L’existence d’une dysbiose intestinale – marquée par un appauvrissement en bactéries bénéfiques productrices d’acides gras à chaîne courte et un enrichissement en bactéries délétères associées aux troubles de la cognition - a été observée chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique. Ces observations ont conduit des chercheurs à envisager la transplantation de microbiote fécal comme alternative thérapeutique aux antibiotiques¹⁶.

Un donneur unique

La première étude menée dans cette indication n’a porté que sur une vingtaine d’hommes cirrhotiques, auxquels a été administré soit le traitement standard, soit une TMF combinée à un pré-traitement antibiotique visant à préparer le tube digestif du receveur. Le microbiote fécal provenait d’un seul et même donneur, sélectionné via un logiciel d’intelligence artificielle pour la richesse de sa flore microbienne en bactéries précisément manquantes chez les malades.

Une approche prometteuse

Aucun des patients greffés n’a connu de nouvel épisode d’encéphalopathie, tandis que cinq des dix patients témoins ont récidivé. Une légère augmentation de la quantité de lactobacilles et de bifidobactéries a par ailleurs été observée chez les premiers, alors qu’aucun changement n’a été constaté chez les seconds. Enfin, seule la TMF s’est accompagnée d’une amélioration des fonctions cognitives, ce qui amène les chercheurs à plaider pour la poursuite des travaux.

Globalement moins diversifié, le microbiote des patients souffrant d’un syndrome de l’intestin irritable est plus riche en entérobactéries, mais moins pourvu en bifidobactéries et en lactobacilles. On observe une baisse de la production de butyrate et une élévation de celle des acides acétique et propionique, trois substances associées aux ballonnements qui caractérisent les troubles fonctionnels de l’intestin. Des symptômes auxquels s’ajoutent douleurs abdominales, diarrhées et constipations. Aux États-Unis, 20 % de la population en serait atteinte¹⁴.

Des effets controversés

Avec la rectocolite hémorragique, le syndrome de l’intestin irritable est la seule affection gastrointestinale pour laquelle la transplantation de microbiote fécal a fait l’objet d’essais cliniques¹⁴. L’un d’entre eux montre une diminution de l’inconfort intestinal, des douleurs abdominales et des flatulences chez les patients greffés. Il fait cependant apparaître des différences selon la nature initiale du microbiote intestinal : naturellement plus riche en streptocoques, celui des meilleurs répondants à la transplantation de microbiote fécal (TMF) se caractérise également par un accroissement plus important de la biodiversité. D’autres travaux confirment l’enrichissement du microbiote suite à la greffe de selles administrée en gélules, mais montrent en revanche une meilleure amélioration des symptômes chez les patients... sous placebo ! Si ces résultats ne remettent pas en cause l’efficacité de la TMF chez les personnes souffrant de troubles fonctionnels intestinaux, des analyses détaillées des microbiotes avant et après la greffe s’avèrent indispensables, concluent les chercheurs.

Quid de la constipation ?

Potentiellement associée à une dysbiose intestinale, la constipation a fait l’objet de quelques travaux visant à évaluer l’intérêt de la TMF dans ce trouble du transit¹³. Dans une étude menée chez une soixantaine d’adultes souffrant d’un transit lent, comparant le traitement classique à six cycles de TMF, cette approche a entraîné une amélioration considérable des symptômes et du transit, et plus globalement de la qualité de vie¹⁵. Des résultats encourageants qui méritent d’être confirmés ; pour l’heure, des travaux sont également en cours avec des souches spécifiques, des lactobacilles et des bifidobactéries¹³.

Les MICI évoluent sous forme de poussées inflammatoires de durée et de fréquence variables d’un patient à l’autre, entrecoupées de périodes de rémission. Elles provoquent des douleurs abdominales aiguës, des diarrhées fréquentes (entre cinq et dix selles par jour) accompagnées de sang et de pus dans le cas de la RCH ; dans les formes sévères, d’autres symptômes et complications apparaissent comme une fièvre, une tachycardie, des nausées et vomissements, un amaigrissement et une déshydratation. Les MICI se manifestent également par des symptômes extraintestinaux, notamment des douleurs articulaires, des lésions de la peau et des muqueuses (ulcérations cutanées, aphtes, glossite ou inflammation de la langue...) ou des troubles hépatiques et oculaires¹³.

