Un microbiote vaginal en bonne santé se caractérise par une très faible diversité bactérienne et la prédominance d’une ou de quelques espèces de lactobacilles. À l’inverse, une grande diversité et un appauvrissement en lactobacilles déséquilibrent la flore, comme dans le cas de la vaginose bactérienne. Une infection bénigne mais qui prédispose aux infections sexuellement transmissibles, aux infections urinaires, et qui accroît le risque d’accouchement prématuré. S’ils sont efficaces à court terme, les antibiotiques n’empêchent pas les rechutes, qui atteignent 70 % à 3 mois. La transplantation de microbiote vaginal serait-elle la solution ?

Les donneuses passées au crible

Une équipe américaine a soumis 20 femmes volontaires à un questionnaire classique auquel ils ont ajouté des questions d’ordre médical et sexuel (infections vaginales, nombre de partenaires, usage de préservatifs, type de contraception...). Après avoir procédé à des examens cliniques et biologiques afin de déterminer leur statut infectieux, ils ont analysé la composition de leur microbiote vaginal. Ce protocole de sélection très rigoureux des donneuses leur a permis de déterminer le greffon idéal : des sécrétions vaginales riches en lactobacilles qui confèrent un pH acide, garant d’une meilleure protection contre les germes infectieux.

Des critères d’inclusion stricts

Les auteurs proposent d’élargir le dépistage à de nombreuses autres infections que celles prévues pour les dons classiques et suggèrent divers critères d’exclusion : exposition antérieure au virus de l’herpès, survenue de plusieurs infections urinaires, présence de bactéries « étrangères » au microbiote vaginal... Les donneuses doivent par ailleurs s’abstenir de toute relation sexuelle pendant au moins 30 jours avant le prélèvement et ne pas suivre de traitement hormonal. La proportion de femmes éligibles a ainsi été réduite à 35 % - un nombre qui devrait être encore plus faible en conditions réelles. Quant à elles, les receveuses potentielles ne devraient pas être exemptes d’un dépistage des IST, non pas à des fins d’exclusion mais pour leur garantir le suivi post greffe le plus sûr possible.

Comment lutter contre la transmission de pathogènes hautement résistants aux antibiotiques comme Enterococcus faecium résistant à la vancomycine (ERV) dans les établissements de santé ? Une approche prometteuse repose sur le renforcement de la résistance intestinale à la colonisation via l'administration de bactéries intestinales protectrices. Ainsi, chez la souris, la transplantation bactérienne semble rétablir la résistance à la colonisation et réduire la densité intestinale des ERV. Et ce via le recours à l’association dite « CBBP_SCSK » de 4 souches bactériennes, dont Blautia producta (BP_SCSK; SCSK désignant la souche de Blautia). Restait à comprendre les mécanismes d’inhibition en jeu. C’est en partie chose faite avec les travaux récemment publiés dans Nature par des chercheurs américains.

Un lantibiotique semblable au conservateur E234

Au regard des résultats des expériences menées, BP_SCSK parviendrait à réduire la croissance des ERV en sécrétant un lantibiotique, lequel serait similaire à la nisine-A, produite par Lactococcus lactis, et largement utilisé en agro-alimentaire comme conservateur (E234). Similaire, mais bien plus efficace et sélectif.

Plus efficace et sélectif in vivo

Bien que la croissance de l'ERV soit inhibée à la fois par BP_SCSK et L. lactis in vitro, les choses s’avèrent bien différentes in vivo : seule BP_SCSK est détectée dans le côlon (elle représente environ 25 % des bactéries présentes 5 jours après administration de CBBP_SCSK), réduit la densité des ERV et inhibe les pathogènes à Gram+ tout en préservant les autres bactéries commensales intestinales ; a contrario, L. Lactis ne parvient pas à coloniser le tractus digestif et possède un spectre d’action plus large, sacrifiant certaines bactéries bénéfiques.

