¿La microbiota fecal es un medicamento?

La respuesta varía según los países. En Francia y Estados Unidos, la microbiota fecal se considera un medicamento. No ocurre así en el Reino Unido, Dinamarca o los Países Bajos. En Francia, la Agencia Nacional de Seguridad del Medicamento (ANSM) publicó en marzo de 2014 y actualizó en 2016 un documento que regula la práctica y que describe el procedimiento, en especial, la selección de los donantes.

¿Y concretamente?

En Francia, la preparación debe realizarse bajo la responsabilidad de la farmacia de uso interno de un establecimiento sanitario³. Las heces recogidas se diluyen, se mezclan, se filtran y después se transfieren a jeringas, antes de administrarlas. También pueden congelarse, lo cual ofrece la posibilidad de crear bancos de heces disponibles en cualquier momento⁵. “La congelación permite, además, limitar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos y prescindir de la etapa de preselección (el cribado se aplica directamente a la microbiota trasplantada)”, puntualiza la ANSM.

La microbiota intestinal (o flora intestinal) es un órgano de pleno derecho compuesto por miles de millones de microorganismos (bacterias, hongos, virus...), que interactúan permanentemente entre sí y con el organismo (huésped) que los alberga. En el colon, no solo se observa una competición feroz entre los microorganismos por los nutrientes y el espacio disponible, sino también una estrecha colaboración para digerir las moléculas grandes. Para luchar contra la infección por Clostridium difficile, el funcionamiento del TMF se basaría en cuatro modos de acción³ :

Se sabe que existe una correlación entre una menor diversidad de microorganismos en la microbiota intestinal y ciertas enfermedades como la diabetes, el cáncer colorrectal y los trastornos gastrointestinales complejos, como las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Pero, para utilizar esta diversidad como biomarcador, es necesario conocer perfectamente la microbiota: mientras que los metabolitos fecales son un indicador de la composición de la microbiota, ¿qué ocurre con los metabolitos sanguíneos?

Se han identificado 40 metabolitos predictivos

Para saberlo, un equipo intentó predecir la diversidad de la microbiota intestinal a partir de unos 1000 muestras de sangre en una cohorte de 399 adultos estadounidenses sanos que participaban en un programa sobre bienestar. Los resultados muestran que 40 metabolitos presentes en la sangre del huésped –13 de ellos de origen microbiano– explican el 45% de la diversidad de la microbiota intestinal, y, por lo tanto, podrían predecirla. Esta capacidad de predicción de los metabolitos se confirmó en una cohorte de validación distinta formada por 540 personas con distintos estados de salud.

Una diversidad ni excesiva ni insuficiente

Además, los resultados sugieren que lo que convendría fomentar no es una diversidad máxima, sino una diversidad óptima como garantía de buena salud. Por una parte, se observa una asociación positiva entre metabolitos microbianos polifenólicos y la diversidad de la microbiota intestinal, que podría reflejar una dieta con alto contenido de fruta, verdura y cereales (a su vez con un alto contenido de polifenoles). Pero, por otra parte, algunos metabolitos microbianos predictivos de diversidad se asocian con enfermedades cardiovasculares o renales. Por ello, al igual que una falta de diversidad, un exceso podría ser perjudicial, hasta el punto de que los autores sugieren la idea de una diversidad ideal, «ni excesiva, ni insuficiente”, en función del valor del índice. Por último, los autores señalan que las asociaciones entre metabolitos sanguíneos y la diversidad de la microbiota intestinal difieren a lo largo del espectro de categorías de índice de masa corporal (IMC), lo cual sugiere que es demasiado restrictivo limitarse a las categorías de IMC «normal» y «obeso».

¿Pruebas clínicas a la vista?

Si se analizan conjuntamente, estos resultados indican que existe una estrecha relación entre la fisiología del huésped y la microbiota intestinal, y sugieren que el metaboloma sanguíneo del huésped constituye una interfaz importante entre el ecosistema intestinal y la salud humana. Con el tiempo, la capacidad de los marcadores plasmáticos para predecir la diversidad de la microbiota intestinal podría abrir el camino hacia la elaboración de pruebas clínicas que permitan controlar la salud microbiana intestinal mediante una simple muestra de sangre, fácil de analizar.

La esteatosis hepática no alcohólica se caracteriza por un exceso de grasa en el hígado, sin relación con el consumo excesivo de alcohol. Si no se trata, el hígado sufre una inflamación y se deteriora progresivamente; se habla entonces de esteatohepatitis no alcohólica (NASH por su sigla en inglés), que puede progresar a fibrosis y después a cirrosis, antes de producir finalmente un cáncer de hígado. Se asocia con frecuencia a enfermedades metabólicas como la obesidad y a alteraciones de la microbiota intestinal. Sin embargo, no se conocen los mecanismos precisos que desencadenan este trastorno.

Una bacteria productora de alcohol

Al estudiar el caso de un paciente con NASH que presentaba un síndrome de autofermentación (sidenote: El síndrome de autofermentación se manifiesta por un estado de ebriedad después de una comida rica en azúcares, sin consumo de alcohol. ) , un equipo de investigadores chinos descubrió que este síndrome, hasta entonces atribuido a las levaduras, podía deberse a unas bacterias. El análisis de sus heces mostró la presencia de concentraciones 900 veces superiores a lo normal de la bacteria Klebsiella pneumoniae, capaz de producir grandes cantidades de alcohol. Los investigadores ampliaron su estudio a 43 pacientes con esteatosis hepática no alcohólica y demostraron que más del 60% de ellos albergaba este tipo de bacterias en su microbiota intestinal, frente a solamente el 6% de los individuos sanos. Para profundizar en el tema, los investigadores administraron estas bacterias a ratones sanos por vía oral; al cabo de 4 semanas, también ellos desarrollaron la enfermedad del hígado graso. Las lesiones del hígado eran tan importantes como las producidas por un consumo excesivo de alcohol en ratones. Por último, observaron que la administración de glucosa a ratones enfermos y que albergaban esta bacteria permitía detectar la presencia de alcohol en la sangre. De hecho, las bacterias necesitan azúcar para producir alcohol: ¡es el principio de la fermentación alcohólica!

¿Una prueba a base de azúcar?

Estos descubrimientos podrían desembocar en el desarrollo de una prueba diagnóstica simple y eficaz, a base de azúcar. La detección de alcohol en la sangre después de la ingestión de glucosa indicaría la presencia en exceso de la bacteria y permitiría proponer un tratamiento antibiótico dirigido contra K. pneumoniae, sugieren los investigadores.

La inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmunitarios (immune checkpoint inhibitors o ICI) constituye una nueva opción terapéutica para algunos tumores, como el melanoma y el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP). A pesar de su eficacia, esta inmunoterapia solo beneficia a un escaso número de pacientes. De ahí los esfuerzos para anticipar mejor la respuesta al tratamiento y orientar mejor su prescripción en la práctica clínica. En este contexto, un equipo de investigadores se preguntó si el momento de administración de un antibiótico (ATB) de amplio espectro para tratar básicamente infecciones respiratorias –antes del ICI o al mismo tiempo– podía modificar la eficacia del tratamiento a través de la modulación de la microbiota intestinal.

Disminución de la supervivencia de 26 a 2 meses

Este estudio prospectivo de cohortes, realizado en 2 centros universitarios, incluyó a 196 pacientes (137 hombres y 59 mujeres con una media de edad de 68 años) con distintos tipos de cáncer (119 CPCNP, 38 melanoma, 39 otros tipos) que recibieron un tratamiento con ICI durante más de tres años. Los resultados indican que una antibioterapia administrada en los 30 días anteriores al tratamiento con ICI (pATB, de prior ATB) disminuye claramente la supervivencia global de los pacientes, sea cual sea el tipo cáncer (2 meses en los pacientes pATB frente a 26 meses en los que no recibieron un tratamiento antibiótico previo). El porcentaje de tumores refractarios al tratamiento también es mucho más elevado en los pacientes pATB (81 % frente al 44 % sin pATB). Por lo tanto, parece crucial el momento de la administración de la antibioterapia: mientras que carece de efecto negativo si se administra al mismo tiempo que el ICI, se asocia con un mal pronóstico si se administra anteriormente.

Comprender el papel de la microbiota intestinal

Los autores son conscientes de que sus resultados se ven limitados por el reducido tamaño de su cohorte y por la falta de análisis de correlación entre la antibioterapia y la composición de la microbiota de los pacientes. Sin embargo, tienden a confirmar los resultados de estudios anteriores, según los cuales existe una correlación entre la disbiosis intestinal y una respuesta deficiente al tratamiento anticanceroso con ICI. Entre las hipótesis planteadas, el uso de ATB provocaría alteraciones prolongadas del ecosistema intestinal y, por ello, disminuiría la eficacia de los linfocitos T contra el cáncer. Sin embargo, por el momento se trata de una simple hipótesis y será necesario investigar el mecanismo por el cual las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por una antibioterapia previa reducen la eficacia del tratamiento con ICI.

Los efectos de la microbiota intestinal en la salud están cada vez más documentados, por lo que se desarrollan estrategias destinadas a ejercer un efecto favorable en la microbiota, en especial a través de la alimentación. Algunos investigadores trabajan con alimentos que actúan directamente en la microbiota o MDF (microbiota-directed foods), a saber, polisacáridos (fibras vegetales).

