Dès 1930, les dermatologues Stokes et Pillsbury²⁶ estimaient que les états émotionnels (anxiété, dépression) pouvaient altérer le microbiote intestinal et induire des inflammations locales puis systémiques²⁷. Ils recommandaient à l’époque l’utilisation de lait fermenté pour réintroduire des microorganismes bénéfiques.

Plus précisément, le stress conduirait à la sécrétion de neurotransmetteurs (sérotonine, norépinéphrine et acétylcholine) entrainant une perméabilité intestinale et une inflammation locale et systémique via la circulation sanguine^11,23.

Par exemple, le cortisol, hormone du stress, altèrerait la composition du microbiote intestinal, les niveaux des molécules neuroendocrines circulantes (tryptamine, la triméthylamine et la sérotonine), et in fine la barrière cutanée et l’inflammation de la peau²⁵.

ACNÉ ET DERMATITE ATOPIQUE

Cet axe intestin-cerveau-peau est mis en cause dans des pathologies cutanées. Par exemple, une régulation à la hausse et une forte expression de la substance P (un neurotransmetteur et neuromodulateur des systèmes nerveux centraux et périphériques) sont observées à la fois dans l’acné et la dysbiose intestinale. La substance P est connue pour déclencher l’expression de nombreux médiateurs pro-inflammatoires dont ceux impliqués dans la pathogenèse de l’acné (IL-1, IL-6, TNF-α, PPAR-γ)^22,23.

L’axe intestin-cerveau-peau serait également impliqué dans la dermatite atopique²⁵ : un microbiote intestinal altéré modifierait la production de divers neurotransmetteurs et neuromodulateurs, affectant le fonctionnement de la barrière cutanée et le système immunitaire, deux paramètres clés de la pathophysiologie de la dermatite atopique²⁵.

Le tryptophane produit par le microbiote intestinal provoquerait des démangeaisons cutanées, tandis que des lactobacilles et bifidobactéries inhiberaient ces sensations²⁵. D’ailleurs, certains chercheurs s’interrogent sur un effet bidirectionnel de cet axe intestin- cerveau-peau : la peau pourrait-elle aussi agir sur l’intestin via le système nerveux²²?

Ulcères cutanés ou psoriasis chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI); dermatite et psoriasis chez ceux souffrant de maladie coeliaque ; dysbiose intestinale et infection à H. pylori chez les personnes atteintes de rosacée ; etc. : nombreux sont les exemples d’associations entre pathologies digestives et cutanées²². Bien qu’encore en partie inconnus, plusieurs scénarios ont été proposés pour expliquer cet axe intestin-peau.

Le microbiote intestinal pourrait influencer la composition du microbiote cutané²³. Les acides gras à chaîne courte (AGCC : acétate, propionate…), produits de la fermentation des fibres par le microbiote intestinal, seraient impliqués : ils modifieraient la prédominance de certains microorganismes ou profils microbiens au niveau de la peau. Par exemple, la bactérie intestinale (voir tableau) Propionibacterium produit principalement de l’acétate et du propionate. Or, l’acide propionique possède un effet antimicrobien contre certains pathogènes cutanés, notamment un Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline²³. A l’inverse, les bactéries cutanées commensales S. epidermidis et Cutibacterium acnes s’avèrent beaucoup plus tolérantes aux variations des AGCC²³.

Les enfants souffrant de dermatite atopique semblent également souffrir de dysbiose intestinale. Or, lorsque la barrière intestinale est lésée, la pénétration d’antigènes alimentaires, de toxines bactériennes ou de pathogènes augmente¹⁴. Par exemple, le phénol libre et le p-crésol, susceptibles de déséquilibrer la barrière cutanée et de réduire la production de kératine, peuvent être produits par les bactéries intestinales, notamment Clostridiales difficile^14,22,23. Enfin, la vitamine D, dont le faible niveau a été associé à la dermatite atopique et au psoriasis, pourrait être régulé par le microbiote intestinal et participer à un mécanisme de signalisation entre le microbiote et l’hôte¹⁴.

Dans le cas de l’acné, les métabolites microbiens réguleraient diverses fonctions de la peau (prolifération cellulaire, métabolisme des lipides, etc.) via d’autres voies métaboliques¹⁴. Ainsi, une charge glycémique élevée, typique des repas adolescents des pays développés, influerait sur le métabolisme de l’insuline, et déclencherait l’hyperprolifération des glandes sébacées, de la lipogenèse et de l’hyperplasie des kératinocytes, contribuant ainsi au développement de l’acné^14,23. Et cette influence serait bidirectionnelle : la voie métabolique impliquée affecterait en retour la composition du microbiote intestinal via la barrière intestinale. D’où un possible cercle vicieux via un rétrocontrôle positif de l’inflammation²³.

Les mécanismes par lesquels le microbiote intestinal agirait sur le microbiote cutané mettraient également en jeu l’effet modulateur des microorganismes intestinaux sur l’immunité systémique²². Certains microbes et métabolites intestinaux vont faciliter les réponses anti-inflammatoires²⁴. Par exemple, les AGCC exerceraient des effets anti-inflammatoires locaux et distants, notamment au niveau cutané²². À l’inverse, d’autres métabolites participeraient à la boucle inflammatoire et à l’apparition de pathologies cutanées : des bactéries filamenteuses favoriseraient par exemple l’accumulation de cellules pro-inflammatoires Th17 et Th1²³.

Dans le cas de la rosacée, certains auteurs suggèrent un lien avec Helicobacter pylori : la bactérie pourrait exercer des effets pro-inflammatoires par le biais de peptides^11,22. D’autres mécanismes sont évoqués dans le psoriasis, mettant en jeu une diminution d’espèces bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii¹³ ou encore Akkermansia muciniphila, une espèce jugée protectrice de l’intégrité de l’épithélium intestinal et des pathologies inflammatoires¹¹. Chez ces patients dont le sang contient de l’ADN bactérien, des niveaux significativement plus élevés de marqueurs de réponse inflammatoire systémique (IL-1β, IL-6, IL-12, facteur de nécrose tumorale, interféron γ) sont observés¹¹.

INCONFORT, IRRITATION, ÉRYTHÈME FESSIER

La peau sensible est décrite comme « tirant », picotant, brûlant, en réponse à des stimuli qui ne devraient normalement pas provoquer de telles sensations ; elle est observée à la fois chez des personnes à peau normale ou présentant une perturbation de la barrière cutanée¹⁹. L’hyperréactivité du système nerveux cutané, la barrière cutanée et le microbiote cutané seraient impliqués¹⁹. L’altération de la couche cornée chez les sujets sensibles pourrait ainsi contribuer à une pénétration d’agents chimiques, environnementaux et microbiens associés avec une sensibilité accrue de la peau¹⁹.

L’érythème fessier concerne pour sa part uniquement la peau exposée au frottement des couches, à une hydratation excessive, à un pH variable et en contact constant avec l’urine et les selles. Candida albicans et Staphylococcus aureus pourraient être impliqués²⁰.

CICATRISATION DES PLAIES

En réponse à la rupture physique du tissus cutané, le processus de cicatrisation d’une plaie débute par une inflammation qui résulte d’une coopération étroite entre les cellules immunitaires et les bactéries impliquées dans ce processus²¹. Les bactéries commensales telles que Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas, Corynebacterium présentent des effets à la fois bénéfiques et négatifs pour la cicatrisation : elles stimulent le système immunitaire de l’hôte et réduisent l’invasion d’autres microbes pathogènes mais cette perte de diversité microbienne va souvent de pair avec une inflammation prolongée, risquant de retarder la cicatrisation²¹. Cette relation étroite entre l’hôte et son microbiote cutané dans les processus de cicatrisation pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques, comme des crèmes riches en peptides antimicrobiens, en probiotiques destructeurs de biofilms ou en bactéries anti-inflammatoires^12,21.

ODEURS CORPORELLES

Les odeurs corporelles humaines résultent de la métabolisation, par des bactéries, des composants de la sueur (acides aminés, acides gras et glycérols), aboutissant à la production de molécules malodorantes : odeur « sulfureuse » ou « aigre » de l’acide acétique produit par Staphylococcus spp chez les enfants et adolescents, odeur «aigre» des thioalcools produits par Corynebacterium et Staphylococcus spp chez les adultes, etc.⁷ L’utilisation répétée de déodorants et d’antitranspirants modifie la diversité bactérienne axillaire, favorisant les staphylocoques au détriment des Corynebacterium, ce qui serait contreproductif chez les adolescents⁷.

S’il reste difficile de définir un microbiote cutané « sain », on considère généralement qu’il rime avec une flore diversifiée et la présence de bactéries commensales². Ce microbiote équilibré participerait à la protection contre les infections, limitant par sa présence la colonisation par des pathogènes. Ainsi, C. acnes, qui vit dans les glandes sébacées, libère des acides gras à partir du sébum, contribuant à l’acidité de la peau qui inhibe la prolifération de pathogènes⁸.

D’autres bactéries sécrètent des bactériocines et autres facteurs antimicrobiens : S. epidermidis libère une protéase détruisant les biofilms de S. aureus ; la bactérie nasale Staphylococcus lugdunensis produit un peptide antibiotique actif contre de nombreux pathogènes, dont S. aureus, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa².

Enfin, Corynebacterium striatum, modifie le programme transcriptionnel de S. aureus, réprimant les gènes liés à la virulence et stimulant ceux associés au commensalisme^6,8. Ainsi, le microbiote cutané maintient son équilibre non seulement par exclusion compétitive mais aussi via de subtiles interactions entre microorganismes⁶.

Le microbiote cutané joue également un rôle clé dans le développement et la régulation des systèmes immunitaires innés et acquis². Il module ainsi l’expression de facteurs de l’immunité innée (interleukine IL-1a, peptides antimicrobiens…) produits par les kératinocytes et les sébocytes⁶, voire il produit certains de ces facteurs.

Ainsi, S. epidermidis peut, selon les cas, stimuler ou réduire l’inflammation : il inhibe la libération de cytokines inflammatoires par les kératinocytes et les réponses immunitaires des cellules lésées de la peau ; renforce les mécanismes de défense de la peau contre l’infection en augmentant l’expression des gènes codant pour des peptides antimicrobiens ; module l’expression des lymphocytes T de la peau2. S. epidermidis favorise la tolérance envers le microbiote commensal, tout en ajustant les réponses immunitaires face aux pathogènes ou lors de la cicatrisation⁸. Roseomonas mucosa, Malassezia spp. ou Corynebacterium accolens peuvent également moduler les réponses immunitaires des kératinocytes et de l’hôte⁸.

Enfin le profil génétique des bactéries intervient également : les souches de Cutibacterium acnes issues de peaux acnéiques possèdent des gènes codant pour des facteurs de virulence qui pourraient expliquer une activité pro-inflammatoire plus élevée. A l’inverse les souches issues de peaux saines, dont ces facteurs sont absents, favoriseraient la production de cytokines anti-inflammatoires⁸.

EFFETS LIÉS À L’HÔTE

La composition du microbiote cutané est largement influencée par l’hôte et plus spécifiquement par l’âge, le sexe, la génétique, l’état immunitaire, les pathologies présentes (dermatologiques ou non), la zone cutanée, les interactions entre micro-organismes, l’alimentation et le stress².

La colonisation initiale de la peau du nouveau-né dépend du mode d’accouchement^4,7: les enfants nés par voie basse acquièrent des bactéries vaginales (Lactobacillus, C. albicans) ; ceux nés par césarienne des microorganismes cutanés (Staphylococcus, Streptococcus). Quelques heures après la naissance, la sécrétion de sébum augmente fortement, et ce durant quelques jours avant de décroitre². Le système immunitaire, immature, permet une colonisation aisée, en l’absence de toute réponse inflammatoire⁴.

À la puberté, le microbiote cutané va profondément se restructurer, sous l’influence des variations hormonales qui stimulent les sécrétions sébacées : il s’enrichit en organismes lipophiles (Cutibacterium, Malassezia) alors qu’il était jusque-là dominé par des Firmicutes, Bacteroidetes et Proteobacteria et présentait une communauté fongique variée⁴.

EFFETS DE L’ENVIRONNEMENT

Les facteurs extrinsèques influant sur la composition du microbiote cutané sont également multiples² : mode de vie, hygiène domestique et personnelle, cohabitation, lieu de vie géographique, rayonnement solaire, métier (et les vêtements qu’il impose), etc. Par exemple, les contacts avec les autres humains, mais également les animaux domestiques et les objets (téléphone, clavier d’ordinateur, salle de classe…) modifient le microbiote cutané et expliquent les similarités observées entre les micro-organismes des membres d’un même foyer ou groupe³.

