Le cancer colorectal (CCR) est l'une des affections malignes les plus courantes dans le monde, avec un taux de mortalité élevé. Il semble résulter d'interactions complexes entre l'hôte et son environnement : des facteurs de stress induiraient des altérations de l'ADN des cellules coliques impliquées dans l'apparition du cancer. Parmi les facteurs suspectés : la dysbiose intestinale.

Des résultats chez la souris

Une équipe française a ainsi étudié les altérations de l’ADN chez 136 souris sans microbiote, recevant par transplantation de microbiote fécal (TMF) des échantillons de selles fraîches provenant soit de 9 patients atteints de CCR, soit de 9 autres individus présentant une coloscopie normale. Sept semaines après la TMF, les souris recevant les selles CCR présentaient une inflammation légère. L’examen de leur côlon à 7 et 14 semaines laissait apparaître davantage de lésions précancéreuses, appelées « cryptes aberrantes », avec un plus grand nombre de gènes hyperméthylés. Certaines espèces bactériennes s’avéraient associées aux lésions pré-cancéreuses (Firmicutes, Clostridia), de même qu’une moindre présence de genres bactériens connus pour leurs effets anti-inflammatoires ou d’espèces bactériennes productrices de butyrates.

Confirmés chez l’homme

Pour déterminer si les méthylations de gènes observées chez les souris étaient également associées à une dysbiose fécale chez l'homme, l’équipe a analysé les tissus, sangs et selles des 18 patients CCR et normaux de la première expérience. Et confirmé la corrélation entre la composition du microbiote et le niveau d’altération épigénétique de l’ADN : les niveaux de méthylation de 3 gènes s’avéraient discriminants entre les patients sains et les patients CCR.

Dans la foulée, un test sanguin simple et reproductible, visant à diagnostiquer les tumeurs colorectales au stade précoce chez des patients asymptomatiques, a été imaginé sur la base du calcul d’un index de méthylation cumulé (CMI, Cumulative Methyl Index) de certains gènes spécifiques. Validé dans une étude pilote incluant 266 individus (spécificité (sidenote: Spécificité Capacité à ne détecter que les malades (avoir le moins de faux positifs) ) de 95 %, sensibilité (sidenote: Sensibilité Capacité à détecter tous les malades (à avoir le moins de faux négatifs) ) de 59 %), il a été ensuite confirmé dans une étude prospective sur 999 individus asymptomatiques devant bénéficier d’une coloscopie (spécificité de 97 %, sensibilité de 43 %).

Un marqueur du CCR ?

Ces travaux suggèrent que la dysbiose associée au CCR pourrait promouvoir la carcinogénèse via une dysrégulation épigénétique du génome. Selon les chercheurs, le CMI de certains gènes pourrait constituer un marqueur du CCR ; il pourrait même prédire l'efficacité individuelle d’une supplémentation prébiotique chez des personnes présentant un risque moyen.

A l’heure actuelle, plus de la moitié de la population vit en ville, et cette proportion devrait dépasser les deux tiers en 2050. L’urbanisation massive a conduit à des changements de mode de vie dans un certain nombre de domaines : alimentation, architecture des habitations (recours à des matériels plus industriels, moins naturels), moindre exposition à l’environnement extérieur, aux animaux, aux parasites... Dans le même temps, la fréquence des maladies métaboliques et auto-immunes a bondi, tandis que la diversité du microbiote humain s’est réduite. Y-a-t-il un lien de causalité entre les deux ?

Du village de la jungle à la métropole

Partant de cette hypothèse, une équipe américaine a tenté de mesurer l’impact de l’urbanisation sur la composition microbienne (levures et bactéries essentiellement) des habitats et de leurs occupants. Leur étude a porté sur quatre localités du Brésil, suivant un gradient croissant d’urbanisation : Checherta, un village en pleine jungle ; Puerto Almendra, un village rural ; Iquitos, une ville ; et Manaus, une métropole. L’analyse des substances chimiques et des microorganismes présents sur les murs des habitations, les sols, les literies, les tables, et celle des microbiotes de leurs propriétaires (peau, nez, bouche, intestin) et de leurs animaux de compagnie, a permis aux chercheurs de dresser des profils microbiens très variés entre les différents sites.

