La dermatitis atópica (o eccema atópico) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por sequedad local, lesiones rojas y brotes de prurito. Distintos factores genéticos y ambientales están implicados en estas alteraciones de la barrera cutánea, con una posible participación de la microbiota cutánea. Estudios anteriores demostraron que la composición microbiana cutánea de las personas con dermatitis atópica es diferente de la de una piel sana, en especial en lo referente al estafilococo dorado, que podría colonizar la piel lesionada de los pacientes y participar en el agravamiento de los brotes eccematosos.

Una flora cutánea sometida al láser

El láser forma parte de los tratamientos de esta dermatosis. Aunque la eficacia de este láser está fuera de toda duda, existe un interrogante: ¿afecta a la composición de la microbiota cutánea y su papel en la dermatitis atópica? Un equipo japonés se centró en esta pregunta y evaluó la evolución de la flora microbiana, las lesiones y la función de barrera de la piel de 11 pacientes, después de dos meses de tratamiento semanal con láser.

El estafilococo dorado como diana

La principal observación fue una disminución de la severidad de las lesiones, un índice de hidratación más elevado y una mejora de la función de barrera de la piel. En cuanto a la microbiota cutánea, los investigadores observaron un aumento de ciertas bacterias que indican que la piel está más hidratada y, sobre todo, una reducción de la especie bacteriana perjudicial, a saber, el estafilococo dorado. Por lo tanto, este tratamiento tendría un efecto positivo en la microbiota disminuyendo la abundancia del estafilococo dorado y, por consiguiente, mejorando las lesiones cutáneas de los pacientes con dermatitis atópica.

Cada vez son más numerosos los ensayos clínicos que se interesan por la inmunoterapia con células CAR-T, que es más eficaz y menos tóxica que la quimioterapia. Utiliza linfocitos T genéticamente modificados para dotarlos de un receptor antigénico quimérico (chimeric antigen receptor o CAR) que les permite reconocer específicamente a las células tumorales y destruirlas. Si bien se han obtenido resultados impresionantes en algunos pacientes, la respuesta clínica a los linfocitos CAR-T es muy heterogénea.

Hipótesis planteada por los autores

En esta revisión, los autores emiten la hipótesis de que una manipulación de la microbiota intestinal podría mejorar la repuesta a los linfocitos CAR-T, aunque, por el momento, no existen resultados publicados que demuestren este efecto. El único estudio disponible (un estudio de observación monocéntrico), realizado en 25 pacientes que recibieron células CAR T, muestra que los respondedores tienen una composición microbiana diferente de los no respondedores, lo cual apunta hacia posibles asociaciones entre los taxones intestinales y la respuesta a los linfocitos CAR-T. Sin embargo, para formular su hipótesis, los autores se apoyan en un conjunto de argumentos: pruebas preclínicas y clínicas crecientes que explican los mecanismos de escape en los pacientes que no responden a las células CAR-T; pruebas clínicas de mejoría de la respuesta al tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI*) gracias a la manipulación de la microbiota intestinal (diversidad y composición); por último, características inmunológicas comunes entre las células CAR-T e ICI.

¿Cuáles son las recomendaciones prácticas?

Si se confirmara la implicación de la microbiota en la respuesta al tratamiento con linfocitos CAR-T, significaría que la administración de antibióticos de amplio espectro durante la inmunoterapia puede producir una disbiosis, una menor respuesta al tratamiento y una disminución de la supervivencia. En lo referente a los probióticos, aunque algunos géneros bacterianos podrían tener un efecto positivo sobre la respuesta a la inmunoterapia, los resultados de los ensayos clínicos no siempre utilizan una estratificación uniforme de los taxones “favorables” y “desfavorables”. Además, falta definir un «cóctel» de bacterias vivas basado en un diseño racional. Mientras tanto, el equipo recomienda evitar los probióticos disponibles en el mercado durante el tratamiento del cáncer porque podrían diluir la flora intestinal natural y disminuir potencialmente su diversidad. Asimismo, el equipo aconseja no utilizar de manera imprudente antibióticos de amplio espectro durante la inmunoterapia y el tratamiento con células CAR-T.

^{*: puntos utilizados por los tumores para protegerse de los ataques del sistema inmunitario y que la terapia con ICI es capaz de bloquear para restaurar la función del sistema inmunitario.}

La composición de las microbiotas de los epitelios humanos, que están sometidas a los mecanismos de defensa inmunitaria de las mucosas, cambian considerablemente durante el desarrollo del sistema inmunitario al principio de la vida. Su inmadurez se asocia a ciertas enfermedades, aunque no se entienden perfectamente los mecanismos de desarrollo de una microbiota sana. Entre las diferentes localizaciones epiteliales, el sistema nasal ha sido poco estudiado, aunque las cavidades nasales pueden albergar patógenos responsables de graves infecciones respiratorias y sistémicas, como Staphylococcus aureus o Moraxella catarrhalis. De ahí el interés de este estudio realizado sobre la microbiota nasal de 467 voluntarios sanos de 3 edades: 155 niños (edad media de 5 años), 171 adultos jóvenes (edad media de 19 años) y 141 personas de edad avanzada (edad media de 82 años), respectivamente elegidos para representar edades en las que el sistema inmunitario todavía no está desarrollado, está maduro y va en declive.

Una microbiota característica de la edad

El análisis de los diez principales filos microbianos mostró que la composición de la microbiota nasal humana cambia de manera significativa con la edad y que la diversidad microbiana disminuye al llegar a la edad adulta: mientras que Moraxella domina en los niños, este género está casi ausente en los otros 2 grupos de edad; la presencia de Staphylococcus se multiplica por un factor de 4,4 durante la transición hacia la edad adulta, hasta el punto de convertirse en el género dominante en adultos jóvenes; el patógeno oportunista Dolosigranulum pigrum, que puede provocar infecciones de las vías respiratorias superiores, neumonías nosocomiales y septicemias, se reduce en un factor de 2,4 entre la infancia y el inicio de la edad adulta; por último, en las personas de edad avanzada, se invierten parcialmente el aumento de Staphylococcus y la disminución de Dolosigranulum observados en adultos jóvenes.

Efecto protector de S. epidermidis

Por otra parte, basándose en sus resultados, los investigadores proponen un mecanismo a través del cual una especie en particular, Staphylococcus epidermidis, podría conducir a la exclusión de los patógenos de la nariz mediante una acción conjunta con el sistema inmunitario del huésped: S. epidermidis estimularía la producción de péptidos antimicrobianos capaces de destruir las bacterias patógenas por los queratinocitos de la nariz, péptidos a los que S. epidermidis es resistente gracias a su biopelícula. Este mecanismo de interacción simbiótica entre una bacteria de la microbiota nasal humana y la defensa innata del huésped contribuiría a la exclusión de los patógenos y a la estabilización de la microbiota, además de ayudar al sistema inmunitario del huésped a distinguir las bacterias patógenas de las comensales.

La microbiota intestinal podría estar implicada en numerosas enfermedades (obesidad, diabetes…). La causa serían metabolitos y otras señales microbianas que influyen en la concentración de lípidos circulantes, incluidos triglicéridos y HDL. Además, varios estudios demostraron que existe una relación entre la microbiota y diversos aminoácidos incriminados en la diabetes y enfermedades cardiovasculares. Aprovechando los avances de la metabolómica, un equipo de investigadores analizó la relación entre la microbiota intestinal y algunos metabolitos circulantes mediante la caracterización del metaboloma (conjunto de metabolitos) de 2309 individuos procedentes de 2 cohortes prospectivas (Rotterdam y LifeLines-DEEP). Resultado: un total de 32 grupos bacterianos se asocian a ciertos metabolitos circulantes, después de efectuar ajustes por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y medicamentos administrados (entre ellos, hipolipemiantes, inhibidores de la bomba de protones y metformina).

Microbiota y lipoproteínas

De los 32 taxones microbianos identificados, 18 se asocian a partículas VLDL (a su vez relacionadas con enfermedades metabólicas, cardíacas y con la diabetes de tipo 2) y otras 22, a partículas HDL (consideradas protectoras), aunque con diferencias según el tamaño de las partículas HDL. Esto sugiere que las lipoproteínas HDL ejercen funciones metabólicas y efectos heterogéneos (protectores o perjudiciales). Trece taxones microbianos –algunos considerados asociados al IMC (Christensenellaceae), otros al metabolismo biliar (Clostridiaceae 1), etc.– se asociaban a la vez a partículas VLDL y HDL. En cambio, la asociación débil de la microbiota intestinal con las LDL e IDL* sugiere unas relaciones distintas según la clase de lipoproteínas. Por último, 15 grupos bacterianos, como Ruminococcus gnavus group (indicio de una escasa riqueza de la microbiota y más presente en pacientes con aterosclerosis) se asociaban a las concentraciones séricas de triglicéridos.

Cuerpos cetónicos, aminoácidos…

Además, se han señalado asociaciones entre la microbiota intestinal y:

• cuerpos cetónicos, en especial el acetato, un ácido graso de cadena corta (AGCC) producido por bacterias del colon que favorecería el síndrome metabólico;

• aminoácidos como la isoleucina, asociada a la diabetes y enfermedades cardiovasculares;

• marcadores de una reacción inflamatoria en fase aguda, sobre todo glicoproteínas implicadas en las enfermedades inflamatorias y el cáncer, y asociadas a enfermedades cardiovasculares.

Según los autores, los ácidos biliares y los AGCC podrían estar implicados en los mecanismos potenciales por los que la microbiota intestinal afectaría a la concentración de lípidos circulantes. Si esto se confirmara, la microbiota intestinal podría convertirse en un blanco potencial para intervenciones curativas y preventivas.

^{* Lipoproteína de densidad intermedia (intermediate density lipoprotein)}

Una microbiota sana en un cuerpo sano: esta podría ser la conclusión de un estudio chino cuyo objetivo era determinar la relación entre el nivel de práctica deportiva y la composición de la flora intestinal. Estos trabajos se originan en una observación científica reciente: la actividad física afectaría a la diversidad y riqueza de la microbiota intestinal. Sin embargo, faltaba determinar si existía una correlación entre el nivel de práctica deportiva y la «calidad» del medio microbiano. Por eso, los investigadores estudiaron las poblaciones bacterianas intestinales de 28 practicantes de wushu (kung fu tradicional chino): 12 deportistas de élite y 16 de nivel inferior, todos seleccionados en el mismo equipo profesional de la Universidad de Deportes de Pekín para limitar el sesgo causado por los efectos de la alimentación en el análisis. La única diferencia era el número de horas de entrenamiento semanales, claramente mayor en los deportistas de alto nivel.

Beneficios del arte marcial

Conclusión: cuanto más elevado era el nivel de los profesionales del arte marcial, más diversificada y rica en bacterias beneficiosas era su microbiota intestinal. Los grupos bacterianos encontrados específicamente en los deportistas de alto nivel, así como las moléculas que producen (ácidos grasos de cadena corta), participan en particular en el metabolismo de los glúcidos y aminoácidos, lo cual mejora el rendimiento muscular. En cambio, los deportistas de nivel inferior presentaban una mayor proporción de bacterias «dañinas» implicadas, entre otros, en algunas enfermedades inflamatorias crónicas.

Bacterias amigas del entrenamiento

Un motivo más de satisfacción para los fanáticos del ejercicio físico es que la abundancia de ciertas bacterias está directamente relacionada con la intensidad del entrenamiento de alto nivel. Una nueva prueba, si era necesaria, de que entrenarse (mucho) nunca está de más. Sin embargo, es preciso estudiar más a fondo las interacciones que entran en juego y confirmarlas antes de poder recomendar una modificación de la flora intestinal mediante el entrenamiento, la nutrición o los probióticos con el fin de mejorar el rendimiento atlético de los deportistas corrientes.

La infertilidad afecta al 10-15% de las parejas y, en este campo, la igualdad entre hombres y mujeres es la norma puesto que en la mitad de los casos, el origen del trastorno se encuentra en el varón. Entre los factores ambientales señalados se encuentra la obesidad, que produce una disminución de la calidad del semen. Ahora bien, la alimentación demasiado rica responsable de este exceso de peso también se asocia a una modificación de la composición de la microbiota intestinal (disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ). El ecosistema que coloniza nuestro tubo digestivo podría ser un mecanismo clave en la infertilidad masculina relacionada con la comida chatarra.

Reducción de la abundancia y movilidad de los espermatozoides

Al menos, esta es la hipótesis formulada por un equipo de investigadores chinos. Para evaluar su pertinencia, formaron cuatro grupos de ratones: un grupo recibió una dieta equilibrada y otro grupo una dieta rica en grasas; después, ambos grupos se utilizaron como donantes para un trasplante de microbiota fecal a otros dos grupos de ratones que, a continuación, recibieron una dieta normal. No hubo sorpresas: la «dieta chatarra» dio lugar a un aumento de peso y se acompañó de disbiosis y endotoxemia, una infección bacteriana que genera inflamación local crónica conocida por sus efectos negativos en la espermatogénesis. Por otra parte, el análisis del semen de los animales reveló una disminución de la abundancia y movilidad de los espermatozoides. En los roedores alimentados normalmente, pero que recibieron un trasplante fecal de sus congéneres engordados, se observaron resultados comparables, aunque sin aumento de peso ni alteración metabólica. La disbiosis y la endotoxemia provocarían una inflamación del intestino y del escroto, que tendría como consecuencia una alteración de la producción y maduración de los espermatozoides. La relación entre disbiosis, endotoxemia y menor calidad de los espermatozoides también se ha confirmado en varones infértiles.

¿Tratar la disbiosis para restablecer la fertilidad?

Los autores sugieren que la restauración de la microbiota intestinal podría constituir un nuevo enfoque para tratar los trastornos de la fertilidad masculina, en especial para los hombres con el síndrome metabólico.

La prevalencia de la enfermedad de Crohn (EC), trastorno inflamatorio que puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo, está aumentando en los niños. Como todas las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (EICI), parece guardar una estrecha relación con modificaciones de la microbiota entérica. Con el objetivo de analizar su estructura en el estadio precoz de la enfermedad, un equipo estudió, mediante muestras fecales, la microbiota de 64 niños todavía no tratados y de 18 controles sanos.

Menor diversidad

En los niños con EC, la riqueza (número de taxones) y la diversidad (abundancia relativa) de la microbiota son menores en comparación con los controles: 11 géneros y 17 especies diferían de manera significativa entre los 2 grupos, con menos Actinobacteria y Firmicutes, y mayor abundancia de Enterococcus en el grupo de niños con EC. Los autores también observaron, en estos últimos, una reducción significativa de la abundancia de ciertos géneros y especies productoras de butirato, como Bifidobacterium adolescentis. Estos resultados confirman los de estudios anteriores realizados en niños y adultos.

Inflamación local

Además, cuando aumentan los niveles de calprotectina fecal (marcador de inflamación) y la actividad de la enfermedad, se observan una menor abundancia de varios taxones y una disminución de la riqueza de la microbiota, lo cual sugiere que existe una relación entre la disbiosis y la inflamación del tracto gastrointestinal. Aunque resulta imposible determinar si la disbiosis es la causa de la inflamación o su consecuencia, los autores mencionan un círculo vicioso: una inflamación persistente refuerza la disbiosis y viceversa. Por el contrario, ningún cambio de diversidad de la microbiota se asocia a marcadores bioquímicos como la proteína CRP, lo cual tiende a indicar que la inflamación local (situada en el tracto gastrointestinal y reflejada por una concentración elevada de calprotectina) es más importante que el estado inflamatorio general.

¿Hacia tratamientos dirigidos a la microbiota?

Según los autores, si la disbiosis de la microbiota intestinal es uno de los factores de riesgo de desarrollo y persistencia de la inflamación en las EICI, entonces el protocolo terapéutico debe incluir un tratamiento centrado en la microbiota (antibióticos, probióticos y prebióticos, trasplante de microbiota fecal). Además, podría considerarse la posibilidad de administrar un tratamiento preventivo basado en la microbiota en los grupos de alto riesgo. Por último, la ausencia de Faecalibacterium prausnitzii y de B. adolescentes (e incluso la disminución de la abundancia de Roseburia) en las heces podría servir de biomarcador de la disbiosis característica de la EC.

Las EICI (enfermedades inflamatorias crónicas del intestino), en especial la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades crónicas que alternan brotes y fases de remisión. Guardan relación con alteraciones de la microbiota intestinal y se caracterizan por una disminución de la diversidad bacteriana combinada con una reducción de la abundancia de algunas especies. Sin embargo, cada vez más estudios apoyan la idea de una alteración concomitante de otros residentes de este ecosistema –los virus– que se manifiesta por una modificación global de su diversidad y por un aumento específico de virus dañinos.

Abundancia de virus «asesinos»

Para identificar a los virus implicados en las EICI, un equipo internacional estudió la microbiota intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa durante los brotes o las remisiones, así como la de controles. Los resultados muestran que el 70% de estos últimos tienen en común dos grandes grupos de virus que forman un «núcleo viral», el cual está ausente en caso de enfermedad. En su lugar, se encuentran una multitud de bacteriófagos lisogénicos, temibles virus que destruyen a las bacterias beneficiosas, lo cual podría explicar la menor diversidad bacteriana observada en la microbiota intestinal de los pacientes afectados. Por otra parte, los autores encontraron diferencias entre las dos enfermedades. Por ejemplo, los cambios en la composición viral y bacteriana de la microbiota intestinal son más importantes en los pacientes con la enfermedad de Crohn, mientras que en los pacientes con colitis ulcerosa, estos cambios no son muy notorios entre las fases de remisión y los brotes, sin que se sepa muy bien por qué.

Nuevo enfoque

El análisis conjunto de las bacterias y virus de la microbiota intestinal ofrece una mejor perspectiva de las alteraciones que se producen en las enfermedades inflamatorias del intestino. Este enfoque podría facilitar, con el tiempo, el desarrollo de biomarcadores útiles para el diagnóstico y de nuevas estrategias terapéuticas.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las afecciones malignas más frecuentes en el mundo y se asocia con una tasa de mortalidad elevada. Parece resultar de interacciones complejas entre el huésped y su entorno: factores de estrés darían lugar a alteraciones del ADN de las células colónicas implicadas en la aparición del cáncer. Entre los factores sospechosos: la disbiosis intestinal.

Resultados iniciales en el ratón

Un equipo francés estudió las alteraciones del ADN en 136 ratones sin microbiota que habían recibido, mediante trasplante de microbiota fecal (TMF), muestras de heces frescas procedentes o bien de 9 pacientes con CCR, o bien de otros 9 sujetos con colonoscopia normal. Siete semanas después del TMF, los ratones que habían recibido heces de pacientes con CCR presentaban una inflamación leve. El examen del colon a las 7 y 14 semanas reveló más lesiones precancerosas, llamadas “criptas aberrantes”, con un mayor número de genes hipermetilados. Se observó una asociación entre las lesiones precancerosas y algunas especies bacterianas (Firmicutes, Clostridia), así como una disminución de la abundancia de géneros bacterianos conocidos por sus efectos antiinflamatorios o especies bacterianas productoras de butirato.

Confirmación de los resultados en el ser humano

Para determinar si las metilaciones de genes observadas en los ratones también se asociaban a una disbiosis fecal en el ser humano, el equipo analizó los tejidos, la sangre y las heces de los 18 pacientes con CCR y de los sujetos sanos del primer experimento. Este análisis confirmó la correlación entre la composición de la microbiota y el grado de alteración epigenética del ADN: los niveles de metilación de 3 genes permitían discriminar entre individuos sanos y pacientes con CCR.

A continuación, se definió una prueba sanguínea sencