Baisse du risque de prématurité, amélioration de l’humeur maternelle, meilleur développement cérébral, visuel, moteur, cardiaque et immunitaire des nouveau-nés : consommer des oméga-3 (naturellement présents dans le saumon, le maquereau, les œufs, les épinards, l’avocat...), c’est bon pour la santé des mères et de leur bébé ! C’est pourquoi les autorités sanitaires conseillent aux femmes enceintes de consommer entre deux et trois portions de poisson par semaine. Une limite haute fixée au regard des risques liés à l’ingestion de mercure contenu en plus ou moins grande quantité dans les poissons. Mais qu’en est-il de l’impact de cette recommandation nutritionnelle sur le microbiote intestinal des nourrissons ?

Un microbiote influencé par l’alimentation maternelle

Pour le savoir, une équipe de chercheurs a analysé les échantillons de selles d’une centaine de bébés âgés d’environ 4 mois en moyenne ; leurs résultats font apparaître trois profils de microbiote intestinal : l’un dominé par les bifidobactéries - par ailleurs le plus riche et le plus diversifié -, un autre par le genre bactérien Escherichia, le dernier par une autre bactérie spécifique : Enterobacter. Ceux dont la mère avait suivi les recommandations nutritionnelles au dernier trimestre (au moins 2 portions de poisson par semaine) avaient jusqu’à 5 fois plus de chance d’avoir un microbiote dominé par les bifidobactéries que par Escherichia. De quoi les préserver contre certaines maladies ? Peut-être si l’on en croit certaines études selon lesquelles un microbiote pauvre en bifidobactéries est associé au syndrome du côlon irritable, aux maladies intestinales inflammatoires, à la maladie cœliaque...

Le bien-fondé des recommandations nutritionnelles

Cette étude confirme le bien-fondé des recommandations nutritionnelles en matière de consommation de poissons pendant le dernier trimestre de la grossesse - période déterminante pour le développement du cerveau -, dévoilant un aspect bénéfique jusqu’alors ignoré, estiment les auteurs. Selon ces derniers, comprendre l’impact de l’alimentation maternelle sur le microbiote intestinal du bébé devrait aider à mieux définir les recommandations nutritionnelles à destination des femmes enceintes.

Les relations entre le microbiote des voies respiratoires des enfants asthmatiques et l’asthme restent encore peu connues. Aussi, une étude prospective a étudié les associations entre l'abondance relative des bactéries de 319 échantillons nasaux recueillis à 2 moments –asthme sous contrôle et en début de crise– et les crises d’asthme survenant chez 254 enfants d'âge scolaire souffrant d'asthme de stade 2, dont 75,7 % ont présenté une crise durant les 320 jours de suivi (2 crises pour 43,4 % des enfants suivis).

Des genres bactériens associés au risque d’asthme

Les résultats montrent que les types de bactéries colonisant les voies nasales sont associés à des risques différents de crise et d'exacerbation. Plus précisément, un microbiote dominé par les genres Corynebacterium et Dolosigranulum est associé à un risque moindre de développer une crise d'asthme, comparativement aux enfants dont le microbiote est dominé par des bactéries plus pathogènes, en particulier des genres Staphylococcus, Streptococcus et Moraxella. Et une évolution au profit de Moraxella en début de crise (en zone jaune de débit expiratoire de pointe) va de pair avec un plus grand risque d'exacerbation. Ces résultats sont cohérents avec des études antérieures montrant que la colonisation des voies respiratoires supérieures par des pathogènes opportunistes, notamment Streptococcus, Moraxella et Haemophilus, est plus fréquente chez les asthmatiques que chez les personnes en bonne santé.

Et des bactéries protectrices

En outre, au début de la crise d'asthme, l'abondance relative de Corynebacterium était inversement associée à la probabilité d’une exacerbation sévère. Rappelons que Corynebacterium (genre le plus abondant identifié dans le microbiote nasal) domine moins fréquemment le microbiote nasal des adultes asthmatiques, ce qui suggère un effet protecteur, peut-être par colonisation compétitive : Corynebacterium et Dolosigranulum pourraient en effet inhiber la croissance des Streptococcus en libérant des substances antibactériennes.

Cause ou conséquence ?

Ainsi, le microbiote des voies respiratoires supérieures est associé à des événements survenant dans les voies respiratoires inférieures. Toutefois, la conception de l'étude ne permet pas de déterminer de relation de causalité. On ignore encore si les modifications du microbiote 1/entraînent une activité asthmatique, 2/sont la conséquence ou le déclencheur d'une infection virale, ou 3/ sont le résultat d'un dialogue bidirectionnel entre le microbiote et la réponse immunitaire de l'hôte au niveau de la muqueuse pendant le développement de la crise et des exacerbations. Il se peut également que les modifications du microbiote reflètent un moins bon contrôle de l'asthme et une inflammation des voies respiratoires.

La dermatite atopique (ou eczéma atopique) est une maladie inflammatoire chronique de la peau, caractérisée par une sécheresse locale, des lésions rouges et des démangeaisons par poussées. Ces altérations de la barrière cutanée seraient influencées par des facteurs génétiques et environnementaux, avec une possible implication du microbiote cutané. Des études précédentes ont montré que la composition microbienne cutanée des personnes atteintes de dermatite atopique est différente de celle d’une peau saine, en particulier le staphylocoque doré coloniserait la peau lésée des patients et participerait à l’aggravation des poussées eczémateuses.

Une flore cutanée passée au laser

Le laser fait partie des traitements de cette dermatose. Si l’efficacité de ce laser n’est plus à démontrer, une interrogation demeure : impacte-t-il la composition du microbiote cutané et son rôle dans la dermatite atopique ? Une équipe japonaise s’est penchée sur la question en évaluant l’évolution de la flore microbienne, des lésions et de la fonction barrière de la peau de 11 patients, après deux mois de traitement laser hebdomadaire.

Le staphylocoque doré pour cible

Principal constat post traitement : diminution de la sévérité des lésions, indice d’hydratation plus élevé et amélioration de la fonction barrière de la peau. Coté microbiote cutané, les chercheurs observent une augmentation de certaines bactéries signant une peau plus hydratée et surtout une réduction de l’espèce bactérienne « néfaste », le staphylocoque doré. Ce traitement laser aurait donc un effet positif sur le microbiote, en particulier en diminuant l’abondance du staphylocoque doré, ce qui aurait pour conséquence une amélioration des lésions cutanées des patients souffrant de dermatite atopique.

Plus efficace et moins toxique que la chimiothérapie, l’immunothérapie exploitant des cellules CAR-T fait l’objet d’essais cliniques de plus en plus nombreux. Elle recourt à des lymphocytes T génétiquement modifiés pour les doter d’un récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor ou CAR) leur permettant de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales et de les tuer. Malgré des résultats impressionnants chez certains patients, la réponse clinique aux lymphocytes CAR-T reste très hétérogène.

L’hypothèse des auteurs

Dans cette revue, les auteurs émettent l'hypothèse qu’une manipulation du microbiote intestinal pourrait améliorer les réponses aux lymphocytes CAR-T. Et ce bien qu’il n’y ait, pour l’heure, aucun résultat publié démontrant cet effet. La seule étude disponible (étude d'observation unicentrique), qui porte sur 25 patients recevant des cellules CAR-T, montre que les répondeurs ont une composition microbienne différente des non-répondeurs, laissant entrevoir une possible association entre les taxons intestinaux et la réponse aux lymphocytes CAR-T. Néanmoins, pour formuler leur hypothèse, les auteurs s’appuient sur un faisceau d’arguments : des preuves précliniques et cliniques croissantes élucidant les mécanismes d'échappement chez les non-répondeurs aux cellules CAR-T ; des preuves cliniques d'amélioration, via la manipulation du microbiote intestinal (diversité et composition), des réponses aux traitements par inhibition des points de contrôle immunitaire (ICI*) ; enfin, sur des caractéristiques immunologiques communes entre les cellules CAR-T et ICI.

