Los microorganismos, considerados durante largo tiempo como una fuente de infección, actualmente se clasifican a menudo como «buenos» o «malos». ¿Conviene matizar este punto de vista maniqueo?

Los microbios no son ni «buenos» o «malos» ni nuestros «amigos» o «enemigos». No se les puede aplicar esta clasificación antropocéntrica. Incluso el microbio más inofensivo puede matar, si el sistema inmunitario está debilitado. No obstante, es bien sabido que existen numerosos microorganismos que pueden, en ciertas circunstancias, ser beneficiosos para su huésped, mientras que otros son generalmente patógenos.

Por ejemplo, Staphylococcus es muy abundante en la piel humana. S. aureus tiene una reputación bastante mala: se asocia a la infección de heridas y a numerosas enfermedades cutáneas; lleva numerosos genes de virulencia y su forma multirresistente (S. aureus resistente a meticilina o SARM) suscita una gran inquietud en los medios hospitalarios. En cambio, numerosos trabajos recientes mostraron que S. epidermidis puede estimular el sistema inmunitario y las defensas de la piel e incluso destruir las biopelículas de S. aureus. No obstante, S. epidermidis es una causa importante de infecciones asociadas a los implantes y también puede volverse multirresistente a los antibióticos (SERM), mientras que numerosas personas están colonizadas por S. aureus sin ningún problema. Por consiguiente, no siempre conviene reducir la proporción de S. aureus respecto a S. epidermidis en la piel para mejorar la salud cutánea, sino que se debe favorecer un equilibrio justo entre los dos.

En el ejemplo de la dermatitis atópica, ¿cuáles son los microorganismos implicados?

Si bien los microorganismos probablemente no son la causa principal de esta enfermedad, contribuyen de manera importante a ella. Las zonas cutáneas afectadas pueden caracterizarse por una disbiosis microbiana: mayor cantidad de S. aureus y menor presencia de bacterias cutáneas típicas como Cutibacterium y Corynebacterium. Es posible que S. aureus aproveche la debilidad de la barrera cutánea, inducida, por ejemplo, por una producción alterada de péptidos antimicrobianos cutáneos y/o mutaciones de los genes de la filagrina,¹ que producen sequedad y agrietamiento de la piel. La piel inflamada generalmente se trata con antibióticos, con el riesgo de dañar intensamente la parte beneficiosa de la microbiota cutánea y provocar resistencia a los antibióticos. Los probióticos, que pretenden aumentar/ restablecer la cantidad de estafilococos coagulasa-negativos (ECN), se proponen como una estrategia opcional o complementaria.

¿Los probióticos tópicos u orales pueden prevenir o curar las enfermedades de la piel? ¿Cuál es actualmente y cuál será en el futuro su lugar en las estrategias terapéuticas?

La incorporación de microorganismos vivos (probióticos) sin duda puede tener una influencia beneficiosa sobre la salud del huésped, por ejemplo reduciendo la cantidad de patógenos o estimulando las defensas del huésped y su sistema inmunitario. Debido a la existencia de un eje intestino-piel, la toma oral de probióticos también puede tener un impacto positivo sobre la piel.

Sin embargo, en la mayoría de las grandes enfermedades de la piel (si no es que en todas), todavía no está claro el papel de la microbiota cutánea. Aunque se acompañan de cambios marcados en la estructura (composición de la comunidad) y la función (propiedades fisiológicas) de la microbiota cutánea, generalmente no queda claro si estos cambios son la causa o el efecto de la enfermedad subyacente. Es el clásico enigma del huevo o la gallina.

