C’est le revers de la médaille des sociétés modernes, friandes de goudron, de détergents, d’antibiotiques et d’aliments transformés : les microbiotes cutanés et intestinaux qui participent à notre santé, et à notre immunité, en prennent un coup. Agressés, mal renouvelés faute de contacts avec une diversité suffisante de microbes, ils peuvent perdre leur équilibre, ce qui pourrait expliquer l’explosion actuelle des maladies du système immunitaire. Et s’il suffisait de remplacer le goudron par de la nature pour rebooster nos microbiotes ? C’est ce que suggère une étude finlandaise réalisée auprès de 75 bambins de 3 à 5 ans. Son approche est originale : les chercheurs ont végétalisé des garderies de ville (gravier recouvert de gazon, terre issue de forêt, blocs de tourbe à escalader, plantes) afin d’observer l’effet de cet environnement enrichi en microorganismes.

Le contact avec la nature dope les microbiotes

Les résultats sont sans appel. Après seulement 28 jours et 90 minutes quotidiennes à l’extérieur, les 36 petits Finlandais des 4 centres « reboostés en nature » voient leur microbiote cutané renforcé : sa diversité augmente, certaines bactéries bénéfiques se font plus nombreuses. Le changement est tel que la flore de leur peau est devenue comparable à celle de 23 autres enfants accueillis toute l’année dans des garderies qui les emmènent quotidiennement en forêt. Même tendance au niveau intestinal : le microbiote des enfants des centres végétalisés évolue rapidement en faveur de bactéries productrices d’acides gras bénéfiques.

Immunité : le pouvoir de la biodiversité !

Mieux, le système immunitaire des enfants a également évolué vers un profil moins inflammatoire. Tout semble donc suggérer que l’introduction de nature dans la garderie serait bénéfique pour le système immunitaire des bambins : au contact des microorganismes de la terre et des végétaux, leurs défenses se construiraient de manière équilibrée. Vous n’avez désormais plus aucune raison d’interdire à vos enfants de gratouiller dans la terre ou de se rouler dans l’herbe : c’est bon pour leur santé !

L'infection persistante par le papillomavirus humain (HPV) à haut risque est une des principales causes de développement de la dysplasie cervicale et du cancer du col de l'utérus. Au cours des dernières années, de nombreuses études suggèrent que la dysbiose du microbiote cervico-vaginal serait étroitement liée à la persistance de l’infection au HPV, la modification de l’immunité locale et à la néoplasie cervicale intra-épithéliale. Une nouvelle étude vient confirmer cette hypothèse.

Signature microbienne de l’infection persistance au HPV

Dans cette nouvelle étude, le microbiote cervico vaginal de 15 femmes a été analysé par séquençage du gène de l’ARNr 16S et un génotypage HPV a été réalisé : 6 femmes souffraient d’infection persistante (infection du même type de HPV qui dure plus de 12 mois), 4 d’infection transitoire (infection éliminée en moins de 12 mois) et 5 étaient négatives au HPV. La composition du microbiote cervico vaginal était significativement différente chez les 3 groupes. Chez les femmes saines ou souffrant d’infection transitoire, le genre Lactobacillus composait la majorité de la population bactérienne alors que les femmes souffrant d’une infection persistance présentait un microbiote cervico vaginal plus diversifié. Une analyse statistique révèle que 36 bactéries seraient associées au statut transitoire ou persistant de l’infection et pourraient servir de biomarqueurs. Parmi eux, et en accord avec des études précédentes, les genres Acinetobacter, Prevotella et Pseudomonas étaient corrélées à une infection persistante. Lactobacillus iners quant à elle était corrélée avec une infection transitoire.

Une augmentation des cellules immunosuppressives

Les femmes souffrant d’infection persistant au HPV présentaient des concentrations d'IL-6 et de TNF-α significativement augmentées dans les sécrétions cervicales ainsi qu’un nombre de cellules T régulatrices et de cellules suppressives myéloïdes plus important dans le sang périphérique. La dysbiose cervico-vaginale pourrait donc induire un microenvironnement inflammatoire, entraînant alors l’accumulation de cellules immunosuppressives, favorisant l'apparition d'événements cancérigènes.

Vers un diagnostic plus précoce

Les résultats de cette étude suggèrent que des changements au sein du microbiote cervico-vaginal seraient liés à une infection persistante au HPV. Il est cependant impossible de savoir si c’est la dysbiose qui induit la persistance de l’infection, ou si c’est la persistance de l’infection qui induit la dysbiose. Néanmoins, la mise en évidence d’une signature microbienne de l’infection persistante au HPV permettrait de diagnostiquer plus précocement ces patientes, avec, au final, une intervention plus rapide pour éliminer l’infection et réduire la probabilité d’apparition de lésions malignes du col utérin.

A l’heure où de nombreux citadins envisagent de quitter la ville pour la campagne, une publication sur l’effet protecteur d’une enfance à la ferme contre l’asthme pourrait bien conforter leur choix. Ses auteurs avaient déjà montré un rôle protecteur des microorganismes provenant de l’environnement intérieur des maisons. Dans cette nouvelle étude, ils ciblent une période clé du développement des enfants : leur première année. Avant même que nos bambins ne soufflent leur première bougie, les expositions à l'environnement extérieur façonneraient le développement de leur microbiote intestinal, avec d'éventuelles conséquences à long terme. Dont le risque de développer de l’asthme.

Ferme 1, asthme 0

Afin de vérifier leur hypothèse, les chercheurs ont suivi une population de près de 1 000 enfants vivant dans des zones rurales d’Europe, dont la moitié nés à la ferme, et parmi lesquels 8 % sont devenus asthmatiques entre 0 et 6 ans. Des échantillons de selles ont été prélevés à 2 et 12 mois, et les modifications du microbiote intestinal évaluées sur cette période.

La clé des champs : la maturation du microbiote

Les résultats le confirment : passer sa première année à la ferme réduit le risque de développer un asthme plus tard dans l’enfance. Comment expliquer ce phénomène ? 19 % de l’effet protecteur de l’environnement « fermier » semble associé à une maturation plus élevée du microbiote intestinal. Les chercheurs sont même parvenus à identifier certains groupes bactériens particulièrement impliqués. Ceux-ci fabriqueraient notamment un composé bénéfique : le butyrate, connu pour ses propriétés anti-inflammatoires. Par ailleurs, si aucune bactérie n’est sortie du lot pour son effet protecteur, d’autres sont apparues comme associées à un risque accru d’asthme.

Ces résultats confortent le concept d’un axe de communication entre intestin et poumons, en référence au fameux axe intestin-cerveau, et encouragent la mise en place de mesures préventives des maladies respiratoires et allergiques lors de la première année de vie. Et, pourquoi pas, pousser certaines familles citadines à répondre à l’appel de la campagne ou, à défaut, à adopter un mode de vie moins « hygiéniste ».

Les bébés nés par césarienne (CS) ont un microbiote intestinal différent de ceux nés par voie basse car ils n'ont pas été exposés aux bactéries maternelles durant l’accouchement. Certaines études rapportent que la césarienne pourrait engendrer des conséquences à court et à long terme sur la santé des nourrissons, avec un risque accru de maladies immunitaires chroniques (asthme, allergies…), bien que cela soit controversé. Une équipe finlandaise a évalué l'efficacité et la sûreté de la transplantation de microbiote fécal (TMF) pour la restauration du microbiote intestinal chez des bébés nés par césarienne.

Un protocole clinique strict

Des échantillons de selles de 17 mères ont été recueillis 3 semaines avant la césarienne programmée. Au total, 7 femmes ont été sélectionnées après un screening rigoureux de pathogènes présents dans leurs selles. Chaque bébé a reçu au biberon, dans les 2h suivant la naissance par césarienne, une TMF de leur mère – contenant environ 10⁶ - 10⁷ cellules bactériennes viables – soit 1ml de selles maternelles diluées dans le lait maternel pour un volume total de 5ml. Le microbiote intestinal de chaque nourrisson et leurs états de santé ont été évalué à la naissance, pendant 2 jours à la maternité, puis chaque semaine pendant 1 mois et enfin à 3 mois. La composition de leur microbiote intestinal a été analysée par séquençage de l’ARNr 16S, et comparée au microbiote de 82 bébés nés par voie basse ou par césarienne ne recevant pas de TMF.