Un agent probiotique potentiel

Les résultats soulignent également que les gènes codant la synthèse du lantibiotique sont naturellement présents dans les microbiomes humains d’individus en bonne santé ; et que les espèces productrices de lantibiotiques inhibent les ERV. De plus, chez 22 patients à haut risque d'infection à ERV (car subissant une greffe de cellules hématopoïétiques), une abondance élevée de gènes codant pour le lantibiotique est associée à une densité réduite d'E. faecium. De même, chez les souris axéniques transplantées avec des préparations fécales provenant de ces patients, la résistance à la colonisation par ERV est corrélée à l'abondance du gène du lantibiotique. De quoi soutenir l’idée que les bactéries intestinales productrices de lantibiotiques réduisent la colonisation par ERV et représentent des agents probiotiques potentiels pour rétablir la résistance à ce pathogène.

^{*peptide bactérien de petit poids moléculaire doté d’une activité bactéricide produit par un grand nombre de bactéries à Gram +}

Originaire d’Asie du Sud-Est, le moustique-tigre (également connu sous le nom d’Aedes albopictus), s’est rapidement propagé à l’ensemble des continents. Seul l’Antarctique a résisté à cet envahisseur ! La capacité de la femelle à transmettre pas moins de 19 virus (dont ceux de la dengue, du Chikungunya, de la fièvre Zika) en fait un véritable fléau sanitaire contre lequel il est urgent d’agir.

Attirés par certaines peaux

On sait que les moustiques-tigres sont, notamment, attirés par la sueur humaine. Mais pas n’importe laquelle ! La preuve : certains se font systématiquement piquer quand d’autres sont totalement snobés par ces suceurs de sang ! Une injustice qui serait due à la concentration de la sueur en certains composés volatils (acide lactique, acétone…), responsables de l’odeur de la peau. Or ces composés sont sécrétés à la fois par les glandes sébacées et par les bactéries du microbiote cutané. La composition de ce dernier pourrait donc être à l’origine de l’attirance des moustiques-tigres pour certains individus.

Un pouvoir d’attraction variable

Une équipe française a voulu identifier les composés associés au pouvoir attractif ou répulsif des bactéries du microbiote de la peau de 12 volontaires envers les moustiques-tigres femelles. Dans un premier temps, ils ont découvert que trois bactéries naturellement présentes dans notre flore cutanée attiraient les insectes (Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella rhizophila et Kylococcus sedentarius), tandis que deux autres les repoussaient (Corynebacterium tuberculostearicum et Staphylococcus hominis). Puis ils ont constaté que deux molécules étaient associées aux espèces attractives, mais uniquement lorsqu’elles étaient sécrétées en quantités élevées ; à des taux moins élevés, elles étaient, au contraire, associées à l’une des deux bactéries répulsives.

De nouveaux pièges olfactifs

D’après les auteurs, ces découvertes pourraient ouvrir la voie au développement de nouvelles méthodes de prévention des piqûres de moustiques-tigres destinées à empêcher la croissance des bactéries « attractives » ou de modifier leur capacité à produire des composés volatils qui attirent les insectes.

L’infection à Clostridioides difficile (sidenote: Clostridioides difficile anciennement Clostridium difficile )  (ICD), qui touche près de 450 000 personnes et cause 30 000 décès par an aux États-Unis, est responsable d’une proportion importante des décès attribuables à une résistance aux antibiotiques. L’ICD commence par l’ingestion de spores et leur adhésion ; viennent ensuite la germination et la colonisation des formes végétatives de la bactérie, qui sécrètent des toxines responsables d’un spectre de symptômes, de la diarrhée à la colite pseudomembraneuse menaçant le pronostic vital. Mais le portage peut également être asymptomatique et ne révéler son potentiel pathogène qu’après prise d’antibiotiques.

Lister les métabolites présents

C. difficile est considéré comme un colonisateur opportuniste susceptible d’être supprimé par des microbiotes intestinaux sains ; plusieurs fonctions métaboliques sont suspectées de contribuer à cette élimination. Aussi, pour mieux comprendre la relation entre les métabolites intestinaux produits et l’ICD chez l’homme, une équipe a étudié les profils métabolomiques des selles de 186 patients hospitalisés présentant des symptômes de diarrhée : 62 patients ICD (culture toxigénique positive et test immuno-enzymatique positif), 62 personnes colonisées et asymptomatiques (culture positive et test immunitaire négatif) et 62 témoins appariés non colonisés par la bactérie (négatifs à la culture et au test). Leurs métabolites fécaux ont été caractérisés par chromatographie gazeuse.