De plus, les différentes zones de la peau ne sont pas soumises aux mêmes conditions d’un environnement donné : certaines entrent plus souvent en contact (main), d’autres sont moins exposées aux ultra-violet, etc.^3,4 Néanmoins, le microbiote cutané demeure relativement stable à l’âge adulte, suggérant l’existence d’interactions bénéfiques réciproques entre les microorganismes et l’hôte⁶.

DES BACTÉRIES, DES CHAMPIGNONS, DES VIRUS ET DES PARASITES

Bien que facilement accessible, le microbiote cutané demeure encore mal connu. Sa densité serait faible comparée au gros intestin et plutôt comparable à l’intestin grêle, soit de l’ordre de 10¹¹ bactéries¹. Le microbiote cutané est ainsi la 4e niche en nombre de microorganismes, juste après le tractus digestif, la cavité buccale et le vagin².

Il abriterait plusieurs phyla bactériens (Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria et Bacteroïdetes), des archées et des espèces fongiques majoritairement issues du genre Malassezia^2,3. Parmi les espèces bactériennes identifiées, figurent notamment Cutibacterium acnes et Staphylococcus epidermidis, avec néanmoins des souches différentes selon les individus, l’état de leur peau (pathologique ou non) et le site cutané de prélèvement^3,6.

Enfin, bien que peu décrits², divers virus (papillomavirus, adénovirus…) ont été identifiés sur la peau d’individus sains, de même que des phages ciblant C. acnes et S. epidermidis, suggérant l’existence d’un virome complexe. Les parasites (acariens tels que Demodex, …), peu abondants, sont encore plus rarement décrits³.

Trois grandes niches sont en général distinguées au regard de propriétés telles que le pH, la température, l’humidité, le niveau de transpiration et la teneur en lipides^1,3,4 :

• les zones sébacées (visage, poitrine, dos) qui sécrètent un sébum riche en lipides ;
• les zones sèches (avant-bras, paume de la main) ;
• les zones humides (aisselles, pli du coude, narine, arrière du genou et aine) où les nombreuses glandes sudoripares participent à la thermorégulation (sueur), acidifient la peau et sécrètent des peptides antibactériens.

D’autres auteurs distinguent une 4e zone, au niveau du pied (espace interdigital, ongles et talon)⁴ (voir tableau).

Ces sites représentent autant de niches écologiques qui favorisent la croissance d’une communauté unique de microorganismes : les zones les plus exposées et sèches comme les mains, sont les plus diverses ; le microbiote cutané de l’aisselle, humide et riche en sueur, est dominé par les espèces Corynebacterium et Staphylococcus, alors que les zones de la peau riches en lipides comme le visage affichent un microbiote bien moins diversifié (des bactéries Cutibacterium, des champignons du genre Malassezia, l’acarien Demodex folliculorum)³.

Les microbiotes sont également plus ou moins denses d’une zone à l’autre : de 10² bactéries par cm² au bout des doigts ou dans le dos, à 10⁶ bactéries par cm² au niveau du front ou des aisselles².

En surface, plus la strate cornée est épaisse, moins les micro-organismes sont présents¹.

Puis, de la surface vers les régions sous-cutanées, le microbiote évolue et perd progressivement de ses spécificités individuelles^4,5.

Dans le derme et les tissus adipeux sous-cutanés, les Proteobacteria seraient plus nombreuses, tandis que les Actinobacteria et les Firmicutes seraient moins représentés qu’au niveau de l’épiderme².

Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer dans le monde. Si la consommation active de tabac demeure le principal facteur de risque. 25 % des cas se déclarent chez des non-fumeurs. Un pourcentage élevé que n’expliquent pas complètement les grands risques identifiés : tabagisme passif, pollution, antécédents familiaux… Outre le rôle du microbiote intestinal dans l’apparition de certains cancers gastrointestinaux, d’autres écosystèmes microbiens ont également été associés à un risque cancéreux. Dans cette étude, les auteurs se sont intéressés au microbiote buccal, dont la composition et la capacité à coloniser le tractus respiratoire pourraient participer à la survenue d’un carcinome bronchique.

À pauvre microbiote, risque exacerbé

Leur étude prospective a reposé sur le suivi au long cours de plus de 136 000 habitants de Shanghai n’ayant jamais fumé (61 500 hommes, 75 000 femmes), avec visites de contrôle tous les 2 à 3 ans. Un échantillon salivaire, prélevé lors de l’inclusion, a été analysé chez tous les sujets déclarant un cancer du poumon et sur un nombre identique de sujets contrôles répondant aux mêmes caractéristiques de sexe, âge, date et heure de prélèvement de l’échantillon, traitement antibiotique préalable… Au final, la comparaison réalisée après séquençage métagénomique a porté sur 114 malades pour autant de témoins. Elle a mis en évidence un risque d’autant plus important de développer un cancer du poumon que le microbiote buccal manque de diversité bactérienne.

Quand l’abondance (de Firmicutes) nuit…

La composition intrinsèque du microbiome buccal semble également jouer un rôle prépondérant. Au sein de cette population de non-fumeurs, une augmentation de l’abondance relative de Spirochaetes et/ou de Bacteroidetes signerait un moindre risque. À contrario, une abondance de bactéries appartenant au phylum des Firmicutes, et en particulier des Lactobacillales, serait associée à une probabilité accrue de développer un cancer pulmonaire. Et les auteurs de préciser que ces résultats coïncident avec ceux de précédentes études mettant en évidence un lien entre Firmicutes et pathologies respiratoires (bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), carcinome squameux de la tête et du cou, cancer pulmonaire…).

Microbiote ORL : des investigations complémentaires pour préciser son champ d'action

Cette caractérisation à large échelle du microbiote buccal fournit un nouvel éclairage sur l’étiologie du cancer du poumon chez les non-fumeurs. L’homogénéité géographique de l’étude renforce la pertinence de ses constats, mais limite leur portée. Des travaux complémentaires, réalisés sur d’autres populations et en d’autres lieux, permettraient de préciser le rôle du microbiote ORL sur le développement du carcinome bronchique et d’autres pathologies respiratoires.

Elles s’appellent maladie de Crohn ou colite ulcéreuse, appartiennent à la famille des MICI, et ont un point commun : une inflammation incontrôlée de la paroi d’une partie du tube digestif à l’origine des différents symptômes lors des poussées inflammatoires. Si, à l’heure actuelle, ces maladies ne peuvent pas être guéries, il existe néanmoins des traitements pour réduire l’inflammation, comme l'infliximab (sidenote: Infliximab Une biothérapie anti-TNF-α (protéine responsable de l’inflammation des tissus). ) (IFX). Problème : un tiers des patients ne répondent pas à cette thérapie et aucun biomarqueur (sidenote: Biomarqueur Caractéristique biologique objectivement mesurée qui permet d’évaluer la réponse à un traitement. Cette réponse peut être complète, partielle ou totale. )  ne permet de prédire la réponse au traitement. C’est au sein du microbiote intestinal que les chercheurs de cette étude ont peut-être trouvé la solution.

Un microbiote intestinal différent avant traitement…

Plusieurs études ont démontré une association entre la composition du microbiote intestinal (bactéries et plus récemment champignons) et les MICI. Ainsi, dans le but d’identifier des marqueurs de bonne réponse à la thérapie IFX, les chercheurs ont évalué l'impact du traitement sur la composition du microbiote intestinal de 72 patients (sidenote: 25 patients étaient atteints de maladie de Crohn (MC) et 47 de colite ulcéreuse (CU). )  atteints de MICI et traités par IFX. L’analyse du microbiote intestinal (diversité des bactéries et des champignons) a été réalisée sur des échantillons de selles collectés avant le traitement puis jusqu’à 1 an après l’initiation de la thérapie. Les patients ont été classés en trois groupes selon la réponse au traitement. L'étude révèle qu’avant l’initiation du traitement, la composition en bactéries et champignons des patients atteints de MICI était significativement différente entre les 3 groupes de patients répondant différemment par la suite à la thérapie.

…permettant de prédire la réponse au traitement

Après l’initiation du traitement, des différences significatives entre les 3 groupes de patients étaient également observées : les patients non répondeurs présentaient des quantités réduites de bactéries possédants des propriétés anti inflammatoires et une plus forte abondance de champignons (Candida) et de bactéries aux capacités pro-inflammatoires. Ces résultats suggèrent donc que le microbiote intestinal interviendrait donc dans la réponse au traitement.

Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont par la suite identifié certaines bactéries et champignons présents avant l’initiation du traitement dans les intestins des patients, qui pourraient servir d'indicateurs pour estimer la réponse des thérapies à l'IFX. Une identification précoce des patients non répondeurs permettrait de modifier rapidement le traitement, avec pour conséquences de limiter les effets secondaires et de réduire les coûts engendrés. Une démarche 100 % vertueuse !