Treinta y cuatro «fibras» analizadas

Un modelo murino permitió comprender mejor cómo interactúan las bacterias del intestino humano con los polisacáridos alimentarios y entre sí: se alimentó a ratones axénicos colonizados por cepas bacterianas intestinales beneficiosas (Bacteroides procedentes de un hombre adulto delgado y que lo distinguen de su gemelo obeso) con diferentes combinaciones de 34 fibras alimentarias, añadidas a una dieta con bajo contenido de fibras, representativa de la adoptada en Estados Unidos. Combinando tecnologías de punta, los investigadores identificaron los compuestos bioactivos de las fibras que favorecen el desarrollo de ciertas especies de Bacteroides. Observaron que 21 de los 34 polisacáridos analizados favorecían significativamente el crecimiento de ciertas especies; por ejemplo, la pectina de cítricos y la fibra de guisante favorecían el crecimiento de Bacteroides thetaiotaomicron. Estos resultados podrían conducir, con el tiempo, a aumentar la cantidad de estas sustancias en la dieta.

Competencia entre especies

Para comprender los mecanismos implicados e identificar las fibras consumidas o no, se realizaron experimentos complementarios, incluso mediante biosensores consistentes en bolas magnéticas recubiertas de ciertos polisacáridos que pueden recuperarse fácilmente en las heces. Estos experimentos confirmaron que 2 especies bacterianas diferentes (por ejemplo, Bacteroides cellulosilyticus y Bacteroides vulgatus), siempre que contengan los genes necesarios, pueden degradar el mismo polisacárido. Así pues, las especies compiten por el acceso a los recursos nutritivos.

¿Hacia una medicina nutricional personalizada?

Al estudiar la adaptación de los microorganismos intestinales a su medio (compensación de una especie ausente, competencia entre especies), los científicos observaron que algunas bacterias se muestran más flexibles que otras en cuanto al uso del sustrato. Esto sucede, por ejemplo, con Bacteroides ovatus, que puede adaptarse a la presencia de B. cellulosilyticus, su competidor por el arabinoxilano (componente principal de las paredes vegetales de cereales y guisantes), lo cual no puede hacer B. vulgatus. Ahora bien, identificar los microorganismos más flexibles contribuye a comprender cómo pueden coexistir algunas cepas con los demás «habitantes» de las comunidades intestinales. Animado por estos resultados, el equipo de investigadores ya contempla la posibilidad de personalizar las recomendaciones nutricionales basándose en la recolección de datos microbiológicos y fisiológicos del huésped mediante biosensores.

Una microbiota vaginal sana se caracteriza por una diversidad bacteriana muy baja y el predominio de una o unas cuantas especies de lactobacilos. En cambio, una gran diversidad y una menor abundancia de lactobacilos desequilibran la flora, como sucede en la vaginosis bacteriana. Si bien esta infección es benigna, predispone a infecciones de transmisión sexual e infecciones urinarias y aumenta el riesgo de parto prematuro. Aunque los antibióticos son eficaces a corto plazo, no impiden las recaídas, que llegan al 70% a los 3 meses. Quizás la solución se encuentre en el trasplante de microbiota vaginal.

Cribado de donantes

Un equipo estadounidense sometió a 20 mujeres voluntarias a un cuestionario clásico, al que añadió preguntas de carácter médico y sexual (infecciones vaginales, número de parejas, uso de preservativos, método anticonceptivo, etc.). Después de haber realizado exámenes clínicos y biológicos para determinar si las voluntarias padecían alguna infección, los investigadores analizaron la composición de su microbiota vaginal. Este protocolo de selección muy estricto de las donantes permitió definir el trasplante ideal, a saber, secreciones vaginales ricas en lactobacilos que confieren un pH ácido, garantía de una mejor protección contra microorganismos infecciosos.

Criterios de inclusión estrictos

Los autores proponen ampliar la detección a muchas otras infecciones diferentes de las previstas para donaciones tradicionales y sugieren diversos criterios de exclusión: exposición anterior al virus del herpes, infecciones urinarias recurrentes y presencia de bacterias ajenas a la microbiota vaginal. Por otra parte, las donantes deben abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 30 días antes de la obtención de la muestra y no deben seguir ningún tratamiento hormonal. De esta manera, la proporción de mujeres elegibles se reduce al 35%, una proporción que debería ser todavía más baja en condiciones reales. Las potenciales receptoras, por su parte, también deberían someterse a una detección de infecciones de transmisión sexual, no para excluirlas, sino para mejorar la seguridad del seguimiento después del trasplante.