Deux signatures métaboliques

Parmi les 2 463 métabolites détectés dans les selles, 43 permettent de discriminer les patients ICD des témoins non colonisés. Beaucoup d’entre eux sont issus de la voie fermentaire de Stickland (sidenote: la voie fermentaire de Stickland Réaction d’oxydoréduction couplée entre deux acides aminés, l’un jouant le rôle d’accepteur d’hydrogène, l’autre de donneur ; elle est rencontrée chez de nombreux Clostridium de Vladar HP. Amino acid fermentation at the origin of the genetic code. Biol Direct. 2012 Feb 10;7:6. ) , dans laquelle les bactéries, et notamment de C. difficile, utilisent des acides aminés comme substrats. L’association la plus forte est trouvée pour un acide gras à chaîne courte résultant de la fermentation de la leucine, présent en quantité bien plus élevée chez les patients ICD. L’équipe a également identifié une série d’acides biliaires secondaires, significativement moins présents chez les patients ICD, issus de la déshydroxylation par les bactéries intestinales d’acides biliaires dits primaires synthétisés et conjugués par l’hôte. Reste à savoir si ces acides biliaires déshydroxylés sont uniquement des biomarqueurs des patients ICD-négatifs, ou si leur formation les protègent de l’ICD, par exemple en inhibant la germination des spores.

Vers un diagnostic plus précis ?

In fine, ces résultats permettent de définir un profil métabolomique de l'ICD et pourraient permettre d’affiner le diagnostic des patients, en réduisant les faux-positifs liés à la détection de spores inactives par la culture toxigénique, et les faux-négatifs liés au manque de sensibilité du test immuno-enzymatique.

Le koala est fin gourmet. Un peu trop, puisque de nombreux individus ne tolèrent que les feuilles de gommier blanc (Eucalyptus viminalis). Si bien qu’ils s’exposent à mourir de faim en cas de pénurie. Pourtant, certains de leurs congénères peuvent se nourrir sur d’autres espèces d’eucalyptus, notamment le messmate (Eucalyptus obliqua), plus fibreux et moins nutritif, mais très répandu. Cette différence a incité des chercheurs australiens à étudier un éventuel rapport entre la composition du microbiote intestinal des marsupiaux et leur faculté à digérer les composants des feuilles de ces deux arbres.

Un lien microbiote-alimentation

Comparer le microbiote intestinal de koalas amateurs de gommier blanc exclusivement ou du seul messmate confirme une différence de composition de flore intestinale : les seconds présentent notamment un enrichissement en espèces appartenant aux familles des Lachnospiraceae et en Ruminococcaceae, des bactéries connues pour faciliter la dégradation de la cellulose, plus présente dans les intestins du koala friand de messmate.

Un microbiote inchangé

Des koalas « pro gommier blanc » en captivité se sont vu proposer en alternance des feuilles des deux espèces d’eucalyptus. L’objectif ? Voir si une modification de l’alimentation entraînait un changement dans la composition du microbiote intestinal. Ce phénomène, fréquent chez de nombreuses espèces animales, et chez l’homme, n’a pas été observé ici. Preuve que le koala possède une faible adaptabilité microbienne au changement d’alimentation, susceptible d’expliquer son rejet de certaines feuilles.

Vers un probiotique pour la survie de l’espèce ?

En revanche, l’administration de gélules de matière fécale issue de koalas sauvages consommateurs de messmate chez des koalas se nourrissant exclusivement de feuilles de gommier blanc a modifié le microbiote intestinal des receveurs et leur a permis de consommer d’autres espèces d’eucalyptus. Une évolution du comportement alimentaire a alors été observée au fil de temps : plus le microbiote intestinal se rapproche de celui des donneurs, plus les marsupiaux mangent de feuilles de messmate. Une approche probiotique par greffe fécale représenterait donc un moyen d’aider les koalas à s'adapter à un nouvel environnement ou à une raréfaction de leur espèce favorite de feuilles et d’assurer leur survie.

