La microbiota vaginal es un ecosistema microbiano dinámico y bien caracterizado. Según su composición, se clasifica en cinco grandes grupos: cuatro dominados por una sola especie de lactobacilo (L. crispatus, L. gasseri, L. iners o L. jensenii) y un quinto heterogéneo formado por un mayor número de cepas anaerobias, como Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae y especies del género Prevotella. Este último es signo de vaginosis bacteriana y se asocia a un mayor riesgo de infertilidad y de infecciones de transmisión sexual.

Habida cuenta de los efectos de la microbiota vaginal en la salud íntima de la mujer y sus consecuencias sobre la reproducción, un equipo estadounidense se interesó por la relación entre el perfil bacteriano y la colonización por la levadura del género Candida. Esta levadura, miembro comensal de la microbiota vaginal, también es responsable de la candidiasis vulvovaginal, caracterizada por una respuesta agresiva del huésped ante la proliferación excesiva del hongo oportunista. Se usaron muestras vaginales de 255 mujeres de entre 14 y 45 años, de origen caucásico (53%) o africano (47%), para identificar los lactobacilos dominantes, evaluar la colonización por Candida y cuantificarla.

Variaciones étnicas de la microbiota y…

Resultados de los análisis: el 16% de las mujeres presentaba una candidiasis (90% por C. albicans y cerca del 10% por C. glabrata) y la candiasis era más frecuente cuando la microbiota presentaba un predominio de L. iners en comparación con un predominio de L. crispatus (respectivamente 39% y 20%). Esta diferencia se refleja en el aspecto étnico, puesto que el grupo «L. iners» se asocia con mayor frecuencia a las mujeres de origen africano que de origen caucásico (46,7% frente a 31,9%). Este hallazgo del estudio corrobora los datos publicados en la literatura científica.

… regulación del ácido láctico

Según los investigadores, la correlación entre la especie de lactobacilo y el riesgo de desarrollar una candidiasis se basa en la menor o mayor capacidad de cada cepa para acidificar el medio vaginal. Une serie de ensayos in vitro demostró que L. crispatus produce mayores cantidades de ácido láctico, que a su vez dan lugar a una disminución del pH local a alrededor de 4,0 frente a un pH de 4,6 con L. iners, suficiente para inhibir el crecimiento de C. albicans.

Por lo tanto, la diferenciación de las comunidades bacterianas vaginales permitiría identificar una predisposición a la candidiasis y podría representar una primera etapa hacia el desarrollo de estrategias personalizadas de prevención y tratamiento a través de la modulación de la microbiota.

La vaginosis bacteriana es un trastorno femenino frecuente y difícil de tratar, causado por un desequilibrio de la microbiota vaginal que se caracteriza por una disminución de los lactobacilos y un aumento de bacterias potencialmente dañinas, en especial, Gardnerella vaginalis. A pesar de un tratamiento antibiótico, cerca del 60% de las mujeres afectadas sufren una recaída a lo largo del año siguiente.

Cambio de método

Con la sospecha de una relación entre la concentración de ciertos nutrientes en la sangre y el riesgo de vaginosis bacteriana, se realizaron numerosos estudios que arrojaron resultados contradictorios. Los autores de un nuevo estudio publicado en Reproductive Health culpan de ello a las metodologías empleadas, que se basan en frotis vaginales o en criterios clínicos y se centran principalmente en la vitamina D. Para examinar la asociación entre la toma de complementos alimentarios y la vaginosis bacteriana, los investigadores analizaron la composición de la microbiota vaginal de 104 mujeres jóvenes, una cuarta parte de las cuales padecían este trastorno, así como sus aportes diarios de micronutrientes y macronutrientes, basándose en sus respuestas a un cuestionario de referencia en la materia. Los investigadores también revisaron la literatura científica publicada sobre este tema.

¿Aumentar los aportes de betaína?

De esta manera, consiguieron establecer un perfil tipo de las mujeres que padecen vaginosis: son más adeptas a las duchas vaginales, tienen un índice de masa corporal elevado y utilizan menos la anticoncepción hormonal con respecto a las mujeres cuya microbiota vaginal está equilibrada. Globalmente, las mujeres con aportes más bajos de nutrientes son las que están expuestas al menor riesgo de vaginosis. La única excepción es la betaína ya que el riesgo aumenta en caso de aporte insuficiente. In vitro, esta sustancia estimula la supervivencia de los lactobacilos y la producción de ácido láctico, impidiendo la colonización de patógenos. Según los autores, ejerce su efecto directamente en la microbiota vaginal favoreciendo el equilibrio bacteriano o indirectamente a través de la microbiota intestinal. Este descubrimiento abre nuevas perspectivas para reducir el riesgo de vaginosis, por ejemplo, aumentando los aportes de betaína, modificando la dieta o tomando complementos alimentarios.

La exploración de la evolución de la microbiota intestinal condujo a numerosos investigadores a comparar a los seres humanos con los primates. Sus trabajos, realizados en un reducido número de especies, muestran que las bacterias de nuestra microbiota intestinal descienden de las que colonizaron el tubo digestivo de nuestros ancestros comunes y que han evolucionado conjuntamente. Sin embargo, pese a su proximidad genética con los grandes simios (bonobos, chimpancés), el aparato digestivo del ser humano se parece más al de los monos del viejo mundo (babuinos o papiones, macacos), cuyo entorno y hábitos alimentarios son bastante similares.

Una microbiota más parecida a la de los monos del viejo mundo

Para apoyar la hipótesis según la cual estos dos parámetros tienen una influencia mucho más importante de lo que se cree en la composición de la microbiota intestinal, un equipo estadounidense comparó la flora bacteriana y sus diferentes funciones entre poblaciones humanas que viven en países industrializados o no industrializados y 18 especies de primates salvajes. Mientras que la microbiota intestinal de las poblaciones de países industrializados está muy alejada de la de los otros primates, la de las poblaciones de países no industrializados, en cambio, muestran una gran proximidad, aunque con algunos matices: con respecto a la microbiota de otros primates, la de los seres humanos tiene características microbianas únicas (presencia de algunas especies, ausencia de otras), vías funcionales inéditas y mayor variabilidad entre individuos. Esta variabilidad podría reflejar la mayor capacidad de adaptación del ser humano a entornos nuevos. Sorprendentemente, la flora intestinal de los seres humanos presenta más similitudes con la de los babuinos que con la de los monos de los que descienden.

Se ha subestimado la influencia del entorno

Estos resultados subrayan la influencia del entorno, la alimentación y las adaptaciones fisiológicas en la composición de la microbiota intestinal y, especialmente, en sus capacidades funcionales, e invalidan la idea de que se deriva casi exclusivamente de la evolución conjunta de las bacterias y su huésped. Según los autores, estos descubrimientos arrojan una nueva luz sobre el papel de la microbiota intestinal en la evolución del ser humano.

Numerosos estudios han demostrado el papel fundamental de la microbiota intestinal en la inmunidad, aunque las pruebas clínicas siguen siendo escasas. Comprender mejor los mecanismos subyacentes resulta crucial para la salud pública, en especial para el desarrollo de terapias centradas en la microbiota para pacientes con trastornos inmunitarios. En este contexto, y partiendo de la observación de que la eficacia de las vacunas varía entre las regiones del mundo tanto como la microbiota intestinal de los individuos, los investigadores se interesaron por el efecto de los antibióticos en la respuesta inmunitaria a la vacunación.

¿Cuál es el efecto de los antibióticos en la vacunación?

Para ello, los científicos estudiaron dos poblaciones que presentaban una diferencia de concentración de anticuerpos contra la gripe antes del inicio del estudio. En la primera, se vacunó a 22 adultos sanos contra la gripe estacional (vacuna con 3 cepas de virus atenuados); 3 días antes de la vacunación, la mitad de ellos empezaron un tratamiento ATB de 5 días. Como era de esperar, los ATB alteraron de manera profunda y duradera la composición de la microbiota intestinal. No obstante, al contrario de la hipótesis de los investigadores, la administración de ATB no afectó la producción de anticuerpos en respuesta a la vacunación. Solo se observó un efecto en la segunda cohorte de 11 sujetos que no presentaban una inmunidad preexistente significativa frente a la gripe (ausencia de vacunación o de gripe reciente*): los ATB produjeron una disminución de la producción de IgG1 e IgA dirigidas contra la cepa de virus H1N1. Por lo tanto, en algunos casos, los ATB de amplio espectro podrían alterar la respuesta inmunitaria a la vacunación.