Un microbiote déséquilibré

L’analyse du microbiote intestinal de patients atteints de RCH a mis en lumière une moindre diversité des espèces microbiennes¹⁴, notamment une baisse du nombre de Firmicutes et de Bacteroidetes. Mais c’est surtout la faible abondance en Faecalibacterium prausnitzii et l’excès de Proteobacteria et d’Actinobacteria qui sont associés à ces MICI. Ce déséquilibre entraîne la baisse de production d’acides gras à chaîne courte, des substances bénéfiques dont se nourrissent les cellules du côlon et qui jouent un rôle important dans la régulation du système immunitaire. La transplantation de microbiote fécal (TMF) a donc tout naturellement été envisagée pour traiter cette pathologie.

RCH : des bénéfices modérés

Sur les quatre essais cliniques publiés concernant la RCH, trois ont conclu à l’intérêt de cette approche. Globalement, les effets bénéfiques sont toutefois nettement plus modérés que pour le traitement de la colite à C. difficile et seraient dépendants du donneur – d’où l’importance de la sélection. Et plusieurs résultats soulèvent de nouvelles questions : est-ce que seuls certains germes sont efficaces ; si oui, lesquels ? Doit-on préparer le patient en lui administrant un lavement ou une antibiothérapie ? Quelle voie d’administration faut-il préférer ? La restauration du microbiote intestinal est-elle durable ou faut-il répéter les greffes ? Autant de questions auxquelles il est impératif de répondre avant d’envisager sérieusement de proposer la greffe de selles comme alternative thérapeutique à la prise en charge de la rectocolite hémorragique.

Jusque dans les années 1990, la colite à C. difficile était une infection assez rare qui ne présentait aucun danger sanitaire particulier : un traitement par antibiotiques suffisait à en venir à bout. Mais en 20 ans la fréquence de cette maladie a plus que doublé, tandis que l’efficacité de l’antibiothérapie a chuté, pour n’atteindre que 20 à 30 % de guérison ^8,9. En cause : une forte hausse de la résistance de la bactérie aux antibiotiques. Il a fallu attendre le début des années 2000 et le séquençage du génome de C. difficile pour identifier une souche particulièrement virulente, résistante aux antibiotiques et capable de produire plus de dix fois la quantité de toxines normalement sécrétée par cette bactérie.

Antibiotiques à répétition : la récidive guette !

L’infection survient généralement après la destruction du microbiote intestinal par des cycles répétés de traitements antibiotiques. C. difficile, présente dans le côlon sous forme de spores dormantes, prolifère et se transforme pour produire des toxines responsables d’une inflammation et de diarrhées. C’est paradoxalement avec des antibiotiques qu’est traitée cette infection mais ces médicaments accentuent progressivement l’altération du microbiote intestinal à chaque cycle supplémentaire³ de traitement et entraînent une récidive chez 35 % des patients ².

La TMF, préférée aux antibios dans les formes récidivantes

La publication en 1958, par le chirurgien Ben Eiseman, de quatre cas de colite pseudomembraneuse guéris par TMF suscite l’intérêt pour cette pratique. Plusieurs articles ont décrit son efficacité chez des patients atteints de la forme récidivante de la maladie. Le véritable tournant survient en 2013, avec la publication du premier essai chez l’Homme. Robuste sur le plan méthodologique, il démontre la supériorité thérapeutique de la TMF sur l’antibiothérapie dans les formes récidivantes et résistantes de colite à C. difficile.

Le microbiote fécal est-il un médicament ?