Comment le microbiote intestinal module-t-il les fonctions immunitaires ? Une question à laquelle la science a encore du mal à répondre, mais qui pourrait impliquer une sous-population des cellules T : les lymphocytes MAIT, pour Mucosal-associated invariant T (cellules T invariantes associées aux muqueuses), qui participent à l'homéostasie de la muqueuse intestinale. Ces cellules MAIT sont des lymphocytes T non conventionnels à fonction innée, localisés préférentiellement dans les muqueuses intestinales : elles possèdent un récepteur invariant de reconnaissance des métabolites d’origine bactérienne.

Le mécanisme proposé

Dans un article publié dans Sciences, des équipes françaises résument leurs différents travaux qui tendent à montrer, chez la souris, que les bactéries intestinales régiraient le développement des cellules MAIT au niveau du thymus, siège de la maturation des lymphocytes T. Le mécanisme proposé, au regard des résultats d’expérimentations in vitro et in vivo, est le suivant : les bactéries intestinales sécrèteraient un métabolite de la voie de biosynthèse de la vitamine B2, le 5-OP-RU. Celui-ci traverserait rapidement la muqueuse intestinale et voyagerait jusqu’au thymus, où il serait reconnu par les récepteurs des cellules MAIT immatures. Cette reconnaissance induirait une multiplication des précurseurs de cellules MAIT et leur maturation. Les cellules MAIT matures quitteraient le thymus pour rejoindre les muqueuses, notamment intestinales, où elles renforceraient la barrière épithéliale, endigueraient le développement des populations bactériennes et participeraient à la défense contre les pathogènes. A noter que le 5-OP-RU n’est sans doute pas le seul métabolite bactérien impliqué : les chercheurs suspectent en effet le rôle d’autres médiateurs induits par le microbiote intestinal dans la multiplication et le maintien des cellules MAIT.

Le microbiote, partie intégrante du Soi ?

En proposant un nouveau mécanisme expliquant comment le microbiote intestinal peut influencer à distance des organes de l’hôte, cette publication participe également à décoder le dialogue complexe qui s’établit entre le microbiote et le système immunitaire. Et plus précisément entre le microbiote intestinal et le thymus, considéré comme le lieu de distinction du Soi (par élimination des lymphocytes reconnaissant le Soi, permettant d’éviter les maladies auto-immunes) et du Non Soi (sélection positive des lymphocytes reconnaissant des éléments étrangers). Mais dans le mécanisme proposé, la maturation au sein du thymus des lymphocytes MAIT a la particularité de reposer sur des métabolites du microbiote. De quoi suggérer que le microbiote intestinal pourrait faire partie intégrante du Soi immunitaire.

Les bienfaits du vin rouge sur notre santé - à condition qu’il soit consommé avec modération - seraient principalement dus aux polyphénols qu’il contient. Des composants naturels que l’on trouve essentiellement dans la peau des raisins rouges et dont le pouvoir antimicrobien aurait des effets bénéfiques sur le microbiote intestinal, selon des études menées chez l’animal. Observe-t-on le même effet chez l’Homme ? Et qu’en est-il des autres types d’alcool ?

Un microbiote intestinal plus diversifié

Pour répondre à ces questions, des chercheurs londoniens ont étudié les effets de la bière, du cidre, du vin rouge, du vin blanc et des spiritueux sur le microbiote intestinal de 916 jumelles britanniques. Après analyse, ils ont constaté que le microbiote intestinal des femmes consommant du vin rouge était nettement plus varié que celui de celles qui buvaient un autre type d’alcool. Or une grande diversité bactérienne est l’un des signes d’un bon état de santé. Les résultats ont été confirmés dans deux autres cohortes (américaine et hollandaise) portant chacune sur environ un millier de participantes.

Polyphénols à l’honneur

La plus grande diversité microbienne, qui n’a été retrouvée qu’avec le vin rouge, s’expliquerait par la forte teneur de cette boisson alcoolisée en polyphénols : elle est 6 à 7 fois supérieure à celle du vin blanc notamment. En outre, il suffirait d’une très faible consommation pour l’observer, soulignent les auteurs. Autre résultat à première vue surprenant : les amatrices de vin rouge avaient généralement un indice de masse corporel moins élevé, toutes cohortes confondues.