Ácidos biliares, mensajeros de la inflamación

Los investigadores también observaron que las modificaciones producidas por la vacunación en los metabolitos de la sangre diferían entre los sujetos del grupo ATB y los controles, en especial, las sustancias derivadas del metabolismo de los ácidos biliares. Recordemos que la microbiota transforma los ácidos biliares primarios segregados por la vesícula biliar y transportados al intestino en ácidos biliares secundarios y que posteriormente los ácidos biliares se reabsorben parcialmente. Ahora bien, en los sujetos que recibieron ATB, se observó un aumento de los ácidos biliares primarios en la sangre y una disminución importante de los ácidos biliares secundarios. La antibioterapia llegó a reducir en un factor de 1000 al principal de ellos, el ácido litocólico. Esta reducción de los ácidos biliares secundarios mostró una estrecha correlación con el aumento de moléculas proinflamatorias. Esto indica que uno de los mecanismos que regulan la respuesta inflamatoria podría ser un cambio en la proporción de ácidos biliares inducido por la antibioterapia.

Dos vías de respuesta

¿Existe una relación entre las vías que modulan la producción de anticuerpos y las que implican a los ácidos biliares y la inflamación? No, las dos vías son independientes, concluyen los investigadores después de haber cartografiado las diferentes vías de señalización, desde la alteración de la microbiota posterior a la antibioterapia hasta las variaciones de los metabolitos sanguíneos. Así pues, la alteración profunda de la microbiota inducida por los ATB modularía la función inmunitaria a través de dos mecanismos: una interacción directa con las células inmunitarias y un mecanismo sistémico de modulación de la producción de ciertos metabolitos críticos.

^{*ausencia de vacunación o de gripe reciente, a juzgar por unas concentraciones bajas de anticuerpos (1ª cohorte: concentración de anticuerpos <320 contra al menos 2 de las 3 cepas contenidas en la vacuna; 2ª cohorte: concentración de anticuerpos ≤320 contra las 3 cepas contenidas en la vacuna)}

El trasplante de microbiota fecal: ¿un tratamiento milagroso?

El entusiasmo ante el trasplante de microbiota fecal (TMF) es muy real y parece necesario moderarlo un poco: algunos pacientes tienen expectativas poco razonables con respecto a lo que el TMF les puede aportar. Recibo cada semana decenas de mensajes de todo tipo. Sin embargo, el TMF no es un tratamiento mágico. Por el momento, solo está indicado para una única enfermedad: la infección recurrente por C. difficile. En todas las de más enfermedades, solo se trata de una pista terapéutica que no sustituye a los tratamientos actuales. Por otra parte, el futuro probablemente es de los tratamientos combinados que asocian el trasplante de heces (u otras terapias dirigidas a la microbiota) a tratamientos más convencionales centrados, sobre todo, en el sistema inmunitario.

¿Por qué responde tan bien la colitis por C. difficile al trasplante fecal?

Esta infección se debe casi exclusivamente a una alteración de la microbiota intestinal. En las otras enfermedades en las que se sospecha de la implicación de la microbiota, solo es uno de los factores causales y su importancia probablemente es muy variable de una enfermedad a otra. Tomemos el ejemplo de la colitis ulcerosa, en la que se dispone de los datos más fiables: los ensayos clínicos demuestran una remisión en el 20 a 30% de los casos a las 8-12 semanas; muy bien, pero está muy lejos de los resultados que se obtienen en caso de infección por C. difficile (cerca del 90%), lo cual demuestra claramente que están implicados otros factores (inmunitarios, genéticos, etc.).

¿Existen frenos para el desarrollo de la investigación clínica sobre el TMF?

La investigación sobre el TMF es aún muy inmadura puesto que se inició hace menos de 10 años; por lo tanto, habrá que tomarse el tiempo necesario para su evaluación. En Francia, la manipulación de las heces está sometida a importantes restricciones y la selección de los donantes es objeto de una estricta regulación. El resultado es que los ensayos clínicos son muy costosos y requieren una logística compleja. Por otra parte, los hospitales no asignan sistemáticamente un presupuesto al TMF, lo cual hace que la movilización de los profesionales sanitarios varíe según los establecimientos y priva a la investigación de una estructura sanitaria específica en la que apoyarse. Ha llegado el momento de que las autoridades públicas comprendan los retos e inviertan en nuevos recursos para los hospitales que desarrollan esta investigación. En AP-HP (Assistance Publique - Hôpitaux de Paris), esperamos conseguir rápidamente una estructuración del TMF en la asistencia sanitaria.

En animales, la característica física de “obeso” o “delgado” puede transferirse por trasplante de microbiota fecal, con una relación de causa a efecto claramente establecida. En el ser humano, la situación es un poco más compleja, pero la presencia de disbiosis asociada a trastornos metabólicos en las personas obesas o hipertensas sugiere que el TMF podría ser una pista prometedora. Se han iniciado estudios para evaluar los efectos de la modificación de la microbiota intestinal en los pacientes que padecen un síndrome metabólico^17,14.

Beneficios heterogéneos

Se realizaron dos estudios clínicos sucesivos en pacientes obesos que presentaban un síndrome metabólico. El primero, efectuado en un pequeño grupo de individuos, demostró que el trasplante de heces extraídas de individuos delgados mejoraba el perfil metabólico de los receptores. El segundo, realizado en un mayor número de pacientes, dio resultados más heterogéneos. Solo algunos participantes mejoraron su perfil metabólico después del TMF, precisamente los que tenían al principio una microbiota intestinal poco diversificada; por lo tanto, la respuesta al trasplante dependería de la microbiota inicial del paciente. En cambio, los beneficios no resistieron la prueba del tiempo..., al igual que la transformación de la microbiota intestinal, que volvió rápidamente a su composición inicial.

Relaciones complejas

Globalmente, estos resultados ponen de manifiesto la complejidad de las relaciones entre la microbiota intestinal y las funciones metabólicas. Según algunos científicos¹³, la respuesta al trasplante, tanto desde el punto de vista metabólico como microbiano, se debería a las interacciones entre la microbiota del donante y la del receptor. Se han iniciado varios ensayos para evaluar la capacidad de esta técnica para reducir los trastornos metabólicos y diversos parámetros relacionados con la obesidad; sus resultados suscitan grandes expectativas y deberían abrir nuevas pistas estratégicas en el tratamiento del síndrome metabólico.

Se observó la existencia de una disbiosis intestinal –marcada por una disminución de las bacterias beneficiosas productoras de ácidos grasos de cadena corta y un aumento de las bacterias perjudiciales asociadas a trastornos de la cognición– en los pacientes que presentaban una encefalopatía hepática. Estas observaciones condujeron a los investigadores a considerar el trasplante de microbiota fecal como alternativa terapéutica a los antibióticos¹⁶.

Un donante único

El primer estudio realizado en esta indicación incluyó solo a una veintena de hombres cirróticos, a los que se administró o bien el tratamiento estándar, o bien un TMF combinado con un pretratamiento antibiótico, cuya función es preparar el tubo digestivo del receptor. La microbiota fecal procedía de un único donante, seleccionado mediante un programa informático de inteligencia artificial por la abundancia en su flora microbiana de las bacterias que les faltaban a los enfermos.

Un enfoque prometedor

Ninguno de los pacientes trasplantados sufrió un nuevo episodio de encefalopatía, mientras que 5 de los 10 controles presentaron una recidiva. Por otra parte, se observó un ligero aumento de la cantidad de lactobacilos y bifidobacterias en los primeros, mientras que no se observó ningún cambio en los segundos. Por último, solo el TMF produjo una mejoría de las funciones cognitivas, lo cual conduce a los investigadores a abogar por que continúen los estudios.

La microbiota de los pacientes que padecen un síndrome del intestino irritable, globalmente menos diversificada, contiene más enterobacterias y menos bifidobacterias y lactobacilos. Se observa una disminución de la producción de butirato y una elevación de la de ácido acético y ácido propiónico, tres sustancias asociadas a la distensión abdominal que caracteriza los trastornos funcionales del intestino, síntoma al que se suman dolor abdominal, diarrea y estreñimiento. En Estados Unidos, el 20% de la población estaría afectada¹⁴.

Efectos controvertidos

Junto con la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable es la única afección gastrointestinal en la que el trasplante de microbiota fecal ha sido objeto de ensayos clínicos¹⁴. Uno de ellos muestra una disminución de las molestias intestinales, el dolor abdominal y las flatulencias en los pacientes trasplantados. Sin embargo, se observan diferencias según la naturaleza inicial de la microbiota intestinal: los pacientes que responden mejor al trasplante de microbiota fecal (TMF) son los que tienen naturalmente una microbiota con una mayor abundancia de estreptococos y que presentan un aumento más importante de la biodiversidad. Otros trabajos confirman el enriquecimiento de la microbiota después del trasplante de heces administrado en cápsulas, pero, en cambio, muestran una mayor mejoría de los síntomas en los pacientes... ¡tratados con placebo! Aunque estos resultados no ponen en duda la eficacia del TMF en las personas que padecen trastornos intestinales funcionales, es indispensable realizar análisis detallados de la microbiota antes y después del trasplante, concluyen los investigadores

¿Qué ocurre con el estreñimiento?

El estreñimiento, potencialmente asociado a una disbiosis intestinal, ha sido objeto de algunos estudios con el objetivo de evaluar la utilidad del TMF en este trastorno del tránsito¹³. En un estudio realizado en unos sesenta adultos con tránsito lento, que comparó el tratamiento convencional con 6 ciclos de TMF, este último método produjo una mejoría considerable de los síntomas y del tránsito y, de forma más general, de la calidad de vida. Estos resultados esperanzadores requieren confirmación; por el momento, también se están realizando estudios con cepas específicas, lactobacilos y bifidobacterias¹³.

El cuadro de las EICI consiste en brotes inflamatorios de duración y frecuencia variables de un paciente a otro, entrecortados por períodos de remisión. Provocan dolor abdominal agudo, diarrea severa (entre 5 y 10 deposiciones al día) acompañada de sangre y pus en caso de CU; en las formas severas, aparecen otros síntomas y complicaciones, como fiebre, taquicardia, náuseas, vómitos, adelgazamiento y deshidratación. Las EICI se manifiestan también por síntomas extraintestinales, en especial, dolor articular, lesiones en la piel y las mucosas (ulceraciones cutáneas, aftas, glositis –inflamación de la lengua–...) o trastornos hepáticos y oculares¹³.

Desequilibrio de la microbiota

El análisis de la microbiota intestinal de pacientes con CU reveló una menor diversidad de especies microbianas¹⁴, en especial, una disminución del número de Firmicutes y Bacteroidetes. Pero lo que se asocia, sobre todo, a las EICI es la escasa cantidad de Faecalibacterium prausnitzii y el exceso de Proteobacterias y Actinobacterias. Este desequilibrio da lugar a una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena corta, sustancias beneficiosas de las que se alimentan las células del colon y que desempeñan un papel importante en la regulación del sistema inmunitario. Por lo tanto, se pensó en el trasplante de microbiota fecal (TMF), evidentemente, para tratar esta enfermedad.

Beneficios moderados en la colitis ulcerosa

De los cuatro ensayos clínicos publicados sobre la CU, tres llegaron a la conclusión de que este enfoque era interesante. Sin embargo, en su globalidad, los efectos beneficiosos son claramente más moderados que para el tratamiento de la colitis por C. difficile y podrían depender del donante, de ahí la importancia de la selección. Varios resultados plantean nuevas preguntas: ¿solo algunos microorganismos son eficaces?, en este caso, ¿cuáles? ¿Hay que preparar al paciente administrándole un enema o una antibioterapia? ¿Qué vía de administración es preferible? ¿La restauración de la microbiota intestinal es duradera o hay que repetir los trasplantes? Preguntas a las que es imperativo responder antes de pensar seriamente en proponer la utilización del trasplante de heces como alternativa terapéutica para la colitis ulcerosa.

Hasta los años 1990, la colitis por C. difficile era una infección bastante rara que no representaba ningún peligro sanitario particular ya que bastaba un tratamiento con antibióticos para acabar con ella. Pero, en 20 años se ha duplicado la frecuencia de esta enfermedad, mientras que ha disminuido la eficacia de la antibioterapia, hasta llegar a una tasa de curación de tan solo el 20 al 30%^8,9, todo ello debido a un fuerte aumento de la resistencia de la bacteria a los antibióticos. Hubo que esperar a la secuenciación del genoma de C. difficile a principios de los años 2000 para identificar una cepa especialmente virulenta, resistente a los antibióticos y capaz de producir más de 10 veces la cantidad de toxinas normalmente segregada por esta bacteria.

¡Cuidado con los ciclos repetidos de antibióticos: la recidiva acecha!

La infección se produce generalmente después de la destrucción de la microbiota intestinal por ciclos repetidos de tratamientos antibióticos. C. difficile, presente en el colon en forma de esporas latentes, prolifera y se transforma para producir toxinas responsables de inflamación y diarrea. Paradójicamente, esta infección se trata con antibióticos, pero estos medicamentos acentúan progresivamente la alteración de la microbiota intestinal con cada ciclo adicional³ de tratamiento y conducen a una recidiva en el 35% de los pacientes².

El TMF, preferible a los antibióticos en las formas recurrentes

La publicación, en 1958, por el cirujano Ben Eiseman, de 4 casos de colitis pseudomembranosa curados con TMF suscitó el interés por esta práctica. Varios artículos describieron su eficacia en pacientes que presentaban la forma recurrente de la enfermedad. El momento crucial se produjo en 2013, con la publicación del primer ensayo en el ser humano. Este estudio basado en una metodología fiable demuestra la superioridad terapéutica del TMF sobre la antibioterapia en las formas recurrentes y resistentes de colitis por C. difficile.