Des profils microbiens très variés

Les habitations urbaines se caractérisent par la présence de substances chimiques dérivées des médicaments, de produits détergents et de gels douches, traduisant des habitudes citadines. Elles renferment aussi plus de levures, probablement en raison des conditions propices à leur développement (intérieurs plus chauffés, moins de lumière naturelle, plus fort taux de CO2), et à leur moindre sensibilité aux antimicrobiens. On y trouve enfin plus de bactéries d’origine cutanée et moins de germes d’origine environnementale. Chez les individus, l’urbanisation, mais aussi la hausse du niveau de vie, s’accompagne d’une baisse de la diversité des microorganismes. Pour les auteurs, ce sont autant de résultats qui mettent en lumière les liens fonctionnels entre mode de vie, microbiote et santé. Ainsi notre microbiote et nos logements auraient tout à gagner à être plus en contact avec les microbes de l’environnement extérieur et les matériaux d’origine naturelle.

L’objectif de cette étude est simple : évaluer l'impact de l'exposition aux antibiotiques sur le risque de développer la maladie de Parkinson (MP) dans une étude cas-témoin finlandaise. Car si l’on sait que des altérations du microbiote intestinal existent chez des patients atteints de MP et que l’exposition aux antibiotiques peut avoir des effets sur la composition du microbiote, un lien potentiel entre l'exposition aux antibiotiques et le risque de MP n'avait jamais fait l'objet d'une étude.

Une étude cas-témoins

L’équipe a identifié tous les patients diagnostiqués avec une MP en Finlande entre 1998 et 2014 (13 976 malades) et comparé leurs achats d’antibiotiques oraux entre 1993 et 2014 à ceux de 40 697 témoins. Des corrélations étaient ainsi mises en évidence entre prise d’antibiotiques et risque de MP, la plus forte étant constatée pour les macrolides et lincosamides, des antibiotiques excrétés par la bile, donc en forte concentration dans les fèces et responsables de changements profonds et durables du microbiote : les patients ayant acheté 5 de ces antibiotiques avaient un risque accru de 42 % de développer une MP dans les 10 à 15 ans, un délai classiquement observé entre le début des lésions périphériques et les premiers signes moteurs. Néanmoins, de l’avis même des auteurs, cette association restait critiquable : elle ne résistait pas à la méthode de Benjamini-Hochbert (FDR, False Discovery Rate) permettant de contrôler le taux de faux positifs.

Certains antibiotiques fortement corrélés

En revanche, même après correction FDR, 1 à 4 antibiotiques à activité anti-anaérobie allaient de pair avec un risque accru de 14 % de MP dans les 10-15 ans. Ce laps de temps pourrait correspondre, au regard de précédents résultats, à une altération du microbiote puis une cascade d’évènements physiologiques conduisant aux premières lésions périphériques et au diagnostic des années plus tard. De même, une prise de tétracyclines (10 à 15 ans avant), ou de sulfonamide et triméthoprime (1 à 5 ans avant) s’avérait significativement corrélée à la MP. Enfin, la prise d’antifongiques augmentait aussi le risque de MP, jusqu’à + 26 % pour 2 achats dans les 1 à 5 ans précédents. Ainsi, les associations entre la prise d’antibiotiques et le risque de MP varient selon les classes d’antibiotiques ; et elles s’avèrent plus fortes pour ceux à activité anti-anaérobie. En outre, une association positive a été observée entre les antibiotiques à large spectre et le risque de MP.

Une altération du microbiote en jeu ?

Selon les auteurs, le microbiote intestinal étant majoritairement composé de bactéries anaérobies, les antibiotiques anti-anaérobies et ceux à large spectre sont les plus susceptibles d’avoir un fort impact sur sa population microbienne. Ce qui soutient l’idée suivante, qui reste néanmoins à confirmer : une altération du microbiote par les antibiotiques pourrait expliquer le lien entre la prise d’antibiotiques et le risque de MP.

Traitement désormais reconnu de l’infection récidivante à Clostridium difficile (ICD), la transplantation de microbiote fécal (TMF) ne connaît pourtant pas l’essor qu’elle devrait. En cause : le manque de centres spécialisés, les difficultés à recruter des donneurs, la complexité des procédures. En soulageant les hôpitaux des lourdeurs administratives, les banques de selles pourraient permettre son déploiement. Mais leur législation, leur organisation et leur structure diffèrent trop pour offrir à tous les mêmes garanties.

