Desde el inicio de la pandemia de COVID-19, se han observado síntomas digestivos, sobre todo diarrea, en algunos pacientes. Esto ha incitado a los investigadores a analizar en detalle la microbiota intestinal de los pacientes para determinar si las bacterias, hongos y virus que viven en nuestras entrañas tienen un impacto sobre nuestras defensas inmunitarias. Aunque los resultados de un nuevo estudio realizado en Hong Kong parecen confirmar la relación entre la microbiota intestinal y la infección, serán necesarios otros estudios para confirmar estas conclusiones ya que se obtuvieron en plena acción, a principios de 2020, y adolecen de varias limitaciones metodológicas.

Disbiosis en los pacientes afectados

¿Qué nos dice este estudio realizado en pacientes de COVID-19 más bien jóvenes (edad media de 36,4 años) y con formas a menudo poco severas (47 casos leves, 45 moderados, 5 severos y 3 críticos (sidenote: El 34% de los pacientes recibían antibióticos y el 31% presentaban comorbilidades (hipertensión, hiperlipidemia, alergias…). ) )?¹ En primer lugar, estos pacientes podrían presentar un desequilibrio de la microbiota intestinal (disbiosis) en comparación con las personas sanas. Su microbiota incluiría una cantidad insuficiente de ciertas bacterias que son beneficiosas para la regulación de la inmunidad. En segundo lugar, cuanto más severa era la enfermedad y mayor la cantidad de marcadores de la inflamación en la sangre de los pacientes, más desequilibrada parecía la microbiota intestinal. Es como si la microbiota intestinal desempeñara un papel en la regulación de la enfermedad mediante un ajuste de los procesos inflamatorios. Sin embargo, falta confirmar este mecanismo ya que el estudio no permite concluir si la disbiosis es la causa o la consecuencia de la severidad de los síntomas observados.

¿Un virus que desaparece y una disbiosis que persiste?

Otra observación de los investigadores: la disbiosis intestinal, que parecía acentuada por los antibióticos, podía persistir incluso después de la eliminación del virus del organismo. De ahí la siguiente hipótesis por confirmar: el desequilibrio de la microbiota intestinal podría participar en los síntomas persistentes observados en algunos pacientes.

Aunque la COVID-19 es una afección principalmente respiratoria, algunos estudios recientes han puesto de manifiesto la implicación de la microbiota intestinal. Un nuevo estudio efectuado a principios de 2020 tiende a confirmar esta hipótesis. Se realizó en 100 pacientes de COVID-19 de dos hospitales de Hong Kong (edad media de 36,4 años; 47 casos leves, 45 moderados, 5 severos y 3 críticos) y 78 controles seleccionados antes de la epidemia. Objetivos: buscar una relación entre la microbiota intestinal y la severidad de los casos, y evaluar la persistencia de una posible disbiosis después de la eliminación del virus.

Disbiosis intestinal en los pacientes de COVID-19

La composición de la microbiota intestinal de 87 pacientes cuyas heces se habían recogido durante su estancia en el hospital mostraba una disbiosis (mayor abundancia de especies pertenecientes al filo Bacteroidetes y menor abundancia de Actinobacteria), en comparación con los controles y, según los autores, independientemente de la administración de antibióticos. Esta composición pareció asociarse con la severidad de la enfermedad y el tratamiento con antibióticos (34% de los pacientes) fue el segundo factor implicado en la severidad de la infección. Algunas bacterias inmunorreguladoras (Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium bifidum) mostraron una correlación negativa con la severidad, después de las correcciones por el uso de antibióticos y la edad. Sin embargo, el diseño del estudio (gestión clínica heterogénea, 31% de los pacientes con comorbilidades...) no permite, por el momento, confirmar los resultados obtenidos.

