El objetivo de este estudio finlandés de casos y controles era simple: evaluar el impacto de la exposición a los antibióticos sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP). De hecho, aunque se sabe que los pacientes con EP presentan alteraciones de la microbiota intestinal y que la exposición a los antibióticos puede afectar a la composición de la microbiota, nunca se había estudiado la relación potencial entre la exposición a los antibióticos y el riesgo de EP.

Un estudio de casos y controles

El equipo identificó a todos los pacientes diagnosticados de EP en Finlandia entre 1998 y 2014 (13 976 pacientes) y comparó sus compras de antibióticos orales entre 1993 y 2014 con las de 40 697 controles. De esta manera, se descubrieron correlaciones entre la toma de antibióticos y el riesgo de EP. La asociación más estrecha se observó para los macrólidos y las lincosamidas, que son antibióticos excretados por la bilis y que, por lo tanto, presentan una concentración elevada en las heces y son responsables de cambios profundos y duraderos en la microbiota: los pacientes que compraron 5 de estos antibióticos tenían un riesgo un 42% mayor de desarrollar la EP en un plazo de 10 a 15 años, el tiempo que suele transcurrir entre el inicio de las lesiones periféricas y los primeros signos motores. Sin embargo, según la opinión de los propios autores, esta asociación era criticable ya que no resistía al método de Benjamini-Hochbert (FDR, False Discovery Rate), que permite controlar el porcentaje de falsos positivos.

Fuerte correlación de algunos antibióticos

En cambio, incluso después de aplicar una corrección por el FDR, de 1 a 4 antibióticos con actividad antianaerobia se asociaban a un riesgo un 14% mayor de EP en un plazo de 10 a 15 años. Este lapso podría corresponder, teniendo en cuenta resultados anteriores, a una alteración de la microbiota seguida de una cascada de acontecimientos fisiológicos que conducirían a las primeras lesiones periféricas y al diagnóstico años más tarde. De la misma manera, el tratamiento con tetraciclinas (10 a 15 años antes) o con la asociación de sulfonamida y trimetoprima (1 a 5 años antes) mostró una correlación significativa con la EP. Por último, la toma de antifúngicos aumentaba también el riesgo de EP, hasta +26% para 2 compras de 1 a 5 años antes. Así pues, las asociaciones entre la toma de antibióticos y el riesgo de EP varían según las clases de antibióticos y son más estrechas para los que tienen una actividad antianaerobia. Además, se ha observado una asociación positiva entre los antibióticos de amplio espectro y el riesgo de EP.

¿Está implicada una alteración de la microbiota?

Según los autores, dado que la microbiota intestinal se compone principalmente de bacterias anaerobias, los antibióticos antianaerobios y los de amplio espectro son los que pueden tener un mayor impacto en la población microbiana. Esto apoya la idea siguiente que, sin embargo, requiere confirmación: una alteración de la microbiota por los antibióticos podría explicar la relación entre el tratamiento con antibióticos y el riesgo de EP.

Aunque el trasplante de microbiota fecal (TMF) se ha convertido en un tratamiento reconocido de la infección recurrente por Clostridium difficile (ICD), no tiene el auge que debería. Las causas son la falta de centros especializados, las dificultades para conseguir donantes y la complejidad de los procedimientos. Si se liberara a los hospitales de la carga burocrática, los bancos de heces podrían facilitar la difusión de esta técnica. Pero existen demasiadas diferencias en su legislación, organización y estructura como para ofrecer las mismas garantías a todos.

Unos treinta expertos se reunieron para establecer una definición única del banco de heces y elaborar una guía de buenas prácticas. Después de revisar la literatura científica, llegaron a un consenso sobre 6 temas: 1) principios generales del TMF y del banco de heces; 2) selección y cribado de los donantes; 3) recolección, preparación y conservación de las heces; 4) servicios y clientes; 5) registros, seguimiento de los resultados y cuestiones éticas; 6) actualización de las aplicaciones clínicas del TMF.

El Instituto Biocodex Microbiota se dedica a la educación sobre la microbiota humana para el público en general y los profesionales de la salud, no brinda ningún consejo médico.

Le recomendamos que consulte a un profesional sanitario para que responda a sus preguntas y demandas.

La fibromialgia (FM) es una de las formas más frecuentes de dolor crónico generalizado, con una prevalencia estimada entre el 2% y el 4% de la población adulta. La FM se caracteriza por dolor, agotamiento físico, trastornos del sueño y síntomas cognitivos, pero sin criterio objetivo de diagnóstico además de estos síntomas. Produce una degradación importante de la calidad de vida de las personas afectadas. La progresiva comprensión de las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema nervioso central, también conocidas con el nombre de eje intestino-cerebro, sugiere que también podría afectar al tratamiento y la percepción del dolor. Para comprender mejor la fisiopatología de la FM, se comparó la microbiota intestinal de 77 mujeres canadienses afectadas (media de edad de 46 años y media de 12 años desde el diagnóstico inicial) con la de 79 controles (11 parientes de primer grado, 20 miembros del hogar de las pacientes y 48 controles no relacionados) mediante un análisis del ARNr 16S y los genomas enteros.

Taxones asociados a la gravedad de la FM

No se observó ninguna diferencia entre las pacientes con FM y las personas sanas en términos de diversidad y estructura global de la población microbiana. Sin embargo, una exploración más exhaustiva reveló una asociación entre la abundancia de varios taxones y la severidad de los síntomas debidos a la FM, incluidos la intensidad del dolor, la localización de este dolor, la fatiga, los trastornos del sueño y los síntomas cognitivos.

Un perfil específico

La comparación de las pacientes con los controles también reveló que la microbiota de las pacientes con FM tenía un perfil específico: se identificaron 19 especies específicas, algunas relativamente menos abundantes en las pacientes con FM, otras más abundantes. Varias de ellas están implicadas en el metabolismo del butirato y el propionato, dos ácidos grasos de cadena corta cuyas concentraciones séricas sufren modificaciones en pacientes con FM: concentraciones más elevadas de butirato y menos elevadas de propionato. Por lo tanto, estos ácidos grasos podrían estar implicados en los mecanismos subyacentes de la disbiosis y los síntomas observados. Por último, algunos taxones específicos de las pacientes con FM también son característicos de otros síndromes disfuncionales –síndrome del intestino irritable, fatiga crónica, cistitis intersticial–, mientras que otros son específicos de la FM únicamente.

¿Un algoritmo de identificación?

Más allá de una mejor comprensión de la FM, o incluso de un potencial tratamiento, los investigadores también abren la vía a un posible diagnóstico de la FM: un algoritmo procedente del machine learning (sidenote: Machine Learning Tecnología de inteligencia artificial que permite a los ordenadores aprender únicamente gracias al uso de una gran cantidad de datos. )  parece capaz de distinguir a las pacientes con FM de los controles basándose únicamente en la composición de su microbiota y con una calidad de predicción del 87,8%.

La hepatitis alcohólica es la más grave de las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol: la mortalidad es del 20 al 40% entre 1 y 6 meses. Aunque se sabía que la microbiota intestinal puede favorecer las enfermedades hepáticas inducidas por el etanol en el ratón, aún eran imprecisos los factores microbianos responsables de este proceso. De ahí el interés de estos resultados, publicados en la revista Nature, sobre el papel de la microbiota en la transmisión y la progresión de la enfermedad.

E. faecalis, secretor de citolisina

Los trabajos muestran que los pacientes con hepatitis alcohólica presentan una composición microbiana fecal específica, en especial con 2700 veces más Enterococcus faecalis, una bacteria presente en las heces del 80% de los pacientes afectados. Ahora bien, algunas de estas bacterias, llamadas «citolíticas», producen una exotoxina –la citolisina– que no solamente actúa contra las bacterias grampositivas sino también contra las células eucariotas. Por ello, la presencia de E. faecalis citolítico parece estar correlacionada con la severidad de la enfermedad hepática y la mortalidad de los pacientes.