Por lo tanto, en mi opinión, aún es pronto para esperar que una simple crema o cápsula probiótica pueda aportar una contribución terapéutica significativa a la prevención o incluso a la curación de enfermedades graves de la piel. Además, las investigaciones realizadas en el tracto intestinal mostraron que, con respecto a los tratamientos químicos convencionales, los efectos de los probióticos son más bien leves y dependen de tantos factores que es difícil extrapolar de modelos animales extremadamente estandarizados al ser humano. La eficacia de los probióticos solo podrá demostrarse mediante estudios robustos. Sin embargo, aunque es demasiado temprano para pronunciarse sobre las enfermedades más graves, me parece que la aplicación de probióticos representa una opción terapéutica adicional en el tratamiento de las enfermedades cutáneas de poca gravedad y una estrategia valiosa para mejorar los productos de cuidado de la piel. Puesto que parece admitido que una microbiota equilibrada y diversificada es característica de una piel sana, resulta totalmente lógico preservar y proteger este estado, incluso recurriendo a probióticos, por ejemplo en el caso de una piel impura, sensible o pruriginosa, etc.

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En numerosos modelos murinos, una dieta enriquecida con lactobacilos reduce la sensibilidad cutánea, el eritema, la inflamación, la dermatitis, etc. y mejora el fenotipo de la piel (aumento del grosor de la dermis, foliculogénesis más importante, mayor producción de sebocitos).²³ Varios estudios de intervención en el ser humano, con lactobacilos y/o bifidobacterias, confirmaron este efecto beneficioso de los probióticos.²³ Además, en la actualidad, cientíel tratamiento de las enfermedades cutáneas basado en la modulación de la microbiota intestinal está suscitando un interés creciente, mediante el aporte de probióticos (bacterias vivas y beneficiosas), prebióticos (sustratos de las bacterias) y simbióticos (combinaciones de ambos).²³ La ausencia de efectos negativos de los probióticos orales los hace más interesantes en la gestión de las enfermedades de la piel.¹⁴

Por ejemplo, en la dermatitis atópica, el consumo diario de probióticos (Bifidobacterium) y prebióticos (galactooligosacáridos) mejora la hidratación de la piel en las mujeres adultas sanas.¹⁴

Otro ejemplo: la suplementación oral con Lactobacillus disminuye la sensibilidad cutánea y refuerza su función de barrera en los adultos²⁹ y los niños³⁰. Varios estudios clínicos mostraron un efecto positivo de probióticos solos o en cóctel (lactobacilos, bifidobacterias y/o S. thermophilus) con una reducción de las lesiones y de la severidad del acné.^12,23 Sus efectos se deberían a la capacidad de los probióticos orales de reducir el estrés oxidativo sistémico, regular las citocinas y reducir los marcadores inflamatorios.⁹ En la psoriasis, los datos clínicos todavía son escasos, pero dos estudios en el ser humano revelan efectos beneficiosos: disminución de los marcadores de inflamación con B. infantis; reducción de la severidad y aparición de lesiones con B. longum, B. lactis y L. rhamnosus como complemento de un tratamiento tópico a base de corticosteroides.¹³ Resultados similares en la dermatitis seborreica: alivio de la inflamación y los síntomas con L. paracasei por vía oral.¹² Por último, en el cáncer cutáneo, algunos probióticos podrían tener efectos potencialmente protectores.¹⁶ Sin embargo, deberán realizarse más ensayos clínicos para optimizar la formulación de las cepas probióticas más eficaces, la duración de la suplementación y la selección de los pacientes con mayor probabilidad de obtener un beneficio.¹⁴

Los primeros estudios clínicos parecen demostrar la utilidad de las aplicaciones tópicas para reequilibrar la microbiota cutánea. Sin embargo, serán necesarios otros ensayos clínicos para confirmar estos resultados.

De una manera general, son escasos los estudios clínicos que han evaluado la aplicación tópica de probióticos en las enfermedades cutáneas.¹² En el acné, el uso de cremas que contienen S. epidermidis o bacteriófagos de C. acnes dirigidos preferentemente contra las cepas patógenas ha dado resultados positivos.¹² La aplicación de R.mucosa a pacientes con dermatitis atópica permite reducir la severidad de las lesiones, el uso de esteroides tópicos y la presencia de S. aureus.^28,29 La insuficiente disponibilidad de candidatos interesantes en la esfera cutánea obligó a los investigadores a recurrir también a otras fuentes de microorganismos. Vitreoscilla filiformis, procedente de aguas termales, podría ser útil en la dermatitis seborreica: en un estudio se observó una reducción del eritema, la descamación y el prurito al calmar la inflamación.¹²

