectale). Cependant, la localisation symptomatologique à elle seule n’est pas suffisante, particulièrement pour le syndrome de l’intestin irritable (SII en Français, IBS en Anglais pour Irritable Bowel Syndrome), les dyspepsies fonctionnelles ou le syndrome de douleurs abdominales (difficiles à situer et influencées par des effets globaux résultant de la dérégulation des voies de signalisation entre les systèmes nerveux central et entérique) médié par le système nerveux central. Ses 33 entrées pour les adultes et 20 pour les nourrissons, enfants et adolescents assurent un diagnostic précis et facilitent la mise en œuvre d’une prise en charge ciblée. À cet égard, la Rome Foundation insiste sur l’importance de ne pas limiter les approches thérapeutiques à la seule médication et préconise une approche biopsychosociale pour répondre à la variabilité des cas et aux attentes individuelles des patients souffrant de TFI.

LE MICROBIOTE, ACTEUR INTESTINAL MAJEUR^3,4

Le microbiote intestinal a une influence complexe sur le métabolisme, la nutrition et les fonctions immunitaires de l’hôte. Son altération joue un rôle central dans les TFI. La dysbiose a particulièrement été étudiée dans le SII et les études chez l’animal ont montré que ce déséquilibre serait impliqué dans l’hypersensibilité viscérale observée (via les acides biliaires endoluminaux), ainsi que dans les troubles moteurs intestinaux par l’expression d’enzymes impliquées dans la synthèse de neuromodulateurs (acide gamma aminobutyrique par exemple) et des produits de fermentation colique (gaz ou acides gras à courte chaîne AGCC). Enfin, la dysbiose favoriserait notamment l’altération de la barrière intestinale : une perméabilité intestinale accrue faciliterait ainsi le passage des antigènes bactériens à l’origine d’une inflammation de bas grade conduisant à une sensibilisation des afférences sensitives du système nerveux entérique.

UNE APPROCHE PROMETTEUSE

L’hétérogénéité des TFI et les résultats contradictoires en termes de composition bactérienne selon les études et les méthodologies employées ne permettent pas encore d’utiliser le microbiote et ses métabolites comme marqueur pertinent pour le diagnostic, le suivi de la progression de la maladie ou la réponse au traitement. La littérature confirme toutefois l’importance de la diversité et de la composition du microbiote intestinal dans la physiopathologie des TFI, et par conséquent l’impact potentiel d’approches liées à des modulations des populations bactériennes intestinales.

Parmi les maladies auto-immunes, la polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique des articulations caractérisée par une inflammation de la membrane synoviale qui s’étend aux cartilages et os alentours. Le microbiote intestinal reçoit depuis quelques années une attention toute particulière de la part de la communauté scientifique, qui suspecte son implication dans la PR.

La dysbiose présente dès les stades précoces

Alors que des travaux ont déjà rapporté des états de dysbiose chez des patients présentant un stade avancé de la maladie, une équipe coréenne s’est intéressée aux stades précoces, et ce exclusivement chez des femmes, qui sont davantage touchées par la PR. Les 29 patientes incluses se trouvaient ainsi soit à un stade préclinique (SP, n=17), soit un stade clinique précoce (SCP, début de manifestations cliniques apparentes, n=12), et étaient naïves de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). L’ADN bactérien fécal prélevé chez les patientes a été comparé à celui de 25 femmes témoins en bonne santé. Premier constat : le microbiote des patientes PR était caractérisé par une moindre diversité bactérienne (sans différence entre les patientes SP et SCP). En outre, des différences étaient observées au niveau des espèces bactériennes présentes : notamment, des bactéries appartenant au phylum des Bacteroidetes étaient sur-représentées chez les patientes PR, tandis que celles appartenant aux Actinobacteria étaient sous représentées, en particulier celles du genre Collinsella.

Des fonctions génétiques altérées

Ces différences de composition se traduisaient par des différences génétiques : les gènes intervenant dans la synthèse d’ubiquinone (coenzyme Q10) et de ménaquinone (Vitamine K2) étaient davantage présents chez les témoins, tandis que les gènes intervenant dans le transport et l’absorption du fer étaient plus abondants chez les patientes PR. Cette particularité, qui facilite l’absorption du fer par les bactéries du microbiote, pourrait expliquer l’anémie souvent observée chez les personnes souffrant de PR. Enfin, les gènes codant pour la synthèse de lipopolysaccharides – molécules exprimées à la surface des bactéries Gram négatif qui traversent la barrière intestinale et créent une inflammation systémique – étaient particulièrement représentés chez les patientes PR présentant des manifestations cliniques. Un résultat interpellant au regard du caractère inflammatoire de la PR. Des études plus larges et fondées sur des technologies complémentaires de séquençage pourraient préciser le rôle du microbiote intestinal dans la PR et déterminer si la dysbiose observée est une cause ou une conséquence de la maladie.