De la citolisina a las lesiones hepáticas

La alimentación forzada de ratones con una dieta rica en etanol (o a una dieta isocalórica de control sin etanol), ya sea con cepas citolíticas de E. faecalis o con cepas no citolíticas, confirma que E. faecalis citolítico induce más lesiones hepáticas, esteatosis e inflamación y conduce a una muerte más rápida. Por otra parte, esta bacteria se encuentra en el hígado de todos los ratones sometidos a una dieta con alcohol, pero no en el hígado de los controles, lo cual indica que el etanol es necesario para la translocación de E. faecalis del intestino hacia el hígado.

Un bacteriófago protector

A continuación, los investigadores estudiaron los efectos terapéuticos de un bacteriófago dirigido contra E. faecalis citolítico en ratones alimentados con cepas de E. faecalis responsables de esteatosis hepática: los bacteriófagos disminuyen la concentración de citolisina en el hígado de los roedores y eliminan las lesiones hepáticas inducidas por el etanol. Por último, los investigadores estudiaron ratones esta vez colonizados por las bacterias de las heces de pacientes con hepatitis alcohólica. La administración de bacteriófagos impide la aparición de lesiones hepáticas y esteatosis e induce una reducción de la cantidad de Enterococcus.

¿Un futuro tratamiento?

Estos resultados no solamente establecen una relación entre la bacteria E. faecalis citolítica y la severidad y mortalidad de la hepatitis alcohólica, sino que demuestran que un bacteriófago puede dirigirse específicamente contra la bacteria y ofrecer una alternativa a los antibióticos. No obstante, son necesarios estudios clínicos para validar el uso de la citolisina como biomarcador en el ser humano y para comprobar que los bacteriófagos representan un enfoque terapéutico seguro y eficaz.

Las infecciones urinarias, que amargan la vida de 150 millones de personas cada año en el mundo, se deben principalmente a Escherichia coli. La microbiota intestinal funciona como un reservorio para esta bacteria uropatógena de la familia de las enterobacterias; cuando se elimina por las heces, coloniza la zona periuretral e infecta las vías urinarias. Aunque se han obtenido resultados contradictorios sobre su eficacia, se recomienda consumir arándanos rojos para prevenir las recidivas. Estos pequeños frutos rojos podrían agotar el reservorio de enterobacterias responsable de infecciones urinarias mediante un efecto prebiótico o antimicrobiano en la microbiota intestinal.

Arándanos rojos puros o en forma de extractos

Con el objetivo de identificar los compuestos responsables de esta actividad, un equipo estadounidense analizó los efectos de 44 principios activos del arándano rojo en el perfil bacteriano de la microbiota intestinal humana. Para ello, los investigadores utilizaron un simulador de la microbiota humana que elaboraron a partir de muestras de heces enriquecidas con enterobacterias o carentes de ellas; después, inocularon diariamente arándano rojo en polvo o en forma de extractos enriquecidos con polifenoles o carentes de ellos. Según varios estudios in vitro, las propiedades antimicrobianas o antiadherentes de estos últimos podrían explicar la eficacia de los arándanos rojos para la prevención de infecciones urinarias.

El salicilato es el compuesto más activo

Al cabo de cinco días, los investigadores observaron un aumento de la cantidad de bacterias beneficiosas en la microbiota intestinal y una disminución de la cantidad de enterobacterias en todas las muestras. Los cambios más notables se observaron con el polvo de arándano rojo, lo cual sugiere que todos los compuestos, polifenoles y otras moléculas, ejercen un efecto conjunto para modificar la microbiota. Sin embargo, el salicilato fue el que produjo, por mucho, el mayor efecto. Ahora falta determinar si este efecto se debe a su actividad antimicrobiana o a su actividad prebiótica sobre las enterobacterias responsables de infecciones urinarias.

Cuando un virus penetra en el tubo digestivo y se dispone a infectar a las células intestinales, no está solo: los miles de millones de bacterias de la microbiota también están ahí y pueden modular su potencial infeccioso. Esta es la conclusión a la que llegó un equipo de científicos después de un descubrimiento fortuito realizado mientras trabajaba con ratones Rag1-KO, un modelo de ratón inmunodeficiente con una infección crónica por rotavirus (RV).

La microbiota, escudo contra el rotavirus

De manera no intencionada, estos investigadores vieron aparecer entre sus animales un linaje de ratones resistentes al RV, al que denominaron GSU¹ . Esto les condujo a intentar comprender el origen de este fenotipo resistente. Cuando alimentaron a los ratones Rag1-KO con las heces de ratones GSU, se volvieron resistentes al RV, lo cual demuestra el papel de la microbiota de los ratones GSU.

Implicación de una bacteria filamentosa segmentada

Una sucesión de tratamientos discriminantes (calor, filtraciones, exposición a diversos agentes antimicrobianos) completada con un análisis del microbioma de los ratones GSU mostró la presencia específica de la especie Candidatus arthromitus, que forma parte de las bacterias filamentosas segmentadas² (BFS), presencia confirmada por microscopia electrónica del íleon. In vitro, la cepa de BFS presentaba la misma capacidad que las heces de ratones GSU para reducir la infección de las células epiteliales por el RV. In vivo, aislada de la microbiota, confería por sí sola una protección frente al RV a ratones axénicos inmunodeprimidos y permitía reducir la incidencia de diarrea en ratones recién nacidos no inmunodeficientes, demostrando así su efecto protector propio.

Un mecanismo inédito no inmunitario

Contrariamente a la hipótesis inicial de los investigadores, no estaba implicado ninguno de los mecanismos inmunitarios conocidos que intervienen en la resistencia al RV (ni la interleucina IL-22, ni el interferón λ, ni la IL-17). Podrían coexistir distintas vías no inmunitarias: las BFS degradarían un compuesto de la superficie del RV, impidiéndole interactuar con el epitelio. Sin embargo, el principal mecanismo en juego se situaría del lado del huésped: la renovación de las células epiteliales de las vellosidades podría acelerarse bajo el control de las BFS y permitir la expulsión rápida de las células potencialmente infectadas por el RV. De esta manera, la microbiota podría convertirse en un valioso vivero para desarrollar nuevas estrategias de lucha contra las infecciones virales.

^{1. GSU de Georgia State University, lugar de nacimiento de los ratones.}

^{2. Bacterias de la familia Clostridiales que colonizan el intestino de numerosas especies.}

Nuestra microbiota intestinal está dominada por dos grupos de bacterias, Bacteroidetes y Firmicutes, en una proporción relativamente estable. Cualquier alteración de este equilibrio (disbiosis) abre el camino al desarrollo de diversas enfermedades (inflamatorias, infecciosas) e incluso a la obesidad. A la inversa, una composición microbiana equilibrada constituye un elemento clave del bienestar y buena salud de un individuo. Entre los principales factores que determinan nuestra flora intestinal, la alimentación representa, con mucho, el más activo. Sin embargo, parece ser que lo que bebemos también es importante.

Acción esencial de los polifenoles

Junto con el agua, el té es la bebida más consumida en el mundo. Presenta un alto contenido de polifenoles y reduce el número de ciertas bacterias patógenas impidiendo su crecimiento. Para determinar de forma precisa todos los efectos del té en las bacterias del tubo digestivo, dos investigadores ingleses revisaron la literatura científica publicada sobre el tema. Según sus resultados, la ingesta diaria de té verde (entre 400 ml y 1000 ml) modifica favorablemente la composición de nuestro ecosistema microbiano y produce cambios que participan en el mantenimiento del equilibrio entre Bacteroidetes y Firmicutes. Al prevenir así la disbiosis, el té podría contrarrestar los efectos perjudiciales de la obesidad o de una alimentación rica en grasas, lo cual explicaría por qué en diversos estudios se ha observado una correlación entre su consumo y una pérdida de peso. Si bien la mayoría de los estudios se centraron en el té verde, los dedicados al té negro y a otros tés menos conocidos (Fuzhuan, Pu-erh, Oolong) muestran beneficios similares.