¿Cómo luchar contra la transmisión de patógenos altamente resistentes a los antibióticos como Enterococcus faecium resistente a la vancomicina (ERV) en los centros sanitarios? Un enfoque prometedor consiste en reforzar la resistencia intestinal a la colonización mediante la administración de bacterias intestinales protectoras. Por ejemplo, en el ratón, el trasplante de bacterias parece restaurar la resistencia a la colonización y reducir la densidad intestinal de ERV. El trasplante utiliza la asociación llamada «CBBP_SCSK» de 4 cepas bacterianas, entre ellas Blautia producta (BP_SCSK, donde SCSK designa la cepa de Blautia). Sin embargo, faltaba comprender los mecanismos de inhibición implicados, lo cual se ha conseguido en parte gracias a los trabajos de investigadores estadounidenses recientemente publicados en la revista Nature.

Un lantibiótico similar al conservante E234

Según los resultados de los experimentos realizados, BP_SCSK conseguiría reducir el crecimiento de ERV mediante la secreción de un lantibiótico, que sería similar a la nisina A producida por Lactococcus lactis y muy utilizada en la industria agroalimentaria como conservante (E234). Similar, pero mucho más eficaz y selectivo.

Más eficaz y selectivo in vivo

Mientras que tanto BP_SCSK como L. lactis inhiben el crecimiento de ERV in vitro, las cosas son muy diferentes in vivo: solo BP_SCSK se detecta en el colon (donde representa alrededor del 25% de las bacterias presentes 5 días después de la administración de CBBP_SCSK), reduce la densidad de ERV e inhibe a los patógenos grampositivos, sin afectar a las demás bacterias comensales intestinales; en cambio, L. lactis no consigue colonizar el tracto digestivo y tiene un espectro de acción más amplio que sacrifica a algunas bacterias beneficiosas.

Un agente probiótico potencial

Los resultados señalan también que los genes que codifican la síntesis del lantibiótico están presentes de manera natural en los microbiomas humanos de individuos sanos y que las especies productoras de lantibióticos inhiben al ERV. Además, en 22 pacientes con un riesgo elevado de infección por ERV (sometidos a un trasplante de células hematopoyéticas), se observa una correlación entre una mayor abundancia de genes que codifican el lantibiótico y una menor densidad de E. faecium. De la misma manera, en ratones axénicos que recibieron un trasplante de preparados fecales procedentes de estos pacientes, existe una correlación entre la resistencia a la colonización por ERV y la abundancia del gen del lantibiótico. Esto apoya la idea de que las bacterias intestinales productoras de lantibióticos reducen la colonización por ERV y representan agentes probióticos potenciales para restablecer la resistencia a este patógeno.

^{*péptido bacteriano de baja masa molecular con actividad bactericida producido por numerosas bacterias grampositivas.}

El mosquito tigre (cuyo nombre científico es Aedes albopictus) es originario del sureste asiático pero se ha propagado rápidamente a todos los continentes. ¡La Antártida es la única en seguir resistiendo al invasor! La capacidad de la hembra para transmitir no menos de 19 virus diferentes (incluidos el dengue, chikunguña y zika) convierte a esta especie en una auténtica plaga sanitaria contra la cual se necesitan medidas urgentes.

Atraídos por ciertos tipos de piel

Se sabe que el sudor humano, entre otros, atrae a los mosquitos tigre. ¡Pero no cualquier sudor! Prueba de ello es que algunas personas son más propensas a sufrir picaduras mientras que otras parecen inmunes a estos chupasangre. Esta injusticia podría deberse a la concentración en el sudor de determinados compuestos volátiles responsables del olor de la piel (ácido láctico, acetona, etc.). Dado que tales compuestos son secretados tanto por las glándulas sebáceas como por las bacterias de la microbiota cutánea, la composición de esta última podría estar implicada en la propensión de determinados individuos a atraer al mosquito tigre.

Poder de atracción variable

Un equipo francés decidió investigar los compuestos asociados con el poder atractivo o repelente para las hembras del mosquito tigre, de las bacterias de la microbiota cutánea de 12 voluntarios. Primero descubrieron que tres bacterias presentes naturalmente en nuestra flora cutánea atraían a los insectos (Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella rhizophila y Kylococcus sedentarius), mientras que otras dos los repelían (Corynebacterium tuberculostearicum y Staphylococcus hominis). Luego observaron una asociación entre las dos moléculas y las especies atractivas, pero únicamente en caso de secreción abundante; por el contrario, con concentraciones más bajas, existía una asociación con una de las dos bacterias repelentes.

Nuevas trampas olfativas

Según los autores, estos descubrimientos podrían abrir el camino hacia el desarrollo de nuevos métodos de prevención de picaduras de mosquitos tigre, basados en la inhibición del crecimiento de bacterias “atractivas” o la modificación de su capacidad de producción de compuestos volátiles que atraen a los insectos.