Des résultats prometteurs

La TMF n’a produit aucun effet indésirable ni de complications chez les bébés durant le temps de l’étude. Le développement du microbiote intestinal des bébés CS traités par la TMF et ceux nés par voie basse différait dans les premiers jours puis devenait similaire après 1 semaine, mais restait bien distinct du microbiote des bébés CS non traités. La TMF semble corriger la signature bactérienne de la césarienne en normalisant l’abondance des Bacteroidales et des Bifidobacteriales d’une manière comparable aux nourrissons nés par voie basse. De plus, la présence d'agents pathogènes potentiels était plus faible chez les bébés CS traités par la TMF à 1 semaine et à 3 mois par rapport aux bébés CS non traités. Cette première étude preuve de concept montre la sûreté et l'efficacité potentielle d’une TMF pour restaurer le microbiote intestinal des bébés nés par césarienne. Des études à plus large échelle demeurent nécessaires, mais ces résultats fournissent un soutien supplémentaire sur l’importance du transfert naturel du microbiote de la mère à l’enfant lors de l’accouchement.

Insomnie : pathologie qui nuit à l’endormissement, à son maintien et à la qualité du sommeil. Généralement lié à des prédispositions d’ordre génétique, hormonal, immunitaire ou encore psychosocial, ce trouble peut avoir de sérieuses répercussions pendant la journée.

Le microbiote intestinal sur le banc des accusés

Le microbiote intestinal pourrait être pointé du doigt au travers de l’axe intestin-cerveau qui permet aux bactéries du tube digestif et au cerveau de communiquer entre eux. Divers travaux chez l’animal ont montré qu’un sommeil perturbé est souvent associé à des changements dans sa composition et ses fonctions (on parle de dysbiose). A l’inverse, la restauration d’une flore intestinale dysbiotique améliore la qualité du sommeil. Ces interactions feraient intervenir des cytokines - des molécules inflammatoires produites par le système immunitaire en réaction à certaines bactéries intestinales -, et expliqueraient l’inflammation observée chez les insomniaques.

Des « signatures » bactériennes de l’insomnie

Pour confirmer, chez l’Homme, ces données souvent issues de travaux menés chez l’animal, des chercheurs ont analysé et comparé le microbiote intestinal et la production de cytokines chez 96 adultes - 20 souffraient d’insomnie aiguë, 38 d’insomnie chronique, 38 dormaient bien et servaient de témoins. Premier constat, les patients insomniaques avaient un taux de cytokine inflammatoire plus élevé que les bons dormeurs et ce taux semblait augmenter avec la sévérité de l’insomnie. Leur microbiote était lui aussi altéré avec un appauvrissement en certaines bactéries connues pour produire des acides gras à chaine courte, molécules aux propriétés anti inflammatoires et bénéfiques pour la santé. Les chercheurs ont par ailleurs identifié des « signatures » bactériennes reflétant la qualité du sommeil et la sévérité de l’insomnie. Ces signatures ont permis de distinguer une insomnie aiguë et une insomnie chronique des individus ayant un bon sommeil.

Vaincre l’insomnie grâce au microbiote ?

Cette étude confirme l’existence d’une modification du microbiote intestinal en cas d’insomnie, dont la sévérité serait liée à la présence ou non de certains groupes bactériens. L’inflammation qui en découle résulterait de la durée de la dysbiose. Le microbiote pourrait donc servir au développement d’outils diagnostiques et thérapeutiques ciblant ce trouble du sommeil.