Quelles recommandations pratiques ?

Si l’implication du microbiote dans la réponse au traitement par lymphocytes CAR-T se vérifie, les antibiotiques à large spectre durant l'immunothérapie pourraient donc entraîner une dysbiose, de moindres réponses au traitement et une baisse de la survie. Côté probiotiques, bien que certains genres bactériens pourraient avoir un effet positif sur les réponses à l'immunothérapie, les résultats des études cliniques ne sont pas toujours uniformes pour stratifier clairement les taxons "favorables" vs ceux "défavorables". Aussi, un « cocktail » rationnellement conçu de bactéries vivantes reste à définir. Dans cette attente, l’équipe recommande de ne pas utiliser les probiotiques disponibles sur le marché pendant le traitement du cancer, car ils pourraient diluer la flore intestinale native et la rendre potentiellement moins diversifiée. De même, l’équipe conseille de ne pas utiliser de façon imprudente les antibiotiques à large spectre au moment de l'immunothérapie et de traitement par cellules CAR-T.

^{* : points utilisés par les tumeurs pour se protéger contre les attaques du système immunitaire et que la thérapie par ICI peut bloquer afin de rétablir la fonction du système immunitaire}

Les microbiotes des épithéliums humains, qui sont soumis aux mécanismes de défense immunitaire des muqueuses, voient leur composition microbienne considérablement changer au début de la vie, durant le développement du système immunitaire. Leur manque de maturation va de pair avec certaines maladies, même si les mécanismes de développement d’un microbiote sain restent mal compris. Parmi les différents sites épithéliaux, le système nasal reste peu étudié, alors que les narines peuvent abriter des agents pathogènes à l’origine de graves infections respiratoires et systémiques, tels que Staphylococcus aureus ou Moraxella catarrhalis. D’où l’intérêt de cette étude portant sur le microbiote nasal de 467 volontaires sains de 3 âges différents : 155 enfants (âge moyen de 5 ans), 171 jeunes adultes (âge moyen de 19 ans) et 141 personnes âgées (âge moyen de 82 ans) respectivement choisis pour représenter les âges où le statut immunitaire n'est pas encore développé, est mature et en déclin.

Un microbiote caractéristique de l’âge

L'analyse des dix principaux embranchements microbiens a révélé que la composition du microbiote nasal humain change de manière significative avec l'âge et que la diversité microbienne diminue à l'entrée dans l'âge adulte : alors que Moraxella domine chez les enfants, ce genre est quasi-absent dans les 2 autres groupes d'âge ; la présence de Staphylococcus est multipliée par un facteur 4,4 pendant la transition vers l'âge adulte, au point de devenir le genre prédominant chez les jeunes adultes ; le pathogène opportuniste Dolosigranulum pigrum, qui peut provoquer des infections des voies respiratoires supérieures, des pneumonies nosocomiales et des septicémies, est réduit d’un facteur 2,4 entre l’enfance et le début de l’âge adulte ; enfin, chez les personnes âgées, l'augmentation de Staphylococcus et la diminution de Dolosigranulum observées chez les jeunes adultes sont partiellement inversées.

Un effet protecteur de S. epidermidis

Par ailleurs, sur la base de leurs résultats, les chercheurs proposent un mécanisme potentiel via lequel une espèce en particulier, Staphylococcus epidermidis, conduirait à l'exclusion des pathogènes du nez, de concert avec le système immunitaire de l'hôte : S. epidermidis stimulerait la production de peptides antimicrobiens tueurs des bactéries pathogènes par les kératinocytes du nez, peptides auxquels S. epidermidis résiste grâce à son biofilm. Ce mécanisme d'interaction symbiotique entre une bactérie du microbiote nasal humain et la défense innée de l'hôte contribuerait ainsi à l'exclusion des agents pathogènes, à la stabilisation du microbiote et aiderait le système immunitaire de l'hôte à distinguer les bactéries pathogènes des commensales.