Le « French Paradox » bientôt résolu ?

D’après les auteurs, l’accroissement de la diversité bactérienne pourrait contribuer en partie aux bienfaits conférés par une consommation modérée de vin rouge en améliorant le métabolisme du cholestérol ou en réduisant le taux de graisse. Une découverte qui devrait faire couler… beaucoup d’encre et alimenter le débat, très controversé, sur les bienfaits du vin rouge. Et peut-être permettre de résoudre enfin le « French Paradox » ?

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC, pour pancreatic ductal adenocarcinoma) est un cancer redouté : généralement détecté tardivement, son pronostic est sombre, avec une survie globale à 5 ans de 9 %. Une survie dans laquelle le microbiote tumoral jouerait un rôle, au regard des foisonnants résultats publiés dans Cell par 31 chercheurs, majoritairement américains.

Plus de diversité, plus de survie

Pour comprendre le rôle du microbiote tumoral et du système immunitaire sur la survie à long terme, ces chercheurs ont analysé la composition du microbiote de tumeurs réséquées chez 68 patients PDAC divisés en deux groupes : 36 patients ayant survécu plus de 5 ans (en moyenne 10,1 ans) et 32 malades décédés moins de 5 ans après l’intervention (en moyenne après 1,6 an). Leurs résultats mettent en avant une plus grande diversité des espèces bactériennes présentes dans le microbiote tumoral des patients ayant survécu plus de 5 ans. Des résultats que les chercheurs ont validé auprès d’une deuxième cohorte.

Une modulation immunitaire

Par ailleurs, les auteurs ont mis en évidence que les deux groupes de patients présentent chacun une signature du microbiote intra-tumoral spécifique : la présence et l'abondance de 3 genres bactériens (Pseudoxanthomonas, Streptomyces, Saccharopolyspora) et de Bacillus clausii permettent de prédire la survie dans 97,51 à 99,17 % des cas (selon la cohorte). Des analyses immuno-histologiques complémentaires laissent entrevoir que la composition du microbiote tumoral pourrait influencer la progression du cancer en modulant la réponse immunitaire anti-tumorale via le recrutement et l’activation de lymphocytes T CD8.

De l’intestin à la tumeur

En parallèle, l’analyse des selles, des tissus tumoraux réséqués et des tissus non-cancéreux adjacents de trois patients a montré que le microbiote intestinal représente environ 25 % du microbiote tumoral, alors qu’il est absent des tissus adjacents : le microbiote tumoral pourrait donc être colonisé par le microbiote intestinal. Enfin, des transplantations de microbiote fécal (TMF) issus de trois types de patients (survie longue, courte ou témoin) ont été réalisées chez des souris. Ces travaux ont confirmé la capacité du microbiote intestinal à coloniser les tumeurs pancréatiques. Ils suggèrent par ailleurs sa capacité à modifier la composition bactérienne de la tumeur et à moduler ainsi la fonction immunitaire, affectant in fine la trajectoire du cancer et la survie du patient. Outre la possibilité d’un pronostic reposant sur le microbiote tumoral, les résultats des TMF laissent espérer de pouvoir un jour manipuler ce microbiote afin d’améliorer l’espérance de vie des patients PDAC, pour lesquels peu d'options thérapeutiques existent à l’heure actuelle.

Pour connaître les bactéries qui vivent dans nos intestins, la méthode la plus souvent utilisée consiste à récolter des selles. Si cette technique offre l’indéniable avantage d’être simple et non invasive, elle présente une limite évidente : celle de n’offrir qu’une vision résiduelle du microbiote intestinal, sans rendre compte des populations très différentes vivant tout au long de notre tube digestif.

Un prélèvement ciblé

Mais les choses vont peut-être bientôt changer. En juillet 2019, une équipe américaine a annoncé la mise au point d’une gélule imprimable en 3D, qu’il suffirait d’ingérer pour tout connaître de son microbiote intestinal, ou plutôt des différentes populations bactériennes intestinales. Après dissolution d’une couche protectrice dans le petit intestin, ce petit laboratoire encapsulé prélève les bactéries présentes autour de lui via un système fonctionnant sans pile. La gélule se déplace comme les aliments, entraînée par les mouvements naturels de l’intestin, mais un aimant permet de la positionner avec précision dans une région spécifique à étudier. Et pour ne pas risquer perdre ce bijou technologique « à la sortie », un colorant qui le rend fluorescent sous lampe UV a été prévu.

