Si bien la COVID-19 se manifiesta generalmente por síntomas respiratorios, una proporción importante de pacientes presenta trastornos gastrointestinales, en especial diarrea, vómitos y dolor abdominal. En 29 de un total de 35 estudios que incluyeron 6686 pacientes con la COVID 19, la prevalencia de manifestaciones gastrointestinales alcanzó el 4% y la de anomalías de la función hepática el 19%. Estos síntomas fueron más severos en los casos en que la carga viral era mayor. Además, en alrededor del 10% de los casos, los pacientes solo presentaron manifestaciones gastrointestinales, sin ningún síntoma respiratorio.

Una alteración de la regulación de la ECA2 intestinal

Para establecer la relación entre trastornos intestinales y COVID-19, los investigadores se interesaron por el papel de la enzima conversora de la angiotensina 2 (ECA2), receptor de la proteína Spike (sidenote: La proteína Spike, proteína de la espícula o proteína S, es la llave que permite al SARS-CoV-2 penetrar en las células humanas )  del SARS-CoV-2, en la inflamación intestinal. Se expresa intensamente en el intestino y su función es controlar la absorción de ciertos aminoácidos de la dieta, como el triptófano, que desempeña un papel importante en la inmunidad. En efecto, varios estudios preclínicos sugieren que la ECA2 intestinal es un regulador fundamental de la inflamación intestinal. En un modelo de ratón “ECA2 knockout” (sidenote: Ratón “ECA2 knockout” El ratón “ECA2 knockout” es un modelo de ratón que carece del gen de la ECA2 ) , la ausencia del gen de la ECA2 da lugar a una colitis (sidenote: Modelo de colitis inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS) )  más severa. En otro modelo en el que se induce la inflamación mediante el estrés, el aumento de la expresión de la ECA2 muestra una correlación positiva con una disminución de la inflamación en los animales tratados con un medicamento antihipertensivo (sidenote: Un medicamento bloqueador de los receptores de la angiotensina (angiotensin receptor blocker = ARB) ) . Así pues, un déficit de ECA2 acentúa la sensibilidad del intestino a la inflamación.

¿Una disbiosis intestinal persistente?

Además, la excreción del virus a través del tubo digestivo sería más prolongada que por vía respiratoria. El ARN del SARS-CoV-2 persiste en las heces en más de la mitad de los pacientes, incluso después de una PCR nasofaríngea negativa, y hasta 33 días después de la curación sintomática de una lesión pulmonar. Un estudio con 15 pacientes muestra también una persistencia de la disbiosis intestinal más allá de la infección, con una pérdida de especies beneficiosas en la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, la exposición al SARS-CoV-2 podría tener efectos negativos duraderos sobre la microbiota intestinal.

Según los autores, al regular a la baja la ECA2 intestinal, el SARS-CoV-2 podría alterar la microbiota intestinal y aumentar la inflamación sistémica, lo cual podría explicar el fallo multiorgánico observado en la COVID-19.

El cáncer de esófago, sexta causa de mortalidad por cáncer, sigue siendo altamente mortífero, con porcentajes de supervivencia a los 5 años del 15 al 20%. El subtipo más frecuente es el cáncer de esófago de células escamosas (CECE). Los tratamientos actuales se basan principalmente en la quimioterapia neoadyuvante (sidenote: Quimioterapia neoadyuvante (QNA) Con el objetivo de reducir el tamaño tumoral antes de la intervención quirúrgica )  (QNA) antes de la resección esofágica. Aunque los pacientes que responden favorablemente a la QNA tienen una mayor probabilidad de supervivencia, la mayoría de los tumores desarrollan resistencia a la QNA. Por lo tanto, resulta muy importante comprender los mecanismos responsables de esta resistencia para mejorar la respuesta al tratamiento y, con ello, la supervivencia de los pacientes.

¿Cuál es el papel de Fusobacterium nucleatum en el tumor?