De tout temps, les jeunes enfants ont dû s’adapter à la richesse microbienne de leur environnement de vie. Mais avec l'urbanisation, nos logements ont perdu de cette richesse et la fréquence de l’asthme (et des allergies) a augmenté simultanément. De nombreux scientifiques supposent un lien entre les deux phénomènes et cherchent à le documenter et à en comprendre les mécanismes. Une équipe internationale de recherche vient d’avancer sur la question.

Un miroir de l’environnement

Première étape : l’analyse du microbiote (l’ensemble des micro-organismes) présent dans les poussières collectées dans des fermes d’une part et dans les autres maisons d’autre part, dans le cadre de deux études menées sur des cohortes d’enfants finlandais âgés de deux mois (et pour lesquels de l’asthme a pu être diagnostiqué dans les 6 premières années de vie). D’importantes différences de composition ont été relevées : les poussières des fermes renfermaient une forte richesse bactérienne et, bien qu’en faible quantité, des bactéries spécifiques et des espèces d’archées (sidenote: archées micro-organismes de petite taille qui ne se distinguent pas des bactéries sur le plan morphologique, mais qui s’en différencient sur le plan génétique. )  typiquement associés au rumen (sidenote: rumen premier estomac des ruminants )  du bétail. Le microbiote domestique non-agricole présentait d’importantes proportions de bactéries associées à l’Homme. Enfin, l’abondance des champignons variaient selon les habitats, mais de manière non significative.

Une diversité protectrice

Ces différences de composition ont été mises en relation avec le fait de développer de l’asthme dans les 6 premières années de vie. Résultat : chez les enfants grandissant dans un environnement non-agricole, le risque d'asthme diminuait à mesure que la composition microbienne des poussières de leur maison se rapprochait de celle des fermes. Tendance confirmée par la suite auprès d'enfants allemands vivant en milieu rural. Bien que « l’effet protecteur de la ferme » demeure intriguant, l’ensemble des données recueillies confirment l’hypothèse selon laquelle les bactéries et archées spécifiques présentes dans l’environnement intérieur, et particulièrement dans la poussière, peut protéger contre l’asthme. Une bonne nouvelle qui pourrait mener à des stratégies de prévention d’un nouveau genre.

Par quels mécanismes le microbiote influence-t-il l’efficacité d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie ?

Nous avons montré que la chimiothérapie provoque une perméabilité intestinale favorisant la diffusion des bactéries vers le système immunitaire. Cet inconvénient, à l’origine d’effets secondaires (nausées, diarrhées, vomissements), s’avère paradoxalement très utile puisqu’il stimule le système immunitaire et booste l’effet du médicament antitumoral.

Quant à l’immunothérapie, qui consiste à mobiliser le système immunitaire contre les tumeurs, son succès semble également dépendre du microbiote intestinal, qui agirait selon trois grands mécanismes  :

• Sa composition influence la répartition des lymphocytes (globules blancs) dans le tube digestif, et donc le système de défense de l’organisme, comme l’ont montré certains articles récents  ;
• Certains de ses métabolites activeraient le système immunitaire, ce qui reste à démontrer  ;
• Les mécanismes de réparation de la barrière intestinale qu’il active contribueraient à l’efficacité des traitements.

En quoi ces découvertes vont-elles modifier la prise en charge des cancers traités par chimiothérapie ou immunothérapie  ?

Utilisés en complément, les probiotiques pourraient étoffer l’arsenal thérapeutique existant (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie) et constituer une sixième modalité thérapeutique contre le cancer. En l’absence d’infection, nous éviterons de recourir à l’antibiothérapie en prophylaxie (en prévention) et repousserons l’immunothérapie dans le cas contraire. Notre objectif est d’identifier les patients ayant une dysbiose intestinale et de restaurer leur microbiote avant de leur prescrire une immunothérapie ou une chimiothérapie.

Quelles sont les pistes envisagées pour moduler la composition du microbiote intestinal  ?