L’incidence du syndrome de l’intestin irritable (SII) augmente suite aux épisodes de gastro-entérite, suggérant qu’une dysbiose intestinale pourrait jouer un rôle dans le déclenchement. Pour autant, les recherches actuelles, focalisées sur le microbiote de la lumière intestinale, n’ont pas mis en évidence d’associations probantes entre la composition de ce microbiote et le SII. Changeant de stratégie, une équipe a analysé les bactéries présentes non pas dans la lumière mais dans le mucus tapissant l’épithélium intestinal, à partir de biopsies de la muqueuse du côlon sigmoïde prélevées chez des patients atteints d’un SII (forme avec diarrhée, constipation, mixte ou non classifiée) et des témoins.

Des peptides signant la présence de Brachyspira

Des analyses méta-protéomiques sur une cohorte exploratoire (22 patients, 14 témoins) révèlent alors la présence dans le mucus de peptides microbiens dérivés d’espèces potentiellement pathogènes du genre Brachyspira chez 3/22 patients SII. La présence même des bactéries a été confirmée par microscopie électronique, soit au niveau de la membrane apicale des colonocytes, soit dans le mucus. Des analyses par qPCR couplée à de l’immunofluorescence sur la cohorte entière (62 patients, 31 témoins), indiquent une colonisation par Brachyspira chez 31 % des patients SII, et chez 42 % des patients souffrant de formes diarrhéiques. Aucune colonisation n’était observée chez les témoins.

Brachyspira colonise les colonocytes

La présence spécifique de Brachyspira au niveau de la membrane apicale des colonocytes (par opposition au mucus), observée chez 21 % des patients, était associée à une diarrhée plus marquée et à un transit accéléré. La muqueuse intestinale de ces patients affichait une réponse inflammatoire modérée, ainsi qu’une augmentation de certaines cellules immunitaires (mastocytes). Or l’abondance de ces cellules était corrélée aux scores de douleurs abdominales.

Antibiotiques : des effets contre-productifs ?

Dans une dernière expérience, les chercheurs ont testé chez 4 patients les effets du métronidazole. Un an après le traitement, 3 d’entre eux connaissaient une réduction de la sévérité du SII. Toutefois, si Brachyspira disparaît bien de l’apex des colonocytes, sa présence dans les cryptes et les cellules caliciformes pourrait constituer une nouvelle stratégie d’éviction bactérienne aux antibiotiques. In fine, la colonisation par Brachyspira en cas de SII (en particulier au niveau des colonocytes) semble associée à des réponses cliniques, métaboliques et immunitaires spécifiques, constituant ainsi un potentiel outil diagnostique des différentes formes du SII. En outre, les traitements antibiotiques devraient être considérés avec précaution en cas de SII compte tenu de l’effet invasif qu’ils pourraient favoriser.

Beaucoup de nouvelles mamans souffrent de « baby blues » après l'accouchement. Mais certaines d’entre elles (et même parfois leur conjoint) peuvent souffrir d'une forme bien plus grave et durable de dépression connue sous le nom de dépression post-partum. Les causes précises de cette dépression restent souvent inconnues et il est seulement possible d'isoler certains facteurs de risques comme des facteurs génétiques et/ou environnementaux. Selon une récente étude parue dans une revue scientifique, le microbiote intestinal pourrait également être impliqué.

Une flore intestinale modifiée

Plusieurs études ont déjà démontré que des altérations du microbiote intestinal pouvaient influencer certains troubles dépressifs. Il existerait notamment un lien entre l'anxiété en fin de grossesse et le déséquilibre du microbiote intestinal. Dans cette nouvelle étude réalisée chez une soixantaine de femmes, la composition du microbiote intestinal était modifiée chez des femmes souffrant de dépression post-partum par rapport à des femmes en bonne santé. De plus, la gravité des symptômes dépressifs était corrélée avec la présence de certaines espèces bactériennes.

Les hormones sexuelles au cœur du problème

Ce déséquilibre intestinal (dysbiose) pourrait être causé par une sécrétion anormale d’hormones sexuelles. Alors que les hormones sexuelles féminines (estrogènes et progestérone) ont déjà été incriminées dans la survenue de la dépression post-partum, cette nouvelle étude montre qu’elles pourraient jouer un rôle important dans le dérèglement du microbiote intestinal chez les patientes atteintes.