Una respuesta inmunitaria asociada

Además, esta disbiosis presentaba una correlación con concentraciones más elevadas de citocinas inflamatorias y otros marcadores de la sangre (sidenote: Proteína C reactiva, lactato-deshidrogenasa, aspartato-aminotransferasa y gamma-glutamiltransferasa. ) . Por lo tanto, la composición de la microbiota intestinal podría estar vinculada con la amplitud de la respuesta inmunitaria a la COVID-19 y a las lesiones tisulares asociadas, y desempeñar un papel en la regulación de la severidad de la enfermedad. Sin embargo, según los autores, hay otra explicación posible: la disbiosis observada podría simplemente ser una repuesta al estado de salud e inmunitario de los pacientes, en vez de participar directamente en la severidad de la enfermedad.

Disbiosis persistente incluso después de la eliminación del virus

Además, la composición de la microbiota intestinal de 27 pacientes analizada hasta 30 días después de la eliminación del virus fue diferente de la de los controles: mayor abundancia de B. dentium y Lactobacillus ruminis, y menor abundancia de Eubacterium rectale, Ruminococcus bromii, F. prausnitzii y B. longum. Esto se observó tanto en los pacientes que habían recibido antibióticos (14 pacientes) como en los que no (13), aunque este tratamiento tendió a acentuar la diferencia. Según los autores, esta disbiosis podría participar en la persistencia de los síntomas. No obstante, sería necesario un seguimiento más prolongado (3 meses a 1 año después de la eliminación del virus) para confirmar la relación entre la disbiosis y los síntomas persistentes.

Es el reverso de la moneda de las sociedades modernas, ávidas de asfalto, detergentes, antibióticos y alimentos transformados: la microbiota cutánea e intestinal, que participa en nuestra salud y en nuestra inmunidad, se resiente. Debido a las agresiones externas y a una renovación inadecuada por falta de contacto con una diversidad suficiente de microbios, se puede romper el equilibrio de la microbiota, lo cual podría explicar la explosión actual de enfermedades del sistema inmunitario. ¿Y si bastara con sustituir el asfalto por más naturaleza para reforzar nuestras microbiotas? Es lo que sugiere un estudio finlandés realizado con 75 niños de 3 a 5 años que siguió un enfoque original: los investigadores “vegetalizaron” algunas guarderías de la ciudad (grava recubierta de césped, tierra procedente del bosque, bloques de turba para escalar, plantas) para observar el efecto de este entorno enriquecido en microorganismos.

El contacto con la naturaleza refuerza las microbiotas

Los resultados no dejan lugar a dudas. Después de tan solo 28 días y 90 minutos diarios en el exterior, se había reforzado la microbiota de los 36 pequeños finlandeses de los cuatro centros «potenciados con naturaleza», con un aumento de la diversidad y la cantidad de ciertas bacterias beneficiosas. El cambio fue tan drástico que la microbiota de la piel se volvió comparable a la de los otros 23 niños que acudían todo el año a guarderías que los llevaban cada día al bosque. Se observó la misma tendencia en el intestino: la microbiota de los niños de los centros vegetalizados evolucionó rápidamente hacia una mayor abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos beneficiosos.

Inmunidad: ¡el poder de la biodiversidad!

Mejor aún, el sistema inmunitario de los niños también evolucionó hacia un perfil menos inflamatorio. Por lo tanto, todo parece sugerir que la introducción de la naturaleza en la guardería es beneficiosa para el sistema inmunitario de los pequeños; en contacto con los microorganismos de la tierra y los vegetales, sus defensas pueden desarrollarse de manera más equilibrada. Ahora ya no tiene ningún motivo para prohibir a sus hijos que escarben en la tierra o que se revuelquen en la hierba: ¡es bueno para su salud!

El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), tercera causa de fallecimiento por cáncer en Estados Unidos, con un porcentaje de supervivencia del 9% a los 5 años, es un cáncer temible. Varios estudios anteriores demostraron que la microbiota tumoral de los pacientes con ADP contienen bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal superior que, por lo tanto, habrían migrado desde el duodeno. De ser así, el líquido duodenal podría representar una muestra biológica interesante para caracterizar los perfiles microbianos de los pacientes afectados o con riesgo de ADP. De ahí este estudio monocéntrico de casos y controles que comparó los perfiles bacterianos y fúngicos del líquido duodenal de pacientes sometidos a endoscopia: 134 controles con un páncreas normal, 98 pacientes con uno o más quistes pancreáticos y 74 pacientes con un ADP.