Une trentaine d’experts se sont réunis pour donner une seule et même définition à la banque de selles et fournir un guide des bonnes pratiques. Après avoir épluché la littérature scientifique, ils ont abouti à un consensus sur 6 thèmes : 1) principes généraux de la TMF et de la banque de selles, ; 2) sélection et dépistage des donneurs ; 3) collecte, préparation et conservation des selles ; 4) services et clients ; 5) registres, suivi des résultats et questions éthiques ; 6) mise à jour des applications cliniques de la TMF.

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La fibromyalgie (FM) est l'une des formes les plus courantes de douleur chronique généralisée, avec une prévalence estimée entre 2 % et 4 % de la population adulte. Caractérisée par la douleur, l'épuisement physique, des troubles du sommeil et des symptômes cognitifs, mais sans critère objectif de diagnostic autre que ces symptômes, la FM entraîne une dégradation significative de la qualité de vie des personnes. Or, la progressive compréhension des interactions entre le microbiote intestinal et le système nerveux central, également connu sous le nom d'axe intestin-cerveau, laisse supposer qu’il pourrait également affecter le traitement et la perception de la douleur. Aussi, pour mieux comprendre la physiopathologie de la FM, le microbiote intestinal de 77 canadiennes atteintes (en moyenne âgées de 46 ans et diagnostiquées 12 années plus tôt) et celui de 79 témoins (11 parents au premier degré, 20 membres de la maisonnée des patientes, et 48 témoins sans lien) ont été comparés par une analyse de l'ARNr 16S et des génomes entiers.

Des taxons associés à la gravité de la FM

Aucune différence n’était observée entre les patientes FM et les sujets sains en termes de diversité et de structure globale de la population microbienne. Cependant, une exploration plus poussée montrait une association entre l'abondance de plusieurs taxons et la gravité des symptômes liés à la FM, y compris l'intensité de la douleur, la localisation de cette douleur, la fatigue, les troubles du sommeil, et des symptômes cognitifs.

Une signature spécifique

La comparaison des patientes et des témoins laissait aussi apparaître une signature spécifique du microbiote fécal des patientes FM : 19 espèces spécifiques, certaines relativement moins abondantes chez les patientes FM, d’autres plus abondantes, ont ainsi été identifiées. Or, plusieurs d’entre elles sont impliquées dans le métabolisme du butyrate et du propionate, deux acides gras à chaîne courte dont les concentrations sériques s’avéraient modifiées chez les patientes FM : taux plus élevés de butyrate, moins élevés de propionate. Ces acides gras pourraient donc être impliqués dans les mécanismes en jeu entre la dysbiose et les symptômes observés. Enfin, certains taxons spécifiques des patientes FM signent également d’autres syndromes dysfonctionnels – syndromes de l’intestin irritable, de fatigue chronique, de cystite interstitielle–, tandis que d’autres s’avèrent spécifiques de la seule FM.

Un algorithme d’identification ?

Au-delà d’une meilleure compréhension de la FM, voire d’une thérapeutique potentielle, les chercheurs ouvrent également la voie à un possible diagnostic des patients FM : un algorithme issu du machine learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. )  semble capable de distinguer les patientes FM des témoins, en se basant uniquement sur la composition de leur microbiote. Et ce avec une qualité de prédiction de 87,8 %.

L’hépatite alcoolique est la forme la plus sévère des pathologies du foie liées à l’alcool : la mortalité atteint 20 à 40 % entre 1 et 6 mois. Si l’on savait que le microbiote intestinal peut favoriser les maladies du foie induites par l'éthanol chez la souris, les facteurs microbiens responsables de ce processus étaient encore flous. D’où l’intérêt de ces résultats publiés dans Nature sur le rôle du microbiote dans la transmission et de la progression de la maladie.

E. faecalis, sécrétrice de cytolysine

Les travaux montrent que les patients ayant une hépatite alcoolique présentent une composition microbienne fécale spécifique, avec notamment 2 700 fois plus d’Enterococcus faecalis, une bactérie présente dans les selles de 80 % des patients. Or, certaines de ces bactéries, dites « cytolitiques », produisent une exotoxine, la cytolysine, qui agit non seulement contre les bactéries Gram+, mais aussi contre les cellules eucaryotes. Ainsi, la présence d'E. faecalis cytolytiques semble corrélée à la gravité de la maladie hépatique et à la mortalité des patients.