En el acné, Nitrosomonas eutropha podría conducir a una disminución de la severidad de las lesiones,¹² y la aplicación tópica de productos bacterianos (enterocinas de E.faecalis) podría reducir las lesiones en un 60% con respecto a los controles.¹² Una estrategia alternativa pretende corregir la disbiosis utilizando sacarosa para favorecer el crecimiento de S. epidermidis con respecto al de C. acnes.⁹ Los datos cientíel ficos son escasos en el cáncer cutáneo e inexistentes en el caso de la rosácea. En modelos murinos de cánceres relacionados con los UV, una molécula producida por S. epidermidis podría inhibir la proliferación de los tumores.^12,16

¿Cómo explicar los «TEA», los trastornos del espectro autista? Esta pregunta interesa a la comunidad científica desde hace decenios. El intestino, aunque no lo explica todo sobre el origen de esta enfermedad que se caracteriza por dificultades en la socialización, la comunicación y también por trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), podría ser uno de los elementos de la respuesta. Especialmente los miles de millones de bacterias y otros microorganismos que lo pueblan… para lo bueno y para lo malo...

Una amistad peligrosa: trastornos intestinales y TEA

Desde que se describió este trastorno en 1943, se ha identificado toda una lista de síntomas asociados a los TEA. Entre otros, los trastornos intestinales (diarrea, estreñimiento, colon irritable...) forman parte de las alteraciones físicas más comunes. Los niños con TEA padecen 3 o 4 veces más alteraciones gastrointestinales. La severidad del autismo con frecuencia corre pareja con los trastornos intestinales más severos, y viceversa. A modo de confirmación, los investigadores incluso demostraron que, al tratar los trastornos gastrointestinales, el paciente autista mejoraba su comportamiento. Así que se interesaron en los mecanismos que se ocultan detrás de estos trastornos gastrointestinales y observaron más de cerca la microbiota intestinal.

¿Una microbiota que se las da de cerebro?

Primer hallazgo: los pacientes autistas presentan a menudo una flora intestinal alterada (disbiosis): pobre en bacterias beneficiosas y más rica en microbios implicados en ciertos trastornos intestinales (diarrea, estreñimiento...). Estos microbios no se limitan a trastornar el intestino sino que producen moléculas llamadas «señales», utilizadas por el intestino y el cerebro para comunicarse. En definitiva, estas moléculas, producidas en cantidades excesivas, podrían desequilibrar la comunicación y producir los trastornos del comportamiento que se observan en los TEA.

¿Un intestino con más agujeros que un colador?

Segundo hallazgo: la barrera intestinal ya no desempeña su papel, el de impedir que los microbios, los alergenos y otras moléculas extrañas entren en la sangre. Consecuencia: una activación del sistema inmunitario que da lugar a reacciones inflamatorias. De hecho, numerosos pacientes autistas presentan permeabilidad intestinal, inflamación intestinal y neuronal, además de trastornos intestinales asociados a una respuesta exacerbada al estrés. Aunque estos datos confirman la existencia de una relación estrecha entre el intestino y el cerebro en los TEA, no deja de ser cierto que los mecanismos por los que los trastornos gastrointestinales contribuyen a los TEA todavía son muy complejos. Se necesitan investigaciones complementarias para identificar estrategias terapéuticas capaces de tratar estos problemas intestinales y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

En 1930, los dermatólogos Stokes y Pillsbury^25,26, ya consideraban que los estados emocionales (ansiedad, depresión) podían alterar la microbiota intestinal e inducir inflamaciones locales y sistémicas²⁷. En aquella época, recomendaban la utilización de leche fermentada para introducir microorganismos beneficiosos.

En concreto, el estrés conduce a la secreción de neurotransmisores (serotonina, norepinefrina y acetilcolina) y produce permeabilidad intestinal e inflamación local y sistémica a través de la circulación sanguínea.^11,23

Por ejemplo, el cortisol, hormona del estrés, altera la composición de la microbiota intestinal, las concentraciones de moléculas neuroendocrinas circulantes (triptamina, trimetilamina y serotonina) e in fine la barrera cutánea y la inflamación de la piel.²⁵

ACNÉ Y DERMATITIS ATÓPICA

El eje intestino-cerebro-piel podría estar implicado en las enfermedades cutáneas. Por ejemplo, se observa un aumento y una fuerte expresión de la sustancia P (neurotransmisor y neuromodulador del sistema nervioso central y periférico) tanto en el acné como en la disbiosis intestinal. La sustancia P es conocida por desencadenar la expresión de numerosos mediadores proinflamatorios, como los implicados en la patogenia del acné (IL-1, IL-6, TNF-α, PPAR-γ).^{22 23}

El eje intestino-cerebro-piel también podría estar implicado en la dermatitis atópica:²⁵ una microbiota intestinal alterada modifica la producción de diversos neurotransmisores y neuromoduladores que afectan al funcionamiento de la barrera cutánea y el sistema inmunitario, dos parámetros clave de la fisiopatología de la dermatitis atópica.²⁵

El triptófano producido por la microbiota intestinal provoca prurito, mientras que los lactobacilos y las bifidobacterias inhiben estas sensaciones.²⁵ Por otra parte, algunos investigadores se están interesando por el efecto bidireccional del eje intestino-cerebro-piel: ¿la piel podría actuar sobre el intestino a través del sistema nervioso?²²

Existen numerosos ejemplos de asociaciones entre enfermedades digestivas y cutáneas: úlceras cutáneas o psoriasis en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino; dermatitis y psoriasis en los que padecen una enfermedad celíaca; disbiosis intestinal e infección por H. pylori en las personas con rosácea, etc.²²

Se han propuesto varios escenarios para explicar este eje intestino-piel aún mal conocido.

La microbiota intestinal podría influir en la composición de la microbiota cutánea.²³ Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC: acetato, propionato...), productos de la fermentación de las fibras por la microbiota intestinal, estarían implicados: modificarían el predominio de ciertos microorganismos o perfiles microbianos en la piel. Por ejemplo, la bacteria intestinal (véase tabla) Propionibacterium produce principalmente acetato y propionato. Ahora bien, el ácido propiónico posee un efecto antimicrobiano contra ciertos patógenos cutáneos, sobre todo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.²³ A la inversa, las bacterias cutáneas comensales S. epidermidis y Cutibacterium acnes toleran mucho más las variaciones de los AGCC.²³

Los niños con dermatitis atópica también parecen padecer una disbiosis intestinal. Cuando la barrera intestinal está lesionada, aumenta la penetración de antígenos alimentarios, toxinas bacterianas o patógenos.¹⁴ Por ejemplo, las bacterias intestinales, sobre todo Clostridiales difficile pueden producir fenol libre y p-cresol, capaces de desequilibrar la barrera cutánea y reducir la producción de queratina.^14,22,23 Por último, la vitamina D, cuya baja concentración se ha asociado con la dermatitis atópica y la psoriasis, podría ser regulada por la microbiota intestinal y participar en un mecanismo de señalización entre la microbiota y el huésped.¹⁴

En el caso del acné, los metabolitos microbianos regulan diversas funciones de la piel (proliferación celular, metabolismo de los lípidos, etc.) por otras vías metabólicas¹⁴ Por ejemplo, una carga glucémica elevada, típica de las comidas de los adolescentes de países desarrollados, influye en el metabolismo de la insulina y desencadena la hiperproliferación de las glándulas sebáceas, la lipogénesis y la hiperplasia de los queratinocitos, contribuyendo así al desarrollo del acné.^14,23 Esta influencia podría ser bidireccional: la vía metabólica implicada afectaría a su vez a la composición de la microbiota intestinal a través de la barrera intestinal. De ahí un posible círculo vicioso mediante un retrocontrol positivo de la inflamación.²³

Los mecanismos por los que la microbiota intestinal actúa en la microbiota cutánea también incluyen el efecto modulador de los microorganismos intestinales sobre la inmunidad sistémica.²² Algunos microbios y metabolitos intestinales facilitan las respuestas antiinflamatorias²⁴. Por ejemplo, los AGCC ejercen efectos antiinflamatorios locales y a distancia, sobre todo en la piel.²² A la inversa, otros metabolitos participan en el bucle inflamatorio y en la aparición de enfermedades cutáneas; por ejemplo, algunas bacterias filamentosas favorecen la acumulación de células proinflamatorias Th17 y Th1.²³

En el caso de la rosácea, algunos autores sugieren una relación con Helicobacter pylori: la bacteria podría ejercer efectos proinflamatorios por medio de péptidos.^11,22

Se han propuesto otros mecanismos en la psoriasis, que implican una disminución de especies beneficiosas como Faecalibacterium prausnitzii¹³ o Akkermansia muciniphila, una especie que protege la integridad del epitelio intestinal frente a las enfermedades inflamatorias.¹¹ En estos pacientes cuya sangre contiene ADN bacteriano, se observan niveles mucho más elevados de marcadores de respuesta inflamatoria sistémica (IL-1β, IL-6, IL-12, factor de necrosis tumoral, interferón γ).¹¹

MOLESTIAS, IRRITACIÓN Y DERMATITIS DEL PAÑAL

La piel sensible se describe como la que sufre «tirantez», picor y quemazón, en respuesta a estímulos que normalmente no deberían provocar estas sensaciones; se observa a la vez en personas de piel normal y en otras que presentan una alteración de la barrera cutánea.¹⁹ Podrían estar implicadas la hiperreactividad del sistema nervioso cutáneo, la barrera cutánea y la microbiota cutánea.¹⁹ La alteración de la capa córnea en las personas sensibles podría contribuir a la penetración de agentes químicos, ambientales y microbianos asociados a una mayor sensibilidad de la piel.¹⁹

La dermatitis del pañal, por su parte, afecta únicamente a la piel expuesta al roce de los pañales, una hidratación excesiva, un pH variable y un contacto constante con la orina y las heces. Los responsables podrían ser Candida albicans y Staphylococcus aureus.²⁰

CICATRIZACIÓN DE HERIDAS

En respuesta a la ruptura física del tejido cutáneo, el proceso de cicatrización de una herida se inicia por una inflamación, que resulta de una cooperación estrecha entre las células inmunitarias y las bacterias implicadas en este proceso.²¹ Las bacterias comensales como Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas y Corynebacterium ejercen a la vez efectos beneficiosos y negativos para la cicatrización: estimulan el sistema inmunitario del huésped y reducen la invasión de otros microbios patógenos, pero esta pérdida de diversidad microbiana a menudo se asocia a una inflamación prolongada, con riesgo de retrasar la cicatrización.²¹ Esta relación estrecha entre el huésped y su microbiota cutánea en los procesos de cicatrización podría abrir el camino a nuevos enfoques terapéuticos, como cremas ricas en péptidos antimicrobianos, en probióticos destructores de biopelículas o en bacterias antiinflamatorias.^12,21

OLORES CORPORALES

Los olores corporales humanos resultan de la metabolización, por las bacterias, de los componentes del sudor (aminoácidos, ácidos grasos y gliceroles), que conduce a la producción de moléculas malolientes: olor a azufre o «agrio» del ácido acético producido por Staphylococcus spp. en niños y adolescentes, olor «agrio» de los tioalcoholes producidos por Corynebacterium y Staphylococcus spp. en adultos, etc.⁷ La utilización repetida de desodorantes y antitranspirantes modifica la diversidad bacteriana axilar y favorece a los estafilococos en detrimento de Corynebacterium, lo cual sería contraproducente en los adolescentes.⁷

Si bien resulta difícil definir una microbiota cutánea «sana», generalmente se considera que corresponde a una microbiota diversificada y a la presencia de bacterias comensales.² Esta microbiota equilibrada participa en la protección contra las infecciones al limitar con su presencia la colonización por patógenos. Por ejemplo, C. acnes, que vive en las glándulas sebáceas, libera ácidos grasos a partir del sebo y contribuye con ello a la acidez de la piel, que inhibe la proliferación de patógenos.⁸

Otras bacterias secretan bacteriocinas y otros factores antimicrobianos: S. epidermidis libera una proteasa que destruye las biopelículas de S. aureus; la bacteria nasal Staphylococcus lugdunensis produce un péptido antibiótico activo contra numerosos patógenos, como S. aureus, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa.²

Por último, Corynebacterium striatum modifica el programa transcripcional de S. aureus, al reprimir los genes relacionados con la virulencia y estimular aquellos asociados al comensalismo.^6,8 Así pues, la microbiota cutánea mantiene su equilibrio no solamente por exclusión competitiva, sino también mediante sutiles interacciones entre microorganismos.⁶

La microbiota cutánea también desempeña un papel clave en el desarrollo y la regulación de los sistemas inmunitarios innato y adquirido.² Modula la expresión de factores de la inmunidad innata (interleucina IL1a, péptidos antimicrobianos...) producidos por parte de los queratinocitos y los sebocitos,⁶ e incluso produce algunos de estos factores.

Por ejemplo, S. epidermidis puede, según los casos, estimular o reducir la inflamación: inhibe la liberación de citocinas inflamatorias por los queratinocitos y las respuestas inmunitarias de las células lesionadas de la piel; refuerza los mecanismos de defensa de la piel contra la infección a través del aumento de la expresión de los genes que codifican péptidos antimicrobianos; modula la expresión de los linfocitos T de la piel.² S. epidermidis favorece la tolerancia hacia la microbiota comensal, a la vez que ajusta las respuestas inmunitarias frente a los patógenos o durante la cicatrización.⁸ Roseomonas mucosa, Malassezia spp. o Corynebacterium accolens también pueden modular las respuestas inmunitarias de los queratinocitos y del huésped.⁸

Por último, también interviene el perfil genético de las bacterias: las cepas de Cutibacterium acnes procedentes de la piel acneica poseen genes que codifican factores de virulencia que podrían explicar una actividad proinflamatoria más elevada. A la inversa, las cepas procedentes de la piel sana, que carece de estos factores, favorecen la producción de citocinas antiinflamatorias.⁸

EFECTOS DEBIDOS AL HUÉSPED

La composición de la microbiota cutánea depende estrechamente del huésped y específicamente de la edad, el sexo, la genética, el estado inmunitario, las enfermedades presentes (dermatológicas o no), la zona cutánea, las interacciones entre microorganismos, la alimentación y el estrés.²

La colonización inicial de la piel del recién nacido depende del tipo de parto^4,7: los niños nacidos por vía vaginal adquieren bacterias vaginales (Lactobacillus, C. albicans); los nacidos por cesárea, microorganismos cutáneos (Staphylococcus, Streptococcus). Unas horas después del nacimiento, la secreción de sebo aumenta intensamente durante unos días, antes de decrecer.² El sistema inmunitario, inmaduro, permite una colonización fácil, en ausencia de respuesta inflamatoria.⁴

En la pubertad, la microbiota cutánea se reestructura profundamente, bajo la influencia de variaciones hormonales que estimulan las secreciones sebáceas: se vuelve más rica en microorganismos lipófilos (Cutibacterium, Malassezia), cuando estaba dominada hasta el momento por Firmicutes, Bacteroidetes y Proteobacteria, y presentaba una comunidad fúngica variada.⁴

EFECTOS DEL ENTORNO

También son múltiples los factores extrínsecos que influyen sobre la composición de la microbiota cutánea²: estilo de vida, higiene doméstica y personal, cohabitación, lugar geográfico de vida, irradiación solar, profesión (y la indumentaria que impone), etc. Por ejemplo, los contactos con los demás seres humanos, pero también los animales domésticos y los objetos (teléfono, teclado, aula escolar, etc.), modifican la microbiota cutánea y explican las similitudes observadas entre los microorganismos de los miembros de un mismo hogar o grupo.³

Además, las diferentes zonas de la piel no están sometidas a las mismas condiciones de un entorno determinado: algunas entran más a menudo en contacto (mano), otras se ven menos expuestas a los ultravioletas, etc.^3,4 No obstante, la microbiota cutánea se mantiene relativamente estable en la edad adulta, lo cual explica por qué existen interacciones beneficiosas recíprocas entre los microorganismos y el huésped.⁶