Disbiosis de los pacientes con ADP

En los pacientes con ADP, los niveles de ADN bacteriano y fúngico del líquido duodenal eran más elevados que en los controles, incluso después de efectuar correcciones por la edad, el tabaquismo y el uso de IBP (sidenote: inhibidores de la bomba de protone ) . Además, su diversidad microbiana estaba reducida y el género Bifidobacterium era más abundante. Las bacterias Fusobacterium, Rothia y Neisseria eran más abundantes en los pacientes con ADP cuya supervivencia fue corta.

El efecto de los IBP no debe pasarse por alto: en los controles, el uso regular de IBP reduciría la diversidad de la microbiota. Estos tratamientos también produjeron un aumento de las bacterias de predominio oral, como Streptococcus y Fusobacterium, estas últimas asociadas a varios tipos de cáncer, entre ellos el ADP.

Alteración de la micobiota

En los pacientes con uno o más quistes pancreáticos, los perfiles bacterianos del líquido duodenal no diferían significativamente de los controles. En cambio, la micobiota sí era diferente: más ascomicetos y menos basidiomicetos y Malassezia. Los pacientes con ADP presentaban una menor abundancia de Saccharomyces que los pacientes con uno o más quistes pancreáticos.

¿Estratificar el riesgo de cáncer?

El estudio sugiere que las microbiotas bacteriana y fúngica del líquido duodenal son distintas según los pacientes (con cáncer de páncreas, quistes pancreáticos o páncreas normal). Estas disbiosis características permiten contemplar la posibilidad de definir perfiles para estratificar mejor el riesgo de cáncer de páncreas de los pacientes sometidos a control pancreático. Sin embargo, antes de sacar conclusiones definitivas, son necesarios otros estudios, más amplios y que incluyan a otras poblaciones y regiones.

En estos tiempos en los que mucha gente de zonas urbanas piensa en mudarse al campo, una publicación reciente les incitará todavía más a hacerlo ya que muestra que criarse en una granja protege contra el asma. Los autores ya habían mostrado en un estudio anterior que algunos microorganismos del entorno interior del hogar tenían un papel protector. En este nuevo estudio, se interesaron en un periodo clave del desarrollo de los niños, a saber, el primer año de vida. Incluso antes de que nuestros peques cumplan su primer año, su exposición al entorno externo podría modelar el desarrollo de su microbiota intestinal, con posibles consecuencias a largo plazo, entre las cuales figura el riesgo de desarrollar asma.

Granja 1, asma 0

Para comprobar su hipótesis, los investigadores realizaron el seguimiento de una población de cerca de 1000 niños de zonas rurales de Europa, de los cuales la mitad había nacido en la granja y el 8% se había vuelto asmático entre el nacimiento y la edad de 6 años. Se tomaron muestras de heces a los 2 y 12 meses y se evaluaron las modificaciones ocurridas en la microbiota intestinal durante ese periodo.

Vida de campo, hombre sano: maduración de la microbiota

Los resultados lo confirman: pasar el primer año de vida en la granja reduce el riesgo de desarrollar asma más tarde durante la niñez. ¿Como explicar este fenómeno? El 19% del efecto protector del entorno «campesino» parece asociarse con la maduración de la microbiota intestinal. Los investigadores incluso lograron identificar determinados grupos bacterianos especialmente implicados que fabrican un compuesto beneficioso -el butirato- conocido por sus propiedades antiinflamatorias. Por otra parte, si bien ninguna bacteria destacó por su efecto protector, otras se asociaron con un mayor riesgo de asma.

Estos resultados confirman el concepto según el cual existe un eje de comunicación entre el intestino y los pulmones, similar al famoso eje intestino-cerebro, y alientan a adoptar medidas para prevenir enfermedades respiratorias y alérgicas durante el primer año de vida. Quizás estos resultados también inciten a algunas familias urbanas a responder a la llamada del campo o al menos a adoptar un estilo de vida menos «higienista».

La infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo constituye una de las principales causas de displasia cervical y cáncer del cuello uterino. Durante los últimos años, numerosos estudios han sugerido una estrecha correlación entre la disbiosis cervicovaginal y la persistencia de la infección por el VPH, la modificación de la inmunidad local y la neoplasia cervical intraepitelial. Un nuevo estudio acaba de confirmar esta hipótesis.

Perfil microbiano característico de la infección persistente por el VPH

En este nuevo estudio se analizó la microbiota cervicovaginal de 15 mujeres mediante secuenciación del gen del ARNr 16S y se llevó a cabo la genotipificación del VPH: 6 mujeres padecían una infección persistente (mismo tipo de VPH durante más de 12 meses), 4 una infección transitoria (erradicada en menos de 12 meses) y 5 eran negativas para el VPH. La composición de la microbiota cervicovaginal mostró diferencias importantes entre los tres grupos. En las mujeres sanas o con una infección transitoria, el género Lactobacillus representaba la mayor parte de la población bacteriana, mientras que las mujeres con una infección persistente tenían una microbiota cervicovaginal más diversificada. Un análisis estadístico reveló una asociación entre el carácter transitorio o persistente de la infección y 36 bacterias, las cuales podrían usarse como biomarcadores. Entre estos biomarcadores, los géneros Acinetobacter, Prevotella y Pseudomonas mostraron una correlación con una infección persistente, en consonancia con los resultados de estudios anteriores. Por otra parte, se observó una correlación entre Lactobacillus iners y una infección transitoria.

Aumento en las células inmunodepresoras

Las mujeres con una infección persistente por el VPH presentaban concentraciones de IL-6 y TNF-α significativamente más elevadas en las secreciones cervicales, así como una mayor cantidad de linfocitos T reguladores y células mieloides supresoras en la sangre periférica. Por lo tanto, la disbiosis cervicovaginal podría dar lugar a un entorno inflamatorio que, a su vez, propiciaría la acumulación de células inmunodepresoras y favorecería la aparición de eventos cancerígenos.

Hacia un diagnóstico más temprano

Los resultados de este estudio indican una relación entre ciertos cambios en la microbiota cervicovaginal y la infección persistente por el VPH. Sin embargo, resulta imposible saber si la disbiosis es la causa de la persistencia de la infección o si, por el contrario, la persistencia de la infección es la que induce la disbiosis. No obstante, el descubrimiento de un perfil microbiano característico de la infección persistente con el VPH podría facilitar un diagnóstico más temprano de estas pacientes y, a fin de cuentas, una intervención más rápida para erradicar la infección y reducir la probabilidad de que aparezcan lesiones malignas en el cuello uterino.

Los bebés nacidos por cesárea (CS) tienen una microbiota intestinal diferente de aquellos nacidos por vía vaginal porque no estuvieron expuestos a las bacterias maternas durante el parto. Algunos estudios muestran que la cesárea podría tener consecuencias a corto y largo plazo en la salud de los lactantes, al aumentar el riesgo de enfermedades inmunitarias crónicas (asma, alergias...), aunque esta hipótesis es objeto de controversia. Un equipo finlandés evaluó la eficacia y la seguridad del trasplante de microbiota fecal (TMF) para la restauración de la microbiota intestinal en bebés nacidos por cesárea.

Un protocolo clínico estricto

Se recogieron muestras de heces de 17 madres tres semanas antes de la fecha programada de la cesárea. En total, 7 mujeres fueron seleccionadas después de un cribado riguroso de los patógenos presentes en sus heces. Todos los bebés recibieron en el biberón, durante las 2 horas siguientes al nacimiento por cesárea, un TMF de su madre –que contenía alrededor de 10⁶-10⁷ células bacterianas viables–, esto es, 1 ml de heces maternas diluidas en la leche materna, con un volumen total de 5 ml. Se evaluó la microbiota intestinal de cada lactante y su estado de salud al nacer, durante 2 días en la maternidad, después cada semana durante 1 mes y por último a los 3 meses. Se analizó la composición de la microbiota intestinal por secuenciación del ARNr 16S y se comparó con la microbiota de 82 bebés nacidos por vía vaginal o por cesárea que no habían recibido un TMF.