Le microbiote intestinal a été impliqué dans de nombreuses maladies (obésité, diabète…), en cause métabolites et autres signaux microbiens influeraient le taux de lipides circulants, incluant triglycérides et HDL. De même, plusieurs études ont établi un lien entre ce microbiote et divers acides aminés incriminés dans le diabète et les maladies cardiovasculaires. Profitant des progrès de la métabolomique, une équipe a analysé la relation entre le microbiote intestinal et des métabolites circulants. Et ce, via la caractérisation du métabolome (ensemble des métabolites) de 2 309 individus issus de 2 cohortes prospectives (Rotterdam et LifeLines-DEEP). Il en ressort qu’au total, 32 groupes bactériens sont associés à certains métabolites circulants, après ajustement sur l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC) et les médicaments (dont des hypolipidémiants, des inhibiteurs de la pompe à protons et la metformine).

Microbiote et lipoprotéines

Ainsi, parmi les 32 taxons microbiens identifiés, 18 sont associés avec des particules VLDL (eux-mêmes associés à des maladies métaboliques, cardiaques et au diabète de type 2), et 22 autres avec des particules HDL (réputées protectrices), avec néanmoins des différences selon la taille des particules HDL, suggérant que cette classe de lipoprotéines est hétérogène dans ses fonctions métaboliques et effets (protecteur ou délétère). 13 taxons microbiens –certains réputés associés à l’IMC (Christensenellaceae), d’autres au métabolisme biliaire (Clostridiaceae1), etc. – étaient à la fois associés à des particules VLDL et HDL. En revanche, la faible association du microbiote intestinal avec les LDL et IDL* suggère des relations distinctes selon les classes de lipoprotéines. Enfin, 15 groupes bactériens, dont Ruminococcus gnavus group (signe d’une faible richesse du microbiote et plus présent chez les patients souffrant d’athérosclérose) étaient associés aux triglycérides sériques.

Corps cétoniques, acides aminés…

En outre, des associations sont rapportées entre le microbiote intestinal et :

• des corps cétoniques, notamment l'acétate un acide gras à chaîne courte (AGCC) produit par les bactéries coliques qui favoriserait le syndrome métabolique

• des acides aminés dont l'isoleucine, associée aux diabète et maladies cardiovasculaires

• des marqueurs d’une réaction inflammatoire en phase aiguë, notamment des glycoprotéines impliquées dans les maladies inflammatoires et le cancer, et associées aux maladies cardiovasculaires

Selon les auteurs, les mécanismes potentiels par lesquels le microbiote intestinal affecterait les taux de lipides circulants pourraient impliquer les acides biliaires et les AGCC. Le cas échéant, le microbiote intestinal pourrait devenir une cible potentielle pour des interventions curatives et préventives.

^{* intermediate density lipoprotein}

Un microbiote sain dans un corps sain. Telle pourrait être la conclusion d’une étude chinoise visant à déterminer le lien entre niveau de pratique sportive et composition de la flore intestinale. Des travaux qui trouvent leur origine dans un constat scientifique récent : l’activité physique aurait un impact sur la diversité et la richesse du microbiote intestinal. Restait à savoir si le niveau de pratique sportive est corrélé au niveau de « qualité » du milieu microbien. Les chercheurs ont alors caractérisé les populations bactériennes intestinales de 28 pratiquants de Wushu (kung fu traditionnel chinois) : 12 athlètes d’élite et 16 de rang inférieur, tous sélectionnés parmi la même équipe professionnelle de l’université des sports de Pékin pour limiter le biais de l’impact de l’alimentation sur l’analyse. Seule différence : le nombre d’heures d’entraînement par semaine était nettement supérieur pour les athlètes de haut niveau.