Une nouvelle piste de diagnostic et de traitement

Ces résultats pourraient aider les chercheurs à explorer davantage les causes sous-jacentes de la dépression post-partum. Si les arguments scientifiques sont encore insuffisants pour être catégoriques, les caractéristiques du microbiote identifiées dans cette étude pourrait devenir de bon biomarqueurs diagnostiques potentiels ou fournir des indices importants pour de futurs traitements.

Le nombre d’études paraissant chaque mois au sujet de l’influence du microbiote intestinal sur le fonctionnement du cerveau a de quoi faire perdre la tête… Parmi ces études, beaucoup s’intéressent aux conséquences d’un déséquilibre du microbiote intestinal sur la survenue ou la progression de la maladie d’Alzheimer (MA). Ici, des chercheurs ont tenté d’identifier par quels moyens les bactéries intestinales intervenaient dans la pathologie, et plus spécifiquement dans l’accumulation des fameux dépôts amyloïdes.

Remonter la piste de l’intestin jusqu’au cerveau

Pour cela, ils ont réuni environ 90 personnes âgées de 50 à 85 ans, atteintes ou non de MA, afin de remonter la piste de l’axe intestin-cerveau. Des analyses ont ainsi permis d’évaluer la présence dans le sang : 1/ de molécules issues des bactéries du microbiote intestinal, 2/ de molécules inflammatoires, et 3/ de marqueurs signant l’altération des barrières intestinale (permettant aux composés de l’intestin de rejoindre la circulation sanguine) et hémato-encéphalique (permettant aux composés de passer du sang au cerveau). La présence de dépôts amyloïdes dans le cerveau était également mesurée ; l’objectif étant de trouver des associations entre tous ces paramètres pour en déduire les mécanismes en jeu.

Des composés bactériens et inflammatoires en cause

Une quête qui s’est avérée fructueuse puisque de nombreuses associations fortes ont été trouvées, par exemple entre les dépôts amyloïdes d’une part et l’inflammation et la présence dans le sang de composés issus du microbiote intestinal d’autre part ; ou encore entre ces composés et l’altération de la perméabilité des barrières précitées. Un déséquilibre du microbiote intestinal pourrait donc déclencher un mécanisme inflammatoire capable de perturber les barrières de protection de l’organisme, entrainant une fuite de composés vers le cerveau et à la possible formation de plaques amyloïdes. Une perspective qui ouvre la voie à des pistes thérapeutiques, telles que l’administration d’un cocktail de bactéries bénéfiques (probiotiques) pour préserver l’équilibre du microbiote, notamment chez les personnes à risque. Reste néanmoins à préciser la nature de ce cocktail.

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La présence d’une dysbiose intestinale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ainsi que l’implication du microbiote dans l’accumulation cérébrale de protéines b-amyloïde associée à la maladie ont déjà été démontrées. L’objectif de cette nouvelle étude était ainsi de rechercher les voies de signalisation par lesquelles le microbiote intestinal des malades contribue à cette pathologie amyloïde.

A la recherche de corrélations

L’étude a inclus 89 personnes âgées de 50 à 85 ans ayant des performances cognitives variables, de normales à des troubles cognitifs avec pertes de mémoire, associés ou non à la maladie. Les dépôts amyloïdes ont été mesurés par PET-scan et quantifiés dans les différentes zones du cerveau, tandis que les taux de molécules dérivées du microbiote intestinal (lipopolysaccharides – LPS – et acides gras à chaînes courtes – acétate, propionate, valérate, butyrate), de marqueurs pro- et anti-inflammatoires (dont interleukines – IL) et de marqueurs de la dysfonction endothéliale (molécules d’adhésion cellulaire – MAC) ont été dosés dans le sang.

Des médiateurs bactériens en jeu

Quelle que soit la zone du cerveau concernée, les dépôts amyloïdes étaient positivement corrélés aux taux sanguins de LPS, d’acétate, de valérate, de certaines cytokines pro-inflammatoires (IL1b, IL6 entre autres) et de nombreuses MAC (e.g., P-selectine, PECAM-1) ; ils étaient en revanche négativement corrélés aux taux de butyrate et d’IL10 (anti-inflammatoire). Enfin, certains biomarqueurs de la dysfonction endothéliale étaient positivement corrélés aux taux d’acétate, de valérate, d’IL1b et d’IL4, mais à nouveau négativement aux taux de butyrate et d’IL10. Autant de corrélations que les auteurs interprètent comme une implication à la fois directe et indirecte des paramètres sanguins associés à une dysbiose intestinale sur la pathologie amyloïde.

Inflammation, fonction barrière et Alzheimer

Ainsi, la réduction du taux de butyrate associée à une augmentation des taux d'acétate, de valérate et de LPS pourrait compromettre l'intégrité de la barrière intestinale, provoquer et entretenir une inflammation systémique de faible intensité, et altérer la barrière hémato-encéphalique, pour finalement laisser pénétrer dans le système nerveux central des composés pro-inflammatoires facilitant la cascade pathologique de la maladie d’Alzheimer. Tout en alertant sur l’impossibilité d’établir un lien causal à partir de leurs données, les auteurs soulignent que la force des associations trouvées soutient cette hypothèse physiopathologique. Et de conclure sur la possibilité de développer des stratégies de prévention basées sur un enrichissement du microbiote en bactéries ou métabolites bénéfiques, une fois que la signature microbienne associée à la maladie d’Alzheimer aura été précisée.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules β pancréatiques. Des données chez la souris suggèrent que des interactions entre le microbiote intestinal et le système immunitaire inné seraient impliquées dans le développement de la maladie, dont la progression pourrait être ralentie par une transplantation de microbiote fécal (TMF).

Transplantation autologue versus allogénique

Dans un essai randomisé contrôlé, des patients récemment diagnostiqués DT1 ont ainsi reçu 3 TMF par sonde naso-duodénale à t = 0, 2 ou 4 mois, soit à partir de leurs fèces (TMF autologue, n=10), soit à partir de fèces de donneurs sains (TMF allogénique, n=10). Dans l’année suivant la première TMF, les chercheurs évaluaient la fonction résiduelle des cellules β (via la sécrétion de peptide C en réponse à un repas test), ainsi que les modifications métaboliques, immunitaires et du microbiote induites par les deux TMF.

La fonction pancréatique préservée

Contrairement aux attentes des chercheurs, un an après la première TMF, la fonction des cellules β était préservée dans le groupe autologue. Elle était en revanche détériorée dans le groupe allogénique, cependant moins que chez des patients DT1 sans traitement dans la première année suivant le diagnostic¹. Selon les chercheurs, les effets bénéfiques de la TMF seraient plus prononcés et durables quand la compatibilité immunologique entre le donneur et l’hôte est élevée.

Desulfovibrio piger impliqué ?

Des modifications du microbiote s’avéraient associées à certaines modifications métaboliques et immunitaires. Ainsi, au niveau duodénal, Prevotella spp. était inversement corrélée à la fonction résiduelle des cellules β. Au niveau colique, Desulfovibrio piger augmentait largement suite à la FMT autologue uniquement. Son abondance était associée à une meilleure fonction résiduelle des cellules β, mais aussi aux taux circulants de 1-arachidonoyl-GPC (A-GPC), un métabolite microbien lui-même associé à une production accrue de peptide C. De plus, l’abondance de D. piger était négativement corrélée aux taux de certains lymphocytes T impliqués dans l’auto-immunité. Traduction des auteurs ? D. piger pourrait freiner l’auto-immunité en supprimant ces lymphocytes via la production d’A-GPC. Des multiples corrélations mises en évidence, les chercheurs retiennent des pistes mécanistiques à approfondir pour préciser les effets de la TMF sur le DT1, ainsi que le potentiel thérapeutique nouvellement identifié de certaines espèces.

^{1. Overgaard AJ, Weir JM, Jayawardana K, et al. Plasma lipid species at type 1 diabetes onset predict residual beta-cell function after 6 months. Metabolomics 2018;14:158; Lachin JM, McGee PL, Greenbaum CJ, et al. Sample size requirements for studies of treatment effects on beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. PLoS One 2011;6:e26471.}