Resultados prometedores

El TMF no produjo ningún efecto indeseable ni complicaciones en los bebés durante el periodo del estudio. Tras diferir durante los primeros días, la microbiota intestinal de los bebés nacidos por CS tratados con TMF se volvió similar a la de los bebés nacidos por vía vaginal al cabo de 1 semana, pero se mantuvo muy distinta de la microbiota de los bebés nacidos por CS no tratados. El TMF parece corregir el perfil bacteriano característico de la cesárea al normalizar la abundancia de Bacteroidales y Bifidobacteriales y regresarla a un nivel comparable al de los lactantes nacidos por vía vaginal. Además, la presencia de patógenos potenciales fue más baja en los bebés nacidos por CS tratados con TMF al cabo de 1 semana y de 3 meses con respecto a los bebés nacidos por CS no tratados. Este estudio preliminar de factibilidad demuestra la seguridad y la eficacia potencial del TMF para restaurar la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea. Aunque son necesarios estudios a mayor escala, estos resultados confirman la importancia de la transferencia natural de la microbiota de la madre al niño durante el parto.

Insomnio: trastorno que afecta a la facultad de conciliar el sueño, de mantenerlo y la calidad del mismo. Este padecimiento, que suele relacionarse con predisposiciones genéticas, hormonales, inmunitarias o incluso psicosociales, puede tener graves repercusiones durante el día.

La microbiota intestinal en el banquillo de los acusados

La microbiota intestinal podría estar implicada a través del eje intestino-cerebro que permite la comunicación entre las bacterias del tubo digestivo y el cerebro. Varios estudios realizados en animales han demostrado que las alteraciones del sueño se acompañan frecuentemente de cambios en la composición y funcionamiento de la microbiota (disbiosis). A la inversa, la restauración de una microbiota intestinal normal mejora la calidad del sueño. En estas interacciones podrían intervenir citocinas (moléculas inflamatorias producidas por el sistema inmunitario en respuesta a ciertas bacterias intestinales), lo que podría explicar la inflamación observada en aquellos que sufren de insomnio.

Perfiles bacterianos característicos del insomnio

Para confirmar en el ser humano estos datos obtenidos a menudo en estudios con animales, un equipo de investigadores analizó y comparó la microbiota intestinal y la producción de citocinas de 96 adultos, de los cuales 20 tenían insomnio agudo, 38 insomnio crónico y 38 dormían bien y sirvieron de controles. El primer hallazgo fue que los pacientes con insomnio presentaban concentraciones de citocina inflamatoria más elevados que los sujetos que dormían bien, y que dichas concentraciones parecían aumentar cuanto mayor era la severidad del insomnio. Además, su microbiota estaba alterada, con una menor abundancia de ciertas bacterias conocidas por producir ácidos grasos de cadena corta, es decir, compuestos con propiedades antiinflamatorias beneficiosos para la salud. Por otro lado, los investigadores identificaron perfiles bacterianos característicos de la calidad del sueño y de la severidad del insomnio que permitían diferenciar a los sujetos con insomnio agudo o crónico de aquellos con un sueño normal.

¿Vencer al insomnio gracias a la microbiota?

Este estudio confirma que se ha producido una modificación de la microbiota en los sujetos con insomnio y que su severidad podría depender de la presencia o no de determinados grupos bacterianos. La inflamación resultante podría deberse a la duración de la disbiosis. Por lo tanto, la microbiota podría ser útil para desarrollar herramientas diagnósticas y terapéuticas dirigidas específicamente a este trastorno del sueño.

La incidencia del síndrome del intestino irritable (SII) aumenta después de episodios de gastroenteritis, lo cual sugiere que la disbiosis intestinal podría desempeñar un papel desencadenante. Sin embargo, las investigaciones actuales, enfocadas en la microbiota de la luz intestinal, no han puesto en evidencia asociaciones concluyentes entre la composición de esta microbiota y el SII. Un equipo decidió operar un cambio de estrategia y analizar las bacterias presentes no en la luz, sino en el moco que tapiza el epitelio intestinal, usando biopsias de la mucosa del colon sigmoide de pacientes con SII (forma con diarrea, estreñimiento, mixta o no clasificada) y de controles.