L’administration de probiotiques et la greffe fécale (transplantation du microbiote d’un individu sain dans le tube digestif du malade) sont les principales pistes envisagées pour restaurer un microbiote susceptible d’entraver un traitement. Ces bactéries, appelées «oncomicrobiotiques »,n’ont pas pour vocation d’accroître l’efficacité d’une chimiothérapie ou d’une immunothérapie par eux-mêmes, mais de préparer l’organisme des patients présentant une dysbiose à répondre positivement à ces traitements immunomodulateurs. De plus en plus d’entreprises de biotechnologie consacrent une partie de leur recherche au développement de probiotiques « anticancer ». Mais seules des recherches pluridisciplinaires suivies de grands essais cliniques permettront d’identifier les bactéries « bienfaitrices » et de s’assurer de leur efficacité dans un contexte de chimiothérapie ou d’immunothérapie. Cet avenir est proche.

Avant la ménopause, les estrogènes sont synthétisés par les ovaires  ; puis d’autres tissus (tissu adipeux, cerveau, hypothalamus) prennent le relais. Une partie des estrogènes produits sont soumis à des réactions chimiques de détoxification par le foie (qui rend les molécules inoffensives pour le corps) avant d’être excrétés dans la bile. Ils passent alors dans l’intestin où ils sont « déconjugués » par le microbiote avant d’être réabsorbés par les tissus ou libérés dans la circulation sanguine. Selon la composition du microbiote, la réabsorption aboutit à la remise en circulation de métabolites hormonaux à l’activité estrogénique différenciée. Le risque de cancer du sein dépendrait, en partie, de la nature et du rapport entre métabolites et estrogènes.

Cette activité de « déconjugaison » est dirigée par des gènes bactériens, en particulier par une enzyme qui participe à la dégradation des sucres complexes et dont l’activité peut être modulée par l’alimentation et le microbiote intestinal. Bloquer l’activité de cette enzyme pourrait alors réduire la remise en circulation d’estrogènes actifs et atténuer le risque de cancer du sein. C’est l’hypothèse que des scientifiques Américains testent actuellement sur des souris.

Un microbiote dans le sein

Certains chercheurs ont par ailleurs découvert un microbiote dans le tissu mammaire, dont la composition – et plus précisément l’abondance ou la pauvreté en certaines familles bactériennes – serait différente selon que la femme est atteinte ou non d’un cancer du sein. D’autres ont fait une découverte similaire au niveau du microbiote intestinal, dont la composition varierait selon le stade cancéreux. L’altération du microbiote intestinal (dysbiose) comme point de départ du cancer du sein est d’ailleurs une piste qu’envisagent sérieusement les chercheurs.

Des liens entre microbiotes  ?

Pour l’heure, toutes ces hypothèses constituent des voies de recherche à explorer. Les travaux ultérieurs devront s’attacher à découvrir s’il existe des liens entre les différents microbiotes les amenant à agir de concert pour engendrer un environnement propice au développement d’un cancer du sein.

CHIFFRES CLÉS - LE CANCER DU SEIN:

Nombreuses sont les femmes à se plaindre de sécheresse buccale à la ménopause. Lié à la chute des estrogènes, ce manque de salive pourrait, d’après une équipe internationale de chercheurs¹², avoir des conséquences délétères  : l’altération de la composition du microbiote buccal, la création d’une dysbiose (déséquilibre de la flore microbienne) et l’émergence de pathologies inflammatoires comme la gingivite ou la parodontite, une atteinte du soutien de la dentition potentiellement responsable de la perte de dents.

Baisse d’estrogènes et pathologies

Etant donné que les hormones sexuelles féminines influencent la composition des différents microbiotes, et plus particulièrement celui de l’intestin, une baisse d’estrogènes altère l’équilibre microbien et favorise l’émergence de maladies auto-immunes. Ceci expliquerait pourquoi certaines touchent davantage les femmes (lupus, syndrome de Sjögren, polyarthrite rhumatoïde) ou se déclarent à des moments précis de leur vie hormonale, après les règles ou pendant la période reproductive (asthme). Par ailleurs, l’altération du microbiote due au déficit d’estrogènes entraîne des modifications métaboliques. La plus redoutée des femmes  ? La prise de poids au niveau de l’abdomen, facteur de risque avéré de diabète de type 2. Enfin, le microbiote intestinal influencerait le risque de cancer du sein via ses effets sur les estrogènes produits par le tissu graisseux des femmes ménopausées.

La composition des microbiotes buccal et/ou intestinal et le déficit en estrogènes ont un lien établi avec toutes ces pathologies susceptibles d’émerger à la ménopause. C’est pourquoi les chercheurs invitent à poursuivre les travaux et à étudier l’effet des prébiotiques et des probiotiques en vue de leur utilisation, seuls ou en complément des THM.