Bénéfices de l’art martial

Conclusion : plus les athlètes professionnels d’art martial sont de grade élevé, plus leur microbiote intestinal est diversifié et riche en bactéries bénéfiques. Les groupes bactériens retrouvés spécifiquement chez les athlètes de haut niveau ainsi que les molécules qu’ils produisent (acides gras à chaînes courtes) participent notamment au métabolisme des glucides et des acides aminés, avec pour effet un meilleur rendement musculaire. À contrario, les athlètes de niveau moindre présentaient un ratio supérieur de bactéries « nuisibles », impliquées entre autres dans certaines maladies chroniques inflammatoires.

Des bactéries amies de l’entraînement

Motif supplémentaire de satisfaction pour les fanatiques de l’exercice physique : l’abondance de certaines bactéries est directement liée à la quantité d’exercice de préparation de haut niveau. Une nouvelle preuve, s’il en fallait, qu’il n’est jamais vain de (beaucoup) s’entraîner. Les interactions en jeux restent néanmoins à être plus précisément étudiées et confirmées avant de préconiser une éventuelle modification de la flore intestinale, que cela soit via l’entraînement, la nutrition ou des probiotiques, en vue d’améliorer la performance athlétique du commun des sportifs.

L’infertilité touche entre 10 à 15 % des couples ; et dans ce domaine, l’égalité hommes-femmes est de mise, puisque dans la moitié des cas, l’origine du trouble est à rechercher du côté de ces messieurs. Parmi les facteurs environnementaux pointés du doigt, l’obésité, qui entraîne une baisse de la qualité du sperme. Or, l’alimentation trop riche responsable de cet excès de poids est également associée à une modification de la composition du microbiote intestinal (dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ). L’écosystème qui colonise notre tube digestif serait-il un mécanisme-clé dans l’infertilité masculine liée à la malbouffe ?

Des spermatozoïdes moins nombreux et moins mobiles

C’est l’hypothèse formulée par des chercheurs chinois. Pour évaluer sa pertinence, ils ont constitué quatre groupes de souris : un groupe recevant une alimentation équilibrée et un groupe soumis à un régime riche en graisses, servant tous deux de donneurs dans le cadre d’une greffe de microbiote fécal à deux autres groupes de souris nourries normalement par la suite. Sans surprise, le régime « malbouffe » s’est soldé par un gain de poids et s’est accompagné d’une dysbiose et d’une endotoxémie ; cette infection bactérienne engendre une inflammation locale chronique connue pour son impact négatif sur la spermatogenèse. L’analyse du sperme des animaux a d’ailleurs montré une baisse significative du nombre et de la motilité des spermatozoïdes. Chez les rongeurs nourris normalement, mais recevant une greffe fécale de leurs congénères engraissés, des résultats comparables ont été observés ; en revanche, sans gain de poids ni modification métabolique. La dysbiose et l’endotoxémie provoqueraient une inflammation intestinale et des bourses, avec pour conséquence une altération de la production et de la maturation des spermatozoïdes. Le lien entre dysbiose, endotoxémie et moindre qualité des spermatozoïdes a également été confirmé chez des hommes infertiles.

Traiter la dysbiose pour restaurer la fertilité ?

La restauration du microbiote intestinal pourrait donc constituer une nouvelle approche pour traiter les troubles de la fertilité masculine, en particulier chez les hommes souffrant du syndrome métabolique, suggèrent les auteurs.

La prévalence de la maladie de Crohn (MC), pathologie inflammatoire qui peut s'attaquer à n'importe quelle portion du tractus digestif, augmente chez les enfants. Comme toutes les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), elle semble fortement liée aux modifications du microbiote entéral. Aussi, afin d'obtenir un aperçu de sa structure au stade précoce de la maladie, une équipe a étudié, via un recueil de selles, le microbiote de 64 enfants non encore traités et de 18 témoins sains.