La réponse varie selon les pays. En France et aux États-Unis, le microbiote fécal est considéré comme un médicament. Ce n’est pas le cas au Royaume-Uni, au Danemark ou aux Pays-Bas. En France, l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments (ANSM) a publié en mars 2014 un document encadrant la pratique, mis à jour en 2016⁴. Il décrit la procédure, notamment la sélection des donneurs.

Et concrètement ?

En France, sa préparation doit être réalisée sous la responsabilité de la pharmacie à usage intérieur (PUI) d’un établissement de santé³. Les selles recueillies sont diluées, mixées, filtrées puis transférées dans des seringues avant d’être administrées. Elles peuvent également être congelées, ce qui offre la possibilité de créer des banques de selles disponibles à tout moment⁵. « La congélation permettrait en outre de limiter le risque de transmission d’agents infectieux et de s’affranchir de l’étape de présélection (le bilan de dépistage étant alors effectué sur le transplant lui-même) », ajoute l’ANSM.

Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est un organe à part entière composé de milliards de microorganismes (bactéries, champignons, virus...), qui interagissent en permanence entre eux et avec l’organisme (l’hôte) qui les héberge. Le côlon est le siège d’une compétition féroce entre les microorganismes pour la nourriture et l’espace disponible, mais aussi d’une étroite collaboration pour la digestion des grosses molécules. Pour combattre l’infection à Clostridium difficile, le fonctionnement de la TMF reposerait sur quatre modes d’action³ :

On le sait : une moindre diversité de micro-organismes dans le microbiote intestinal est associée à des pathologies comme le diabète, le cancer colorectal et les troubles gastro-intestinaux complexes comme les MICI. Mais pour utiliser cette diversité comme biomarqueur, encore faut-il en avoir une bonne image : alors que les métabolites fécaux sont un indicateur de la composition du microbiote, qu’en est-il des métabolites sanguins ?

40 métabolites prédictifs identifiés

Pour le savoir, une équipe a tenté de prédire la diversité du microbiote intestinal à partir de quelque 1 000 analytes sanguins dans une cohorte de 399 adultes américains en bonne santé participant à un programme sur le bien-être. Les résultats montrent que 40 métabolites présents dans le sang de l’hôte, dont 13 d’origine microbienne, expliquent 45 % de la diversité du microbiote intestinal, qu’ils pourraient donc prédire. Cette capacité de prédiction des métabolites a été confirmée dans une cohorte de validation distincte portant sur 540 personnes, en plus ou moins bonne santé.

Ni trop, ni trop peu de diversité

Par ailleurs, les résultats suggèrent que plus qu’une diversité maximale, c’est une diversité optimale qu’il conviendrait de privilégier pour une bonne santé. Car d’une part, on observe une association positive entre des métabolites microbiens polyphénoliques et la diversité du microbiote intestinal, qui pourrait refléter un régime alimentaire riche en fruits, légumes et céréales (eux-mêmes riches en polyphénols). Mais d’autre part, certains des métabolites microbiens prédictifs de diversité sont liés à des pathologies cardiovasculaires ou rénales. Ainsi, de même qu’un manque de diversité, un excès pourrait se révéler délétère. Au point que les auteurs évoquent l’idée d’un intervalle idéal caractérisé par « ni trop, ni trop peu » de diversité en fonction de la valeur de l’indice. Enfin, les auteurs relèvent que les associations entre les métabolites sanguins et la diversité du microbiote intestinal diffèrent tout au long des classes d’indice de masse corporelle (IMC), suggérant qu’il est trop restrictif de se limiter aux seules catégories d’IMC « normal » et « obèse ».

Vers des tests cliniques ?

Pris globalement, ces résultats témoignent de l'intime relation entre la physiologie de l'hôte et le microbiote intestinal, et suggèrent que le métabolome sanguin de l’hôte constitue une interface importante entre l’écosystème intestinal et la santé humaine. À terme, la capacité de marqueurs plasmatiques à prédire la diversité du microbiote intestinal pourrait ouvrir la voie à la mise au point de tests cliniques permettant de surveiller la santé microbienne intestinale par simple prélèvement sanguin, facile à analyser.