Investigaciones futuras

Ahora es necesario comprender cómo modifican la microbiota intestinal los diferentes tés y cuáles son los niveles de consumo habitual necesarios en adultos sanos de peso normal. Según los investigadores, el papel del consumo de té en la atenuación de los síntomas de ciertos trastornos gastrointestinales también merece un estudio profundo.

Recomendado por nuestra comunidad

¿Cómo atacar específicamente las bacterias patógenas sin crear resistencias ni producir daños colaterales en los demás miembros de la comunidad microbiana, con una herramienta eficaz y fácil de utilizar? Un equipo londinense podría haber encontrado una solución, basada en CRISPR-Cas9, esto es, unas «tijeras moleculares» que permiten realizar correcciones génicas: una guía de ARN reconoce una secuencia de ADN (llamada CRISPR) a la que se fija la nucleasa Cas9, que corta la secuencia seleccionada. Ahora bien, cualquier corte del ADN circular bacteriano impide su replicación y provoca la muerte de la célula.

El vector: un plásmido

La idea subyacente de este estudio era la siguiente: insertar Cas9 no en el ADN bacteriano, sino en un plásmido, pequeño elemento de ADN presente además del genoma bacteriano, aprovechando la ventaja de que las bacterias se transmiten estos plásmidos, incluso entre especies diferentes, por un mecanismo denominado «conjugación»*. Hasta el momento, los estudios tropezaban con una baja frecuencia de estas transferencias de plásmidos. Para salvar este obstáculo, se construyó un plásmido que contiene no solamente la nucleasa Cas9, sino también toda la maquinaria necesaria para la conjugación. De esta manera, gracias a las conjugaciones sucesivas entre bacterias (el receptor se convierte en donante y así sucesivamente), el nuevo plásmido se propaga con mucha rapidez. Dicha propagación tiene lugar de una población de E. coli (donante) hacia casi el 100% de una población de Salmonella enterica, de modo que, cuanto más estrecho sea el contacto entre células (por ejemplo, en una biopelícula), mayor será la frecuencia de conjugaciones. Cabe señalar que esta propagación es posible porque la expresión de Cas9 está controlada: se requiere arabinosa para la expresión de la nucleasa que destruye la bacteria. Por lo tanto, en ausencia de arabinosa, el plásmido se limita a propagarse.

El blanco: genes no esenciales

Quedaba por valorar la eficacia del plásmido para destruir las bacterias seleccionadas, variando un parámetro: el gen cortado por la nucleasa. Los investigadores analizaron 65 fragmentos guías de ARN, cada uno de los cuales reconocía un gen diferente del ADN bacteriano de S. enterica, algunos esenciales, otros no. Utilizando nuevamente E. coli como donante inicial del plásmido, el equipo determinó que la mortalidad de S. enterica se situaba entre el 1 y el 100%, según el gen de fijación. Aunque quedan preguntas por responder para explicar estas diferencias, seleccionar genes esenciales parece menos eficaz ya que provoca la inserción de fragmentos de ADN en el plásmido, que pierde su capacidad de destrucción de las bacterias, lo cual no sucede con genes no esenciales.

¿Cuál es la solución para llegar a las biopelículas?

Aunque el modelo solo se basa en 2 especies analizadas, el plásmido puede teóricamente transferirse a una comunidad microbiana compleja; por lo tanto, la conjugación ya no representaría un límite. Ahora, los investigadores deben estudiar la eficacia del plásmido y los parámetros que influyen en su actividad porque el campo de aplicación es muy extenso, incluso para penetrar en las biopelículas, difíciles de alcanzar con otros vectores: una bacteria nativa de la biopelícula de la microbiota podría ser el donante inicial, permitir que el plásmido se propague muy rápidamente y destruir las bacterias seleccionadas, incluso las más resistentes a los antibióticos.

^{* La bacteria donante se fija a la receptora y le transfiere una hebra del ADN del plásmido, que la receptora volverá a transformar en un plásmido bicatenario.}

El modo de alimentación del lactante influye directamente en la composición de su microbiota intestinal. De hecho, el tubo digestivo del recién nacido alimentado al pecho contiene más bifidobacterias y lactobacilos que el de los bebés alimentados con leche de fórmula. Pero ¿cómo se modula la propia microbiota de la leche materna? Varios estudios parecen indicar que la alimentación de la madre durante el embarazo y la lactancia afecta a su composición. Recientemente, otra hipótesis introduce la idea de que las bacterias procedentes de la microbiota intestinal de la madre podrían migrar hacia la glándula mamaria.

Dos géneros bacterianos predominantes

Para esclarecer el asunto, un equipo de investigadores brasileños analizó la composición microbiana de la leche materna de 94 mujeres que acababan de dar a luz. Entre los 85 géneros bacterianos identificados, 3 están sistemáticamente presentes y 10 entran en la composición de al menos el 90% de las muestras de leche analizadas. Dos géneros (estreptococos y estafilococos) predominan claramente y se cree que inician la colonización del tubo digestivo de los bebés. También están presentes cantidades bajas de bifidobacterias y lactobacilos que, en cambio, son muy abundantes en la microbiota intestinal de los lactantes alimentados al pecho.

Efecto de la vitamina C y de los ácidos grasos poliinsaturados

Los investigadores examinaron entonces los efectos sobre la microbiota de la alimentación durante el embarazo y el primer mes de lactancia e identificaron dos puntos importantes:

- Solo el consumo de vitamina C durante el embarazo se asoció a un perfil bacteriano específico, dominado por estafilococos, lo cual sugiere que influye en la naturaleza de las bacterias de la microbiota de la leche materna.

- El consumo de ácidos grasos poliinsaturados(salmón, atún...) durante la lactancia, por su parte, moduló ligeramente la abundancia de bifidobacterias.

Influencia diferente antes y después del parto

La alimentación de una mujer parece tener un efecto en la diversidad microbiana de su leche. Sin embargo, tendría una mayor influencia durante el embarazo que durante la propia lactancia.

El descubrimiento de ADN bacteriano en el entorno fetal puso fin al dogma de su supuesta esterilidad. Sin embargo, persiste un interrogante: ¿el ADN identificado procede de bacterias viables y metabólicamente activas, de origen materno? Para responder a esta pregunta, un equipo estadounidense combinó estudios en el ser humano y el ratón. Primera etapa: caracterizar las poblaciones bacterianas de pares madre-hijo (5 prematuros y 5 nacidos a término) a partir de muestras obtenidas después de partos por cesárea en condiciones de esterilidad óptimas. El análisis permitió precisar el origen de las bacterias presentes en la boca y el meconio del niño a partir de la microbiota vaginal, rectal, uterina, placentaria y amniótica de la madre. El resultado fue la confirmación de la existencia de una microbiota fetal desde las 24 semanas de gestación, originaria del entorno uterino y mayoritariamente compuesta por Escherichia y Acinetobacter.

Bacterias vivas en el feto… a la mitad del embarazo

Segunda etapa: en el ratón, los investigadores visualizaron la flora intestinal de los fetos y observaron su viabilidad y los cambios dinámicos a lo largo de la gestación. Sus resultados sugieren que, hacia la mitad de la gestación, el feto está expuesto a bacterias viables y cultivables de origen materno variable. En cambio, al final de la gestación, a pesar de la presencia de ADN bacteriano principalmente placentario y amniótico, se observó que las muestras no eran cultivables. Estos hallazgos condujeron a los investigadores a emitir la siguiente hipótesis: la maduración (tardía) del sistema inmunitario produciría la eliminación progresiva de los microorganismos que pasan al entorno fetal.

Confirmación de la viabilidad de la transmisión

El equipo validó sus observaciones sobre la transmisión bacteriana durante la gestación procediendo a la colonización de intestinos de ratonas gestantes con E. coli marcado, antes de recuperar estas bacterias viables en su progenie. El conjunto de los resultados tiende a demostrar la existencia de una microbiota fetal de origen materno, que evoluciona a lo largo del embarazo y es capaz de influir en el desarrollo del sistema inmunitario y la constitución de las microbiotas infantiles después del parto.