A l’occasion de la semaine mondiale pour un bon usage des antimicrobiens (18-24 novembre 2020), l’OMS a encouragé le grand public, les personnels de santé et les décideurs à adopter les meilleures pratiques afin d’éviter que n’apparaissent des résistances aux antimicrobiens et qu’elles ne gagnent du terrain. Alors que les antibiotiques constituent l’un des plus grands progrès thérapeutiques du XXème siècle, ils peuvent également avoir un impact négatif sur les différents microbiotes du corps. Si l’effet à court terme de certaines classes sur le microbiote intestinal est connu, les effets sur le long terme ne sont pas encore bien décrits pour certaines. Dans cette étude, l’impact de 15 classes d’antibiotiques sur la composition du microbiote intestinal a été comparé jusqu’à 4 ans après la dernière prise.

Etude à « grande échelle »

La composition du microbiote intestinal provenant de 1413 participants ayant consommé des antibiotiques (âge médian : 62,6 ans) a été analysé par séquençage de l’ARNr 16S. La durée entre la dernière prise d’antibiotiques et le prélèvement de selle a été calculée et classée ainsi : moins d’un an, entre 1 an et 2 ans, entre 2 ans et 4 ans, plus de 4 ans. Les résultats ont été ajustés en prenant en compte certains facteurs confondants (sexe, âge, IMC, diabète, certains médicaments tels que les statines, IPP, corticoïdes…).

Impact conséquent des macrolides et lincosamides

L’impact le plus important et le plus prolongé sur le microbiote intestinal était observé pour les macrolides et lincosamides : diminution de l’indice de Shannon qui perdure 4 ans après la dernière prise et modification significative de la structure de communauté bactérienne (indice Bray-Curtis de diversité). Aussi, l’utilisation des bêta-lactames révèle une perte significative de diversité un an après la prise.

Impact des antibiotiques à forte activité anti-anaérobie

Les résultats révèlent aussi que l'utilisation d’antibiotiques ayant une forte activité anti-anaérobie (associations d'une pénicilline et d'un inhibiteur des bêta-lactamases, les dérivés imidazolés, lincosamides) avait un impact plus important et prolongé sur le microbiote intestinal comparativement aux autres classes. Le ratio Firmicutes/Bacteroidetes était significativement modifié en faveur des Firmicutes jusqu’à un an après la prise. A l’inverse, ce ratio était significativement modifié en faveur des Bacteroidetes jusqu’à 2 ans après une prise d’antibiotique sans activité anti-anaérobie.

Ainsi l’utilisation des macrolides et lincosamides est associée à une dysbiose profonde et durable du microbiote intestinal. L’impact et la durée diffèrent selon les classes d’antibiotiques employées et les auteurs soulignent que ces effets devraient être considérés lors des prescriptions.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. En 2030, le nombre de décès devrait culminer à 23,6 millions. Actuellement, leur diagnostic repose sur une batterie d’examens (tests cliniques, électrocardiogramme, radiographie du thorax, échocardiogramme), longs et coûteux. Or, une altération du microbiote intestinal (dysbiose) est associée à plusieurs de ces maladies, notamment l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’athérosclérose. Dès lors, pourquoi ne pas s’appuyer sur l’intelligence artificielle et concevoir un test de diagnostic basé sur sa composition ?

Des « signatures » des maladies cardiovasculaires dans les selles !

L’apprentissage automatique (ou « Machine Learning ») est un champ d’étude de l’intelligence artificielle qui consiste à fournir des données à un ordinateur pour lui permettre d’apprendre à résoudre un problème. En santé, il a été utilisé avec succès pour diagnostiquer et prédire diverses maladies (cancer, diabète, maladies inflammatoires de l’intestin). Pour tester son intérêt dans le diagnostic des maladies cardiovasculaires, des chercheurs ont comparé différents modèles pour l’analyse des selles obtenues auprès de 478 patients et 473 individus sains, afin d’identifier des « signatures » caractéristiques de ces maladies. Ils ont constaté que l’abondance intestinale de 39 bactéries était très différente entre les deux groupes.