Bientôt des essais cliniques chez l’homme

La gélule a bien entendu été étudiée sous toutes les coutures, d’abord en éprouvettes (in vitro) puis sur des porcs et des primates (in vivo), afin de valider qu’elle permettait d’identifier les différentes populations bactériennes dans les différents segments digestifs et leur abondance relative. Il ne reste donc plus qu’à mener des essais cliniques pour déterminer si la pilule peut également être utilisée chez l'homme en vue de soins cliniques.

Comprendre la répartition du microbiote

« Nous en savons de plus en plus sur le rôle du microbiote intestinal sur la santé et la maladie, explique Sameer Sonkusale, professeur d’ingénierie électrique et informatique au sein de l’Université de Tufts et co-auteur de l’étude. Cependant, nous connaissons très peu sa biogéographie », à savoir sa répartition tout au long du tube digestif. "Cette pilule permettra de mieux comprendre le rôle de la distribution spatiale des populations bactériennes au sein du microbiote intestinal afin de faire progresser de nouveaux traitements et thérapies."

Alors que 50 à 75 % des patients atteints de la maladie de Crohn nécessiteront au moins une résection intestinale au cours de leur vie, une récidive est constatée chez environ 50 % d’entre eux 5 ans après l’intervention. L’endoscopie constitue la méthode Gold Standard pour diagnostiquer la récidive. Toutefois, celle-ci ne peut avoir lieu que plusieurs mois après l’opération, retardant une intervention thérapeutique précoce potentiellement nécessaire. L’identification de facteurs prédictifs précoces de la récidive présente donc un intérêt majeur.

Une dysbiose persistante

Selon une étude multicentrique publiée dans Gut et pilotée par l’équipe du Pr Harry Sokol, le microbiote présent au niveau de la muqueuse iléale pourrait bien être l’un de ces facteurs. Pour parvenir à cette conclusion, les chercheurs ont analysé la composition du microbiote prélevé au moment de la chirurgie de résection intestinale (T_r), puis au moment de l’endoscopie de suivi (T_s), chez 201 patients. Résultat ? La résection intestinale provoquait une modification conséquente du microbiote chez tous les patients et améliorait la dysbiose initiale, mais de façon moins marquée chez ceux développant une récidive. En effet, chez ces derniers, on observait entre T_r et T_s une réduction de la diversité alpha, une augmentation plus marquée de plusieurs espèces appartenant à la classe des Alphaprotéobactéries et une moindre augmentation de certaines espèces de l’embranchement des Firmicutes et appartenant aux familles Lachnospiraceae et Ruminococcaceae, considérées comme des marqueurs de la santé intestinale.

Prédire la récidive grâce au microbiote

Dans des travaux de modélisation (prenant en compte ou non, selon les modèles, l’ensemble des facteurs modulant le risque de récidive : résection antérieure, tabagisme et sexe masculin pour les facteurs aggravants, prise d’anti-TNF* comme facteur protecteur), les chercheurs sont allés plus loin en identifiant plusieurs taxons présents en abondance au moment de la résection et pouvant constituer des marqueurs significatifs de récidive : la surabondance de bactéries appartenant à la classe des Gammaproteobacteria, Ruminococcus gnavus group et le genre Corynebacterium. Malgré certaines limites, cette étude suggère donc que la composition du microbiote au moment de la résection intestinale pourrait prédire la survenue d’une récidive et orienter la démarche thérapeutique post-opératoire. Des freins au déploiement d’une telle approche devront toutefois être levés, en particulier la prise pré-opératoire fréquente d’antibiotiques, qui altère le microbiote et compromet son utilisation en tant qu’outil prédictif.

^{*les anti-TNF (Tumor Necrosis Factor) sont des médicaments permettant de contrôler l'inflammation.}