Une moindre diversité

Chez les jeunes patients atteints de la MC, la richesse (nombre de taxons) et la diversité (abondance relative) du microbiote s'avèrent moindres comparativement aux témoins : 11 genres et 17 espèces différaient de façon significative entre les 2 groupes, avec moins d’Actinobacteria et Firmicutes, et une augmentation de l'abondance des Enterococcus dans le groupe MC. Les auteurs rapportent également chez ces derniers une réduction significative de l'abondance de certains genres et espèces productrices de butyrate comme Bifidobacterium adolescentis. Ces résultats confortent de précédentes études menées chez l'enfant et l'adulte.

Une inflammation locale

De plus, une moindre abondance de plusieurs taxons et une diminution de la richesse du microbiote sont observées lorsque la calprotectine fécale (marqueur de l'inflammation) et l'activité de la maladie augmentent, suggérant un lien entre la dysbiose et l'inflammation du tractus gastro-intestinal. Si l’on ne peut dire si la dysbiose est la cause de l'inflammation ou sa conséquence, les auteurs évoquent l'idée d'un cercle vicieux : une inflammation persistante renforce la dysbiose et vice-versa. En revanche, aucun changement de diversité du microbiote n'est associé à des marqueurs biochimiques comme la protéine CRP, suggérant que l'inflammation locale (située dans le tractus gastro-intestinal et reflétée par un taux élevé de calprotectine) est plus importante que l'état inflammatoire général.

Vers des traitements ciblant le microbiote ?

Selon les auteurs, si la dysbiose du microbiote intestinal est l'un des facteurs de risque du développement et/ou de la persistance de l'inflammation dans les MICI, alors un traitement ciblant le microbiote (antibiotiques, pro et prébiotiques, transplantation de microbiote fécal) doit faire partie des objectifs thérapeutiques. En outre, l'utilité d'un traitement préventif reposant sur le microbiote dans les groupes à haut risque pourrait être envisagée. Enfin, l'absence de Fecalibacterium prausnitzii et de B. adolescentis (voire la diminution de l'abondance de Roseburia) dans les selles pourraient servir, de biomarqueur de la dysbiose signant la MC.

Les MICI, maladies inflammatoires chronique de l’intestin, en particulier la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, sont des pathologies chroniques alternant phases de poussées et de rémission. Elles sont liées à des altérations du microbiote intestinal, associant une baisse de la diversité bactérienne et une réduction du nombre de certaines espèces. Mais de plus en plus d’études soutiennent l’idée d’une altération concomittante d’autres résidents de cet écosystème, les virus, se manifestant par une modification globale de leur diversité ainsi qu’une hausse spécifique de virus néfastes.

Une abondance de virus « tueurs »

Pour identifier les virus impliqués dans les MICI, une équipe internationale a étudié le microbiote intestinal de patients atteints de la maladie de Crohn ou d’une colite ulcéreuse, soit pendant les périodes de poussée, soit pendant celles de rémissions, et de témoins. Les résultats montrent que parmi ces derniers, 70 % ont en commun deux grands groupes de virus formant un « noyau viral » ; celui-ci est absent en cas de maladie. À la place, une multitude de bactériophages tempérés - redoutables virus qui détruisent les bonnes bactéries, ce qui pourrait expliquer la moindre diversité bactérienne observée dans le microbiote intestinal des malades. Les auteurs ont par ailleurs constaté des différences entre les deux maladies. Ainsi, les changements dans la composition virale et bactérienne du microbiote intestinal sont plus importants chez les patients atteints de la maladie de Crohn ; chez ceux souffrant d’une colite ulcéreuse, ils sont très peu notables entre les phases de rémission et de poussée sans que l’on sache très bien pourquoi.

Nouvelle approche

L’analyse conjointe des bactéries et des virus du microbiote intestinal offre une meilleure vision des altérations associées aux maladies inflammatoires de l’intestin. Cette approche pourrait permettre, à terme, le développement de biomarqueurs utiles au diagnostic et de nouvelles stratégies thérapeutiques.