Une forte capacité de diagnostic

Les chercheurs ont identifié un algorithme spécifique qui, en ciblant 25 familles bactériennes au sein du microbiote intestinal, permettrait de discriminer les 2 groupes avec une précision de 70 % ; soit à peine moins que l’approche conventionnelle, qui diagnostique 76 % des malades mais requiert une multitude de données cliniques (âge, sexe, tabagisme, pression sanguine, taux de cholestérol...). Pour les auteurs, l’apprentissage automatique d’une dysbiose intestinale caractéristique des maladies cardiovasculaires offre un potentiel très prometteur en matière diagnostique, dans le cadre d’une évaluation de routine.

Autant le savoir avant de s’embarquer pour une virée sur Mars : les missions spatiales ne sont pas qu’une partie de plaisir. La microgravité atrophie les muscles désœuvrés et soumet les os à une ostéoporose précoce ; le transit ralentit ; l’altération des cycles jour-nuit perturbe leur sommeil ; l’isolement influe sur la santé mentale. Et comme si cela ne suffisait pas, le microbiote intestinal se déséquilibre et les microbiotes de la peau, du nez et de la langue tendent à copier ceux des autres participants du vol. Et si tout était lié ? Si les modifications des microbiotes participaient aux autres dérèglements ? C’est ce que suggère une récente revue faisant le point sur les soucis de santé des hommes et femmes de l’espace.

Le microbiote, au centre de tout ?

On sait que le microbiote produit des petites molécules (AGCC (sidenote: AGCC Acides gras à chaîne courte ) ) influant sur l’appétit et la satiété. Chamboulée par la vie spatiale, soumise à un régime moins riche en fibres, la flore intestinale pourrait donc mettre en berne l’appétit des cosmonautes en synthétisant des composés coupe-faim. De même, l’altération du microbiote intestinal pourrait induire une moindre absorption de minéraux et vitamines, et participer à la dégradation du système musculo-squelettique. Les fonctions psychomotrices et les performances neurocognitives, qui se dégradent au fil des jours dans l’espace, pourraient également être sous l’influence du microbiote intestinal : ce dernier agit, entre autres, sur l’humeur, le stress, la cognition et le comportement. Même le déclin des fonctions immunitaires des spationautes pourrait en partie s’expliquer par le microbiote.

Au secours du microbiote

Ainsi, les voyages spatiaux modifieraient fortement les microbiotes des astronautes, notamment leur microbiote intestinal. Ce qui pourrait impacter leur santé osseuse et musculaire, leur métabolisme, leur immunité et même jouer avec leurs nerfs. Faut-il venir au secours de leur microbiote avec des prébiotiques pour le nourrir, voire des probiotiques pour apporter des bactéries bénéfiques ? La question vaut d’être posée, et des essais cliniques d’être menés.

Les thérapies conventionnelles conçues pour priver l’organisme d’androgènes, responsables de la croissance du cancer de la prostate, ne sont pas toujours efficaces. L’acétate d’abiratérone (AA) est dans ce cas envisagé, et à la différence des autres traitements, il est pris par voie orale. Ce traitement étant peu absorbé, une portion non négligeable est excrétée dans les selles et interagirait au niveau du microbiote intestinal. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement et la progression de certains cancers, ainsi que dans l'efficacité des traitements. Cependant, les connaissances de l’implication du microbiote intestinal dans le cancer de la prostate restent limitées. Ainsi les chercheurs ont cherché à démontrer comment l’acétate d’abiratérone (AA), très efficace dans ce type de cancer résistant aux thérapies conventionnelles, impactait le microbiote intestinal, et si celui-ci pouvait agir sur la réponse au traitement.

La privation d’androgènes induit le remodelage du microbiote intestinal

Pour cela, ils ont examiné la composition du microbiote intestinal par séquençage de l’ARNr 16S de 68 patients atteints du cancer de la prostate et répartis en trois groupes :

- patients ne recevant pas de traitement (n=33) ;

- patients recevant la thérapie conventionnelle (n=21) ;

- patients recevant la thérapie conventionnelle + l’AA (n=14).

La privation d’androgènes par la thérapie conventionnelle seule ou additionnée à l'AA a conduit à une réduction significative des Corynebacterium, des bactéries pro-inflammatoires métabolisant les androgènes comme la testostérone, comparativement au groupe contrôle. La prise d'AA induisait un enrichissement significatif d’Akkermansia muciniphila, accompagnée d’une augmentation la production de vitamine K2, connue pour ses propriétés antitumorales.

Rôle capital d’A. muciniphila dans la réponse aux traitements

Ces résultats ont été confirmés dans un modèle intestinal excluant ainsi la possibilité d’une implication immunitaire. Des investigations révèlent que l’AA serait métabolisé par les bactéries intestinales. Les composants issus de cette dégradation auraient un impact sélectif sur le microbiote intestinal caractérisé par la croissance d’A. muciniphila. Cette espèce reconnue pour ses bénéfices sur la santé et ses propriétés anti-inflammatoires est supposée jouer un rôle primordial dans la réponse au traitement d’après les auteurs. De précédents travaux avaient d’ailleurs mis en évidence son rôle bénéfique dans la réponse aux traitements de certaines immunothérapies. Cette étude met en évidence le rôle clef du microbiote intestinal dans la réponse à un traitement anti-cancéreux pris par voie orale, par le biais de mécanismes qui doivent être encore précisés. Explorer les interactions médicament-microbiote pourrait permettre d’améliorer les résultats de traitements de nombreuses maladies.

Pour éviter le fameux effet yoyo après un régime, la surveillance drastique de son alimentation est souvent de mise. Et s’il existait une autre solution ? En l’occurrence, se faire transplanter son propre microbiote intestinal, acquis à l’issue de son régime. L’idée peut certes sembler un peu rebutante car elle suppose d’ingérer le microbiote issu des matières fécales via des gélules. Pourtant, elle pourrait être prometteuse.

Un « programme minceur » en deux temps

Reprenons depuis le début. Des patients obèses ont été soumis à un programme d’activité physique et à l’un des 3 régimes suivants : recommandations classiques, régime méditerranéen avec quelques noix (riches en polyphénols), ou régime méditerranéen « vert » (moins de viande, plus de poisson, et beaucoup d’aliments végétaux très riches en polyphénols, comme des lentilles d’eau Mankaï et du thé vert). Après 6 mois, 90 participants avaient perdu 8,3 kilos en moyenne. Les chercheurs ont ensuite récupéré leurs selles pour confectionner des gélules à partir de leur microbiote fécal. Pendant les 8 mois suivants, 46 des patients ont avalé régulièrement un placebo ; les 44 autres, les gélules contenant leur propre microbiote fécal.

Un effet yoyo contrôlé

Les résultats ? Les patients ayant suivi un régime méditerranéen « vert » puis consommé des gélules avec leur microbiote n’avaient repris que 1,6 kg dans les 8 mois suivant leur régime ; ceux qui avaient suivi le même régime mais reçu un placebo avaient repris 3,6 kg. Le tour de taille et le taux d’insuline (hormone qui contrôle leur taux de sucre sanguin) des premiers était également préservé. L’effet n’était pas observé pour les 2 autres régimes.

L’effet du régime méditerranéen vert sur le microbiote

Au final, le régime méditerranéen vert est celui qui a le plus modifié le microbiote intestinal et les fonctions de l’organisme. Un tel régime, suivi de l’absorption régulière du microbiote acquis à son issue, pourrait modifier profondément le microbiote intestinal et limiter l’effet yoyo, peut-être via des bactéries spécifiques et des modifications dans le transport du sucre.

Évidemment, ces travaux expérimentaux ne doivent pas être reproduits à la maison !

Pertes de mémoire, difficultés à se situer dans l’espace, troubles de l’anxiété... Le vieillissement est souvent associé à un déclin psychologique et cognitif. Or, le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement des zones du cerveau dédiées à l’apprentissage et à la mémorisation (notamment l’hippocampe). De là à affirmer que le vieillissement du microbiote entraîne un déclin cognitif via l’axe intestin-cerveau, il n’y a qu’un pas que la science est en passe de franchir...