De la cytolysine aux lésions hépatiques

Le gavage de souris, soumises à un régime riche en éthanol (ou à un régime isocalorique témoin sans éthanol), avec soit des souches d'E. faecalis cytolytiques, soit des souches non-cytolytiques, confirme qu’E. faecalis cytolytique induit davantage de lésions hépatiques, de stéatose et d’inflammation et un décès plus rapide. Cette bactérie est d’ailleurs retrouvée dans le foie de toutes les souris soumises à un régime avec de l’alcool, mais pas dans le foie des souris témoins, suggérant que l’éthanol est nécessaire à la translocation d’E. faecalis de l’intestin vers le foie.

Un bactériophage protecteur

Les chercheurs ont ensuite étudié les effets thérapeutiques d’un bactériophage ciblant E. faecalis cytolytique sur des souris gavées de souches d’E. faecalis responsables de stéatose hépatiques : les bactériophages diminuent les niveaux de cytolysine dans le foie des rongeurs et suppriment leurs lésions hépatiques induites par l'éthanol. Enfin, les chercheurs ont étudié des souris colonisées cette fois par les bactéries des selles de patients atteints d'hépatite alcoolique. L’administration de bactériophages supprime l’apparition de lésions hépatiques et de la stéatose, et induit une réduction des Enteroccoccus.

Un futur traitement ?

Non seulement ces résultats établissent un lien entre la bactérie E. faecalis cytolytique et la gravité et mortalité de l'hépatite alcoolique, mais ils montrent aussi qu’un bactériophage peut cibler spécifiquement la bactérie et offrir une alternative aux antibiotiques. Néanmoins, des études cliniques demeurent nécessaires pour valider que la cytolysine peut être un biomarqueur chez l’Homme, et pour vérifier que les bactériophages représentent une approche thérapeutique sûre et efficace.

Les infections urinaires, qui empoisonnent la vie de 150 millions de personnes chaque année dans le monde, sont essentiellement dues à Escherichia coli. Le microbiote intestinal sert de réservoir à cette bactérie uropathogène de la famille des entérobactéries ; lors de son excrétion dans les selles, elle colonise la zone péri-urétrale et infecte les voies urinaires. En dépit de résultats contradictoires quant à leur efficacité, il est conseillé de consommer des canneberges pour prévenir les récidives. Ces petites baies rouges appauvriraient ce réservoir d’entérobactéries responsable d’infections urinaires en exerçant une activité prébiotique ou antimicrobienne sur le microbiote intestinal.

Des canneberges, pures ou en extraits

Pour connaître les composés à l’origine de cet effet, une équipe américaine a analysé l’impact de 44 principes actifs de la canneberge sur le profil des bactéries du microbiote intestinal humain. Les chercheurs ont pour cela utilisé un simulateur reproduisant le microbiote de l’Homme, qu’ils ont constitué à partir d’échantillons de selles enrichies ou dépourvues d’entérobactéries ; puis ils ont inoculé quotidiennement soit de la poudre de canneberge, soit des extraits enrichis ou dépourvus de polyphénols. D’après plusieurs études in vitro, les propriétés antimicrobiennes ou antiadhésives de ces derniers seraient à l’origine de l’efficacité des canneberges à prévenir les infections urinaires.

Le salicylate, composé le plus actif

Au bout de cinq jours, les chercheurs ont constaté une hausse du nombre des bactéries bénéfiques au sein du microbiote intestinal, et une baisse du nombre d’entérobactéries, dans tous les échantillons. Les changements les plus notables ont été observés avec la poudre de canneberges, ce qui laisse penser que tous les composés, polyphénols et autres molécules, agissent de concert pour modifier le microbiote. Le salicylate est toutefois celui dont l’effet s’est avéré de loin le plus important. Reste à présent à déterminer s’il est dû à son activité antimicrobienne ou à son activité prébiotique sur les entérobactéries responsables d’infections urinaires.

Quand un virus pénètre le tube digestif et s’apprête à infecter les cellules intestinales, il n’est pas seul : les milliards de bactéries du microbiote sont aussi là – et susceptibles de moduler son potentiel infectieux. C’est la conclusion que des scientifiques ont tiré d’une découverte fortuite faite en travaillant sur des souris Rag1-KO, un modèle de souris immunodéficientes présentant une infection chronique au rotavirus (RV).