La stéatose hépatique non alcoolique se caractérise par un excès de graisses dans le foie, non liée à une consommation excessive d'alcool. En l’absence de prise en charge, le foie devient le siège d’une inflammation et se détériore progressivement : on parle alors de stéatohépatite non alcoolique (ou NASH) ; celle-ci peut évoluer vers une fibrose, puis une cirrhose, et enfin un cancer du foie. Elle est fréquemment associée à des maladies métaboliques comme l’obésité, et à des altérations du microbiote intestinal. On ne connait cependant pas les mécanismes précis à l’origine du développement de cette pathologie.

Une bactérie productrice d’alcool

En étudiant le cas d’un patient atteint d’une NASH et présentant un syndrome d’auto-brasserie (sidenote: Le syndrome d’auto-brasserie - ou syndrome de fermentation alcoolique - se manifeste par une ivresse après un repas riche en sucres, sans consommation d’alcool. ) , des chercheurs chinois ont découvert que des bactéries pouvaient être à l’origine de ce syndrome, jusque-là attribué à des levures. L’analyse de ses selles a révélé la présence, à des taux jusqu’à 900 fois supérieurs à la normale, des bactéries Klebsiella pneumoniae capables de produire de grandes quantités d’alcool. Étendue à 43 patients atteints d’une stéatose hépatique non alcoolique, leur étude a montré que plus de 60 % d’entre eux hébergeaient ces types bactériens dans leur microbiote intestinal, contre seulement 6 % des individus en bonne santé. Pour aller plus loin, les chercheurs ont fait absorber ces bactéries à des souris saines ; au bout de 4 semaines, elles ont, à leur tour, développé la maladie du foie gras. Les lésions du foie étaient aussi importantes que celles induites par une consommation excessive d’alcool chez les souris. Enfin, ils ont remarqué qu’une administration de glucose chez les souris malades et possédant cette bactérie permettait de détecter de l’alcool dans le sang. Les bactéries ont en effet besoin de sucre pour produire de l’alcool : c’est le principe même de la fermentation alcoolique !

Un test à base de sucre ?

Ces découvertes pourraient déboucher sur la mise au point d’un test diagnostique simple et efficace, à base de sucre. La détection d’alcool dans le sang après cette absorption de glucose, indiquerait la présence en excès de la bactérie et permettrait de proposer un traitement antibiotique ciblant K. pneumoniae, suggèrent les chercheurs.

Le traitement par inhibiteur de check points immunitaires (ICI) est une forme d'immunothérapie qui représente une nouvelle option thérapeutique pour certaines tumeurs, dont le mélanome et le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). En dépit de son efficacité, son utilisation ne bénéficie qu’à un nombre restreint de patients. D’où les efforts pour mieux anticiper la réponse au traitement et mieux orienter sa prescription en routine. Dans ce contexte, une équipe s’est demandé si le moment de la prise d’un antibiotique (ATB) à large spectre pour remédier essentiellement aux infections respiratoires– soit antérieurement, soit concomitamment à l’ICI - pouvait modifier l’efficacité du traitement via la modulation du microbiote intestinal.

Chute de la survie de 26 à 2 mois

Cette étude de cohorte prospective, menée dans 2 centres universitaires, a inclus 196 patients (137 hommes et 59 femmes ; âge moyen de 68 ans) atteints de cancers (119 CPNPC, 38 mélanomes, 39 autres cancers) ayant bénéficié d’un traitement par ICI pendant plus de trois ans. Ses résultats soulignent qu’une antibiothérapie administrée dans les 30 jours précédant le traitement par ICI (pATB, pour prior ATB) diminue nettement la survie globale des patients, et ce quel que soit le cancer (2 mois pour les patients pATB vs. 26 mois pour ceux sans traitement antibiotique préalable). Le taux de tumeurs réfractaires au traitement est également largement plus élevé chez patients pATB (81 % vs. 44 % sans pATB). Ainsi, le timing de l’antibiothérapie semble crucial : alors qu’une administration concomitante à l’ICI n’a pas d’incidence, elle est de mauvais pronostic lorsqu’elle est administrée préalablement.