Des souris jeunes... qui se comportent comme des vieilles !

Pour évaluer cette hypothèse, des chercheurs ont analysé le microbiote intestinal de souris adultes à qui ils avaient greffé des bactéries prélevées soit dans l’intestin de congénères du même âge, soit dans le tube digestif de rongeurs âgés. À l’issue de cette transplantation de microbiote fécal (ou TMF), la composition bactérienne était sensiblement la même, à l’exception de 4 genres bactériens dont l’abondance était nettement réduite chez les rongeurs ayant reçu le microbiote âgé. Chez ces mêmes souris, au niveau de l’hippocampe, l’expression de nombreuses protéines, impliquées dans des fonctions importantes du cerveau comme l’apprentissage et la cognition, a été par ailleurs modifiée.

Des souris qui perdent la mémoire

Les souris ont ensuite été soumises à deux tests - l’un évaluant la capacité à apprendre et à se souvenir d’un parcours dans un labyrinthe, l’autre mesurant leur capacité à se souvenir d’un objet : dans les deux cas, les rongeurs avec un microbiote de vieilles souris ont été moins performants que les autres. En revanche, la greffe de selles « âgées » n’a eu aucun effet sur d’autres aspects du vieillissement, comme l’activité locomotrice et l’anxiété.

Restaurer le microbiote pour freiner le déclin cognitif ?

Le fait que le déclin cognitif induit par la greffe d’un microbiote âgé est similaire au déclin physiologique observé au cours du vieillissement suggère que l’axe intestin-cerveau jouerait un rôle important dans le vieillissement. Pour les auteurs, ces résultats soutiennent les approches thérapeutiques qui visent à restaurer le microbiote intestinal pour améliorer les fonctions cognitives et, par conséquent, la qualité de vie des personnes âgées.

Recommandé par notre communauté

Ces dernières années, l’incidence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) a augmenté de manière alarmante dans le monde. Parmi les facteurs de risque, une prédisposition génétique, des facteurs environnementaux (hygiène, antibiotiques, …) et le microbiote intestinal participeraient à l’étiologie des MICI. Si l'utilisation d'antibiotiques les premières années de vie a été associée à un risque de MICI chez l'enfant, pour l’adulte les données sont plus rares et controversées. Une équipe a examiné le lien entre l'antibiothérapie et le risque de MICI dans une vaste étude prospective cas-témoins.

La population suédoise passée au crible

Afin de sélectionner leurs patients, les auteurs ont utilisé les informations générées par l'étude ESPRESSO (sidenote: ESPRESSO L'épidémiologie renforcée par les rapports d'histopathologie en Suède ) , regroupant l’ensemble des rapports de pathologies gastrointestinales de 1965 à 2016 en Suèdes, et les ont croisées aux registres de données administratives et de prescriptions des patients suédois. Les scientifiques ont ensuite identifié dans la population générale jusqu’à 5 témoins par patients, appariés par âge, sexe, lieu de résidence et année civile. Enfin, les fratries non affectées ont également été incluses dans l'étude en tant que groupe témoin secondaire, partageant des facteurs de risque génétiques ou environnementaux avec les patients. Au total, ce sont 23 982 patients atteints de MICI, âgés de 16 à 65 ans, 117 827 témoins et 28 732 frères et sœurs qui ont été inclus.

2 fois plus de risque de développer une MICI

Selon l’étude, la prise d'antibiotique était associée à un risque 1.88 fois plus élevé de développer une MICI par rapport à l'absence d'utilisation, il était de 1.74 pour la colite ulcéreuse (CU) et de 2.27 pour la maladie de Crohn. Le risque augmentait également avec le nombre de prescriptions d’antibiotiques et si les antibiotiques utilisés avaient une activité à large spectre. Pour les auteurs, ce résultat soutient l'hypothèse selon laquelle une dysbiose du microbiote intestinal causé par un traitement antibiotique entrainerait un dysfonctionnement de la barrière intestinale et une réponse inflammatoire locale, avec pour conséquence un risque accru de développement de MICI.

L’exposition aux antibiotiques : un risque indépendant ?

Bien qu’atténuée, une association entre traitement antibiotique et risque de MICI était également observée, au sein des individus partageant des prédispositions génétiques et des facteurs d’exposition pendant l’enfance, lorsque les patients étaient comparés à leurs frères et sœurs comme population contrôle. D’autres recherches seront nécessaires pour étudier les mécanismes par lesquels les antibiotiques modifient le microbiote intestinal, aboutissant au développement de MICI. Néanmoins, pour les auteurs, c’est un argument de plus pour une utilisation raisonnée et ciblée des antibiotiques.

Les connections entre l’intestin et le cerveau permettent le contrôle à la fois du tissu intestinal et du contenu microbien et alimentaire, en régulant les fonctions physiologiques intestinales telles que l'absorption des nutriments, leur motilité, et les comportements alimentaires. Il est donc plausible que des circuits existent pour détecter les bactéries intestinales et relayer cette information aux zones du système nerveux central qui, à leur tour, régulent la physiologie intestinale. D’où ces travaux décryptant l'influence du microbiote sur les neurones entériques, via des modèles de souris gnotobiotiques (sidenote: souris gnotobiotiques Souris dans lesquelles seules certaines souches connues de bactéries (ou autres micro-organismes) sont présentes. )  et en utilisant la transcriptomique (sidenote: transcriptomique Mesure l’expression des gènes en quantifiant l'ensemble des transcrits présents dans une cellule à un moment donné et dans des conditions données. ) , des outils d’identification des circuits (traçage antérograde (sidenote: Traçage antérograde Méthode permettant de tracer des projections axonales depuis leur source à leur point de terminaison. ) , profilage translationnel (sidenote: Profilage translationnel Détection, quantification et suivi des composés produits par le microbiote. ) ) et de manipulations fonctionnelles (chimiogénomique (sidenote: Chimiogénomique Techniques de transgénèse permettant de modifier la réponse d’une population de neurones à un composé chimique. ) ).

Une cartographie du système sympathique intestinal

Les auteurs ont tracé, zone après zone (iléon, jéjunum…), l’implication des corps cellulaires du système sympathique intestinal extrinsèque (eEAN (sidenote: eEAN pour extrinsic enteric-associated neurons ) ) et les ont répartis en 2 groupes :

- ceux afférents (de l’intestin vers le système nerveux) qui remontent l’information vers le ganglion de la racine dorsale (DRG) et le ganglion noueux (NG, ganglion inférieur du nerf vague) ;

- et ceux efférents (du système nerveux vers l’intestin) qui stimulent les ganglions mésentériques cœliaques-supérieurs sympathiques (CG-SMG). Ces derniers innervant d’autres organes (rate, pancréas, foie) en sus de l’intestin, ils pourraient avoir des actions bien plus larges (immunité, métabolisme) que la seule réduction de la motricité intestinale.

Ce travail de fourmi a ainsi permis de localiser avec précision où circule l’info entrante et sortante de l’intestin, pour l’eEAN.

Le microbiote module l’axe-intestin-cerveau

Enfin, chez des souris axéniques, les auteurs observent une augmentation d’activité dans les neurones du NG et du CG-SMG connectés à l’intestin (mais pas dans le DRG), comme si l’absence de bactéries activait ces corps cellulaires du système eEAN. A l’inverse, chez des souris gnotobiotiques colonisées par un microbiote producteur d’acides gras à chaîne courte (AGCC) ou des souris axéniques consommant des AGCC via leur eau de boisson, les neurones des CG-SMG ne sont pas activés, comme si les AGCC inhibaient les neurones efférents du système eEAN. Ainsi, la détection par l’EAN des bactéries, ou de leurs métabolites, est un système sensoriel dans lequel une dysbiose intestinale suffirait à activer les neurones. Pour les auteurs, la mise en évidence de ce circuit de modulation de l’eEAN par le microbiote et/ou ses métabolites pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques en matière de régulation de la motilité intestinale, de douleur viscérale, d'immunité entérique et de troubles métaboliques, sous réserve de mieux caractériser les signaux bactériens à l’œuvre.