Le microbiote, rempart contre le rotavirus

De façon non intentionnelle, ces chercheurs ont vu apparaître parmi leurs animaux une lignée de souris résistantes au RV, baptisées souris GSU . Dès lors, ils ont cherché à comprendre l’origine de ce phénotype résistant. En nourrissant les souris Rag1-KO avec les fèces des souris GSU, ils les ont rendues résistantes au RV, démontrant ainsi le rôle du microbiote des souris GSU.

Une bactérie filamenteuse segmentée impliquée

Une succession de traitements discriminants (chaleur, filtrations, divers agents anti-microbiens) complétée par une analyse du microbiome des souris GSU (sidenote: GSU pour Georgia State University, lieu de naissance des souris )  a révélé la présence spécifique de l’espèce Candidatus arthromitus, qui fait partie des bactéries filamenteuses segmentées (sidenote: Bactéries de la famille des Clostridiales, qui colonisent l’intestin de nombreuses espèces )  (BFS), présence confirmée par microscope électronique au niveau de l’iléum. In vitro, la souche de BFS présentait la même capacité que les fèces de souris GSU à réduire l’infection des cellules épithéliales par le RV. In vivo, isolée du microbiote, elle conférait à elle seule une protection vis-à-vis du RV à des souris axéniques immunodéprimées, et permettait de réduire l’incidence de la diarrhée chez des nouveau-nés de souris non immunodéficients, prouvant ainsi son effet protecteur propre.

Un mécanisme inédit non immunitaire

Contrairement à l’hypothèse initiale des chercheurs, aucun des mécanismes immunitaires connus pour médier la résistance au RV (ni l’interleukine IL-22, ni l’interféron λ, ni l’IL-17) n’était impliqué. Plusieurs voies non immunitaires pourraient coexister : les BFS pourraient dégrader un composé de surface du RV, ce qui l’empêcherait d’interagir avec l’épithélium. Mais le principal mécanisme en jeu se situerait du côté de l’hôte : le renouvellement des cellules épithéliales des villosités pourrait être accéléré sous le contrôle des BFS, permettant l’expulsion rapide des cellules potentiellement infectées par le RV. Le microbiote pourrait ainsi devenir un vivier précieux pour développer de nouvelles stratégies de lutte contre les infections virales.

Notre microbiote intestinal est dominé par deux groupes de bactéries, les Bacteroidetes et les Firmicutes, selon un ratio relativement stable. Une altération de cet équilibre (dysbiose) ouvre la voie au développement de diverses maladies (inflammatoires, infectieuses) et même à l’obésité. À l’inverse, une composition microbienne équilibrée est un élément-clé du bien-être et de la bonne santé d’un individu. Parmi les principaux artisans de notre flore intestinale, l’alimentation est de loin le plus actif. Mais il semblerait que ce que nous buvons soit tout aussi important.

L’action essentielle des polyphénols

Avec l’eau, le thé est la boisson la plus consommée au monde. Riche en polyphénols, il réduit le nombre de certaines bactéries pathogènes en empêchant leur croissance. Pour déterminer précisément l’ensemble des effets du thé sur les bactéries du tube digestif, deux chercheurs anglais ont passé en revue la littérature scientifique sur le sujet. D’après les résultats, l’ingestion quotidienne de thé vert (entre 400 ml et 1000 ml) modifie favorablement la composition de notre écosystème microbien, entraînant des changements participant au maintien de l’équilibre Bacteroidetes/Firmicutes. En prévenant ainsi une dysbiose, le thé pourrait contrecarrer les effets néfastes de l’obésité ou d’une alimentation riche en graisses, ce qui expliquerait pourquoi sa consommation est associée, dans diverses études, à une perte de poids. Si la majorité des travaux ont porté sur le thé vert, ceux consacrés au thé noir et à d’autres thés moins connus comme le Fuzhuan, le Pu-erh et l’Oolong, révèlent des bienfaits similaires.

Des recherches à poursuivre

Il est désormais nécessaire de comprendre comment les différents thés modifient le microbiote intestinal et quels sont les niveaux de consommation habituels nécessaires chez les adultes en bonne santé et de poids normal. Le rôle de la consommation de thé dans l'atténuation des symptômes de certains troubles gastro-intestinaux mérite également d'être approfondi, estiment les chercheurs.

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