Péptidos característicos de la presencia de Brachyspira

Los análisis metaproteómicos de una cohorte exploratoria (22 pacientes, 14 controles) revelan la presencia en el moco de péptidos microbianos derivados de especies potencialmente patógenas del género Brachyspira en 3 de 22 pacientes con SII. Se confirmó incluso la presencia de estas bacterias por microscopia electrónica, o bien en la membrana apical de los colonocitos, o bien en el moco. Los análisis mediante PCR cuantitativa (qPCR) asociada a inmunofluorescencia en la cohorte completa (62 pacientes, 31 controles) indican una colonización por Brachyspira en el 31% de los pacientes con SII y hasta en el 42% de los pacientes con formas diarreicas. No se observó ninguna colonización en los controles.

Brachyspira coloniza los colonocitos

La presencia específica de Brachyspira en la membrana apical de los colonocitos (por oposición al moco), observada en el 21% de los pacientes, se asoció a una diarrea más marcada y a una aceleración del tránsito. La mucosa intestinal de estos pacientes mostró una respuesta inflamatoria moderada, así como un aumento de ciertas células inmunitarias (mastocitos). Se observó un correlación entre la cantidad de estas células y las puntuaciones de dolor abdominal.

Antibióticos: ¿efectos contraproducentes?

En un último experimento, los investigadores probaron los efectos del metronidazol en 4 pacientes. Un año después del tratamiento, 3 de ellos presentaban una reducción de la severidad del SII. Sin embargo, aunque Brachyspira desaparece del ápice de los colonocitos, su presencia en las criptas y las células caliciformes podría constituir una nueva estrategia de resistencia bacteriana a los antibióticos. En resumen, la colonización por Brachyspira en caso de SII (en especial en los colonocitos) parece asociada a respuestas clínicas, metabólicas e inmunitarias específicas, lo cual representa una potencial herramienta diagnóstica de las diferentes formas del SII. Además, los tratamientos antibióticos deben considerarse con precaución en caso de SII, habida cuenta del efecto invasivo que podrían favorecer.

El «baby blues» afecta a muchas madres después del parto. Algunas de ellas (incluso, a veces, su pareja) pueden sufrir una forma mucho más severa y duradera conocida con el nombre de depresión posparto. A menudo se desconocen las causas precisas de esta depresión y solamente es posible aislar algunos factores de riesgo de naturaleza genética o ambiental. Según un estudio reciente publicado en una revista científica, la microbiota intestinal también podría estar implicada.

Modificación de la microbiota intestinal

Varios estudios ya han demostrado que ciertas alteraciones de la microbiota intestinal pueden influir en algunos trastornos depresivos. En especial, parece existir una relación entre la ansiedad al final del embarazo y el desequilibrio de la microbiota intestinal. En este nuevo estudio realizado en unas sesenta mujeres, la composición de la microbiota intestinal presentaba alteraciones en las mujeres con depresión posparto con respecto a las mujeres sanas. Además, se observó una correlación entre la severidad de los síntomas depresivos y la presencia de ciertas especies bacterianas.

Hormonas sexuales en el centro del problema

Este desequilibrio intestinal (disbiosis) podría tener como causa una secreción anormal de hormonas sexuales. Aunque se ha señalado la implicación de las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y progesterona) en la aparición de la depresión posparto, este nuevo estudio muestra que podrían desempeñar un papel importante en la alteración de la microbiota intestinal de las pacientes afectadas.

Una nueva vía de diagnóstico y tratamiento

Estos resultados podrían ayudar a los investigadores a explorar más a fondo las causas subyacentes de la depresión posparto. Aunque los argumentos científicos todavía son insuficientes para hacer afirmaciones terminantes, las características de la microbiota identificadas en este estudio podrían convertirse en buenos marcadores diagnósticos potenciales o proporcionar indicios importantes para futuros tratamientos.