Ya se ha demostrado que la composición de la microbiota intestinal es capaz de influir en la respuesta a ciertos tratamientos antineoplásicos como la inmunoterapia y la quimioterapia. Por otra parte, se ha observado recientemente que la carga de Fusobacterium nucleatum en el tumor se asocia con una reducción de la supervivencia o con una mayor tasa de recurrencia no solo en el cáncer colorrectal sino también en el CECE. Esto fue lo que motivó a un equipo de investigadores a evaluar, por primera vez, el valor pronóstico de la concentración de F. nucleatum en los tumores de pacientes con CECE y su capacidad para predecir la respuesta a la QNA, en dos cohortes japonesas independientes que sumaban 551 pacientes.

Marcador pronóstico de disminución de la supervivencia…

Primer hallazgo: la cantidad de F. nucleatum es más elevada en los tejidos tumorales que en los tejidos sanos adyacentes. Además, la carga de F. nucleatum en el tumor muestra una correlación, por una parte, con el estadio del tumor y, por otra, con una reducción de la supervivencia sin recidiva (SSR). La asociación entre F. nucleatum y una menor supervivencia se observa incluso en los pacientes con cáncer incipiente, lo cual sugiere que la bacteria podría estimular la agresividad del tumor. Por lo tanto, la concentración intratumoral de F. nucleatum podría usarse como biomarcador pronóstico.

… y de respuesta deficiente a la quimioterapia

Por último, según los análisis realizados en un subgrupo de 101 pacientes que recibieron una QNA, los pacientes con concentraciones elevadas de F. nucleatum presentan peores respuestas tumorales al tratamiento. Aunque no se han dilucidado los mecanismos que explican el papel de F. nucleatum en el aumento de la resistencia de los tumores (activación de vías metabólicas que conduce a autofagia celular, desactivación de las sustancias empleadas durante la quimioterapia, etc.), los investigadores están contemplando una pista terapéutica prometedora: mejorar la respuesta a la quimioterapia mediante un tratamiento con antibióticos dirigido contra F. nucleatum. Seguiremos de cerca estas investigaciones.

El mundo microbiano que vive en el aire, en el suelo y también en las plantas es muy importante para nuestra salud. Varias hipótesis sugieren que la insuficiente exposición a zonas verdes y a los microorganismos que viven en ellas podría estar implicada en el aumento de la incidencia de obesidad, diabetes y alergias. Por lo tanto, para luchar de manera más eficaz contra estas enfermedades no transmisibles, parece imprescindible comprender mejor las interacciones del ser humano con la naturaleza, en especial con las microbiotas y el entorno. Para ello, un equipo de científicos evaluó el impacto de las zonas verdes en la composición y diversidad de la flora cutánea y nasal de 3 individuos que visitaron zonas verdes de ciudades de 3 países diferentes, a saber, Australia, la India y Gran Bretaña.

La exposición a zonas verdes aumenta la diversidad microbiana

Durante sus paseos, los participantes tomaron muestras del suelo, las hojas y el aire para analizar las bacterias ambientales. Antes y después de cada exposición ambiental, también tomaron muestras de su nariz y de su piel para determinar los efectos de las zonas verdes en sus microbiotas. El análisis reveló una modificación de la flora cutánea después del paseo: bacterias más abundantes, más diversas y más próximas a las del suelo, prueba de que ciertas bacterias del entorno habían colonizado la piel. Por su parte, la composición de la microbiota nasal se parecía a la de las muestras de aire tomadas.

¿Modificaciones transitorias?

Aún más interesante fue la observación de que los cambios en la diversidad y composición de las microbiota eran globalmente similares entre los 3 países visitados, a pesar de las diferencias entre ellos en numerosos factores que se sabe pueden influir en la composición de las microbiotas como el grado de contaminación, el porcentaje de humedad o la alimentación. Todavía no se sabe cuánto tiempo persisten estas modificaciones de la flora. Sin embargo, estudios anteriores indicaron que la mayoría de las bacterias ambientales transferidas al ser humano desaparecen en un lapso de 2 horas, mientras que otras especies más raras pueden persistir sobre la piel hasta 24 horas. Si bien será necesario esperar los resultados de investigaciones adicionales para saber si tales modificaciones microbianas producen beneficios para la salud, mientras tanto nada nos impide revolcarnos en la hierba.

Con motivo de la Semana mundial de concienciación sobre el uso de los antimicrobianos (18-24 de noviembre de 2020), la OMS alentó al público general, a los profesionales sanitarios y a los responsables de la toma de decisiones a que adoptaran mejores prácticas para tratar de impedir la aparición de resistencia a los antibióticos y evitar que esta gane terreno. Si bien representan uno de los adelantos terapéuticos más importantes del siglo XX, los antibióticos también pueden tener repercusiones negativas en las distintas microbiotas del cuerpo. Mientras que son bien conocidos los efectos a corto plazo de algunas clases de antibióticos en la microbiota intestinal, aún no se ha descrito adecuadamente el impacto a largo plazo de algunas de ellas. En este estudio se compararon los efectos de 15 clases de antibióticos en la composición de la microbiota intestinal hasta 4 años después de la última dosis.

Un estudio «a gran escala»

Para analizar la composición de la microbiota intestinal de 1413 participantes que habían tomado antibióticos (mediana de edad: 62,6 años) se aplicó la técnica de secuenciación del ARNr 16S. Se calculó el tiempo transcurrido entre la última dosis de antibióticos y la toma de la muestra de heces y se clasificó en las siguientes categorías: menos de 1 año, entre 1 año y 2 años, entre 2 y 4 años, más de 4 años. Los resultados se ajustaron para tener en cuenta algunos factores de confusión (sexo, edad, IMC, diabetes, ciertos medicamentos como estatinas, inhibidores de la bomba de protones, corticoides, etc.).

Impacto considerable de los macrólidos y lincosamidas

Los macrólidos y las lincosamidas fueron las dos clases de antibióticos que produjeron el mayor impacto y también el más prolongado en la microbiota intestinal, el cual consistió en una disminución del índice de Shannon que duró 4 años después de la última dosis y en una modificación significativa de la estructura de la comunidad bacteriana (índice de diversidad de Bray-Curtis). El uso de betalactámicos también dio lugar a una pérdida importante de diversidad un año después del tratamiento.

Impacto de los antibióticos con una potente actividad antianaerobia

Los resultados revelaron asimismo que el impacto en la microbiota intestinal de los antibióticos con una potente actividad antianaerobia (combinaciones de penicilinas con inhibidores de betalactamasas, derivados imidazólicos, lincosamidas) era mayor y más prolongado que el de otras clases de antibióticos. La ratio Firmicutes / Bacteroidetes presentó una modificación significativa a favor de los Firmicutes hasta un año después del tratamiento. A la inversa, esta ratio presentó una modificación favorable a los Bacteroidetes hasta 2 años después de la administración de un antibiótico sin actividad antianaerobia.

Así pues, el uso de macrólidos y lincosamidas da lugar a una disbiosis profunda y duradera de la microbiota intestinal. Los autores subrayan que dado que el impacto y su duración dependen de la clase de antibióticos utilizada, estos efectos deberían tenerse en cuenta al momento de prescribir este tipo de medicamentos.

Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de mortalidad en el mundo. El número de decesos debería alcanzar su punto culminante en 2030, con 23,6 millones. Por el momento, el diagnóstico de estas enfermedades se basa en una serie de exámenes tediosos y costosos (análisis clínicos, electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiograma). Sin embargo, se ha observado una asociación entre una alteración de la microbiota intestinal (disbiosis) y varias de estas enfermedades, especialmente la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis. Por lo tanto, ¿por qué no recurrir a la inteligencia artificial para diseñar un test diagnóstico basado en la composición de la microbiota intestinal?

Se han detectado perfiles característicos de las enfermedades cardiovasculares en las heces

El aprendizaje automático (machine learning) es una de las áreas de investigación de la inteligencia artificial que consiste en suministrar datos a una computadora para que aprenda a resolver un problema. En el ámbito de la salud se ha empleado con éxito para diagnosticar y predecir distintas enfermedades (cáncer, diabetes, enfermedades inflamatorias intestinales). Con el fin de probar su utilidad para el diagnóstico de enfermedades cardiovasculares, un equipo de investigadores comparó diferentes modelos de análisis de muestras fecales de 478 pacientes y 473 voluntarios sanos para identificar perfiles característicos de estas enfermedades. Se observó una diferencia muy importante entre los dos grupos en cuanto a la abundancia intestinal de 39 bacterias.

Una potente capacidad de diagnóstico

Los investigadores diseñaron un algoritmo dirigido específicamente a 25 familias bacterianas de la microbiota intestinal, que permite discriminar los 2 grupos con una precisión del 70%, esto es, una precisión apenas inferior a la del método convencional que, si bien es capaz de diagnosticar al 76% de los casos, necesita una gran cantidad de datos clínicos (edad, sexo, tabaquismo, tensión arterial, concentración de colesterol, etc.). Según los autores, el aprendizaje automático de una disbiosis intestinal característica de las enfermedades cardiovasculares ofrece un diagnóstico potencial muy prometedor en el contexto de un chequeo médico regular.

Por efecto de varios fenómenos, el equilibrio entre las bacterias “buenas” y las bacterias “malas” de la microbiota puede romperse; este desequilibrio, conocido con el término de disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , puede originar diversas enfermedades más o menos graves. El trasplante fecal (también denominado injerto fecal o bacterioterapia fecal) es una posible solución terapéutica.

El trasplante fecal, una terapia que se remonta al… ¡siglo IV!

El trasplante fecal es un tratamiento muy antiguo, pues ya se practicaba en China en el siglo IV. Sin embargo, las sociedades cultas europeas no reconocieron su eficacia hasta el 2013. Hasta la fecha, sólo está indicado en el tratamiento de las recidivas de infecciones por la bacteria patógena C. difficile, ya que permite la recuperación en un 90 % de los casos. 
Sin embargo, las implicaciones de la microbiota en muchas otras enfermedades (Enfermedades Inflamatorias del Intestino, diabetes, obesidad, enfermedades neuropsiquiátricas, etc.) sugieren que pronto se podrían ampliar las indicaciones de trasplante fecal.

El trasplante fecal en la práctica

Una vez seleccionado, el donante se somete a una preparación que consiste en la toma de laxantes; a continuación, sus heces se diluyen en una solución estéril y luego se filtran para ser administradas al receptor. Por su parte, el receptor ingiere una preparación similar a las que se utilizan en las colonoscopías para eliminar la microbiota alterada.
Existen muchas vías de administración de las heces: introducción de una sonda por la nariz hasta el estómago o hasta el duodeno, colonoscopía, enema o, menos frecuentemente, ingestión de cápsulas gastrorresistentes. El paciente debe elegir junto con su médico la vía que mejor se adapte a su situación.

Conviene saberlo antes de embarcar para una excursión por Marte: en una misión espacial no todo es un lecho de rosas. La microgravedad atrofia los músculos inactivos y somete a los huesos a osteoporosis precoz, el tránsito se vuelve más lento, la alteración de los ciclos día-noche trastorna el sueño y el aislamiento afecta a la salud mental. Por si esto fuera poco, la microbiota intestinal se desequilibra y las microbiotas de la piel, la nariz y la lengua tienden a imitar a las de los otros participantes del vuelo. ¿Y si todo esto estuviera relacionado? ¿Y si las modificaciones de las microbiotas estuvieran implicadas en las otras alteraciones? Es lo que sugiere una reciente revisión que analiza los problemas de salud de los hombres y mujeres del espacio.

¿La microbiota, en el centro de todo?

Se sabe que la microbiota produce pequeñas moléculas (AGCC (sidenote: AGCC Ácidos grasos de cadena corta ) ) que influyen en el apetito y la saciedad. La microbiota intestinal, trastornada por la vida espacial y sometida a una dieta menos rica en fibra, podría inhibir el apetito de los astronautas sintetizando compuestos saciantes. Además, la alteración de la microbiota intestinal podría dar lugar a una menor absorción de minerales y vitaminas y participar en la degradación del sistema osteomuscular. La microbiota intestinal también podría afectar a las funciones psicomotoras y al rendimiento neurocognitivo, que se degradan con el paso de los días en el espacio, actuando por ejemplo sobre el humor, el estrés, la cognición y el comportamiento. Incluso el declive de las funciones inmunitarias de los astronautas podría explicarse, en parte, por la microbiota.

En auxilio de la microbiota

Así pues, los viajes espaciales modificarían considerablemente las microbiotas de los astronautas, sobre todo la microbiota intestinal. Esto podría tener repercusiones en la salud ósea y muscular, el metabolismo, la inmunidad e incluso jugar con sus nervios. ¿Hay que acudir en auxilio de su microbiota con prebióticos para alimentarla e incluso con probióticos para aportar bacterias beneficiosas? Valdría la pena realizar ensayos clínicos para responder a esta pregunta.

Los tratamientos convencionales destinados a privar al organismo de andrógenos, responsables del crecimiento del cáncer de próstata, a veces resultan ineficaces. En tales casos, se recurre al acetato de abiraterona (AA) que, a diferencia de otros tratamientos, se toma por vía oral. Dada la baja absorción de este fármaco, una porción no despreciable se excreta por las heces e interactúa con la microbiota intestinal. Varios estudios sacaron a la luz el papel de la microbiota intestinal en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos de cáncer, así como en la eficacia de los tratamientos. Sin embargo, siguen siendo escasos los conocimientos sobre la implicación de la microbiota intestinal en el cáncer de próstata. Por ello, los investigadores intentaron descubrir la manera en que el acetato de abiraterona (AA), muy eficaz en este tipo de cáncer resistente a los tratamientos convencionales, afecta a la microbiota intestinal y determinar si esta puede modular la respuesta al tratamiento.

La privación de andrógenos induce la remodelación de la microbiota intestinal

Para ello, examinaron la composición de la microbiota intestinal por secuenciación del ARNr 16S de 68 pacientes con cáncer de próstata repartidos en tres grupos:

- pacientes que no recibían tratamiento (n = 33);

- pacientes que recibían el tratamiento convencional (n = 21);

- pacientes que recibían el tratamiento convencional + AA (n = 14).

La privación de andrógenos mediante el tratamiento convencional solo o combinado con AA produjo una reducción significativa de la cantidad de Corynebacterium, bacterias proinflamatorias que metabolizan los andrógenos como la testosterona, en comparación con el grupo de control. La toma de AA dio lugar a un aumento significativo en la abundancia de Akkermansia muciniphila, acompañado de un aumento en la producción de vitamina K2, conocida por sus propiedades antitumorales.

Papel esencial de A. muciniphila en la respuesta a los tratamientos

Estos resultados se confirmaron en un modelo intestinal, lo cual permite descartar la posibilidad de una implicación inmunitaria. Las investigaciones revelan que las bacterias intestinales metabolizan el AA. Los componentes derivados de esta degradación tendrían un impacto selectivo en la microbiota intestinal, caracterizado por el crecimiento de A. muciniphila. Esta especie, reconocida por sus beneficios para la salud y sus propiedades antiinflamatorias, desempeña supuestamente un papel primordial en la respuesta al tratamiento, según los autores. Por otra parte, trabajos anteriores habían sacado a la luz su papel beneficioso en la respuesta a ciertas inmunoterapias. El presente estudio muestra el papel clave de la microbiota intestinal en la respuesta a un tratamiento anticanceroso administrado por vía oral, a través de mecanismos que todavía falta dilucidar. La exploración de las interacciones medicamento-microbiota podría permitir mejorar los resultados de los tratamientos de numerosas enfermedades.

Para evitar el famoso efecto de rebote después de una dieta, con frecuencia es necesario controlar de manera drástica la alimentación. ¿Y si existiera otra solución? Por ejemplo, trasplantarse la propia microbiota intestinal, adquirida al final de la dieta. La idea puede parecer un poco repulsiva porque supone ingerir la microbiota procedente de la materia fecal en forma de cápsulas. Sin embargo, podría ser una opción prometedora.