Comprendre le rôle du microbiote intestinal

Les auteurs ont conscience que leurs résultats demeurent limités par la petite taille de leur cohorte et par le manque d’analyse de corrélation entre l’antibiothérapie et la composition du microbiote des patients. Mais ils confortent les résultats d’études précédentes, selon lesquels une dysbiose intestinale est associée à une mauvaise réponse au traitement par ICI anti-cancéreuse. Parmi les hypothèses évoquées, l'utilisation d'ATB provoquerait des perturbations prolongées de l’écosystème intestinal et nuirait ainsi à l’efficacité des lymphocytes T contre le cancer. Mais il ne s’agit que d’une hypothèse encore vague, et des études mécanistiques devront être rapidement menées afin de comprendre comment les altérations du microbiote intestinal induites par des antibiothérapies préalables impactent négativement l’efficacité des traitements par ICI.

L’impact du microbiote intestinal sur la santé étant de plus en plus documenté, se développent des stratégies visant à l’influencer favorablement, notamment via l’alimentation. Certains chercheurs travaillent ainsi sur des aliments spécifiquement destinés à agir sur le microbiote, ou MDF (Microbiota-directed foods), en l’occurrence des polysaccharides (fibres végétales).

34 ‘fibres’ testées

Un modèle murin a permis de mieux comprendre comment les bactéries de l’intestin humain interagissent avec les polysaccharides alimentaires, ainsi qu’entre elles : des souris axéniques colonisées par des souches bactériennes intestinales bénéfiques (Bacteroides issus d’un homme adulte mince, et qui le distinguent de son jumeau obèse) ont été nourries de différentes combinaisons de 34 fibres alimentaires, ajoutées à un régime à faible teneur en fibres représentatif de celui adopté aux États-Unis. En combinant des technologies de pointe, les chercheurs ont identifié les composés bioactifs des fibres favorisant le développement de certains Bacteroides. Ainsi, 21 des 34 polysaccharides testés favorisaient significativement la croissance de certaines espèces, comme la pectine d’agrumes et la fibre de pois avec Bacteroides thetaiotaomicron. Des résultats qui pourraient à terme permettre d’enrichir l’alimentation en ces actifs.

Des compétitions inter-espèces

Pour comprendre les mécanismes en jeu et identifier les fibres consommées ou non, des expériences complémentaires ont été menées, y compris via des biocapteurs, billes magnétiques recouvertes de certains polysaccharides et facilement récupérables dans les selles. Elles ont confirmé que 2 espèces bactériennes différentes (par exemple Bacteroides cellulosilyticus et Bacteroides vulgatus), dès lors qu’elles sont dotées des gènes nécessaires, peuvent dégrader le même polysaccharide. Ainsi, des compétitions s’instaurent pour l’accès aux ressources nutritives.

Vers une médecine nutritionnelle personnalisée ?

En cherchant à étudier l’adaptation des micro-organismes intestinaux à leur milieu (compensation d’une espèce absente, compétition entre espèces concurrentes), les scientifiques ont constaté que certaines bactéries s’avèrent plus flexibles que d’autres concernant l’utilisation du substrat. C’est par exemple le cas de Bacteroides ovatus, qui sait s’adapter à la présence de B. cellulosilyticus, son concurrent pour l’arabinoxylane (constituant majeur des parois végétales de céréales et de pois), ce que ne sait pas faire B. vulgatus. Or identifier les organismes les plus flexibles contribue à comprendre comment certaines souches peuvent coexister avec les autres « habitants » des communautés intestinales. Forte de ces résultats, l’équipe entrevoit déjà la personnalisation des recommandations nutritionnelles, fondées sur la collecte des données microbiologiques et physiologiques de l’hôte via des biocapteurs.