Un “programa de adelgazamiento” de dos etapas

Empecemos por el principio. Un grupo de pacientes obesos se sometieron a un programa de actividad física y siguieron una de estas tres dietas: recomendaciones clásicas, dieta mediterránea con algunas nueces (ricas en polifenoles) o dieta mediterránea «verde» (menos carne, más pescado y muchos alimentos vegetales muy ricos en polifenoles, como la lenteja de agua Mankai y el té verde). A los 6 meses, 90 participantes habían perdido 8,3 kilos en promedio. Después, los investigadores recogieron sus heces para confeccionar cápsulas a partir de la microbiota fecal. Durante los 8 meses siguientes, 46 de los pacientes tomaron regularmente un placebo, mientras que los otros 44 ingerían cápsulas que contenían su propia microbiota fecal.

Un efecto de rebote controlado

¿Los resultados? Los pacientes que habían seguido una dieta mediterránea «verde» y después habían tomado cápsulas con su microbiota solo recuperaron 1,6 kg en los 8 meses siguientes a la dieta; los que habían seguido la misma dieta, pero habían recibido un placebo, recuperaron 3,6 kg. Los primeros también habían conservado su circunferencia de cintura y su concentración de insulina (hormona que controla la concentración de azúcar en la sangre). El efecto no se observó con las otras dos dietas.

Efecto de la dieta mediterránea verde sobre la microbiota

Al final, la dieta mediterránea verde fue la que modificó más la microbiota intestinal y las funciones del organismo. Esta dieta, seguida de la ingesta regular de la microbiota adquirida al final de la misma, podría modificar profundamente la microbiota intestinal y eliminar el efecto de rebote, quizá a través de bacterias específicas y modificaciones en el transporte del azúcar.

Por supuesto, aún son estudios experimentales. ¡No intentes hacerlo en casa!

Pérdida de memoria, dificultad para situarse en el espacio, trastornos de ansiedad: el envejecimiento a menudo se asocia a un declive psicológico y cognitivo. Ahora bien, la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el desarrollo de las zonas del cerebro dedicadas al aprendizaje y la memorización (en especial, el hipocampo). De ahí a afirmar que el envejecimiento de la microbiota produce un declive cognitivo a través del eje intestino-cerebro no hay más que un paso, que la ciencia está a punto de dar...

Ratones jóvenes... ¡que se comportan como viejos!

Para evaluar esta hipótesis, un equipo de investigadores analizó la microbiota intestinal de ratones adultos a los que habían trasplantado bacterias extraídas, o bien del intestino de congéneres de la misma edad, o bien del tubo digestivo de roedores de edad avanzada. Después de este trasplante de microbiota fecal (o TMF), la composición bacteriana era sensiblemente la misma, excepto por cuatro géneros bacterianos, cuya abundancia era claramente menor en los roedores que habían recibido la microbiota “vieja”. Por otra parte, en el hipocampo de estos mismos ratones, se modificó la expresión de numerosas proteínas implicadas en funciones importantes del cerebro como el aprendizaje y la cognición.

Ratones que pierden la memoria

Después, los ratones se sometieron a dos pruebas, una que evaluaba la capacidad de aprender y de recordar un recorrido por un laberinto y la otra que medía la capacidad para recordar un objeto; en ambos casos, los roedores con una microbiota de ratones viejos mostraron un rendimiento inferior. En cambio, el trasplante de heces «viejas» no tuvo ningún efecto sobre otros aspectos del envejecimiento como la actividad locomotora y la ansiedad.

¿Restaurar la microbiota para frenar el declive cognitivo?

El hecho de que el declive cognitivo inducido por el trasplante de una microbiota vieja sea similar al declive fisiológico observado durante el envejecimiento sugiere que el eje intestino-cerebro podría desempeñar un papel importante en el envejecimiento. En la opinión de los autores, estos resultados respaldan las estrategias terapéuticas que pretenden restaurar la microbiota intestinal para mejorar las funciones cognitivas y, por consiguiente, la calidad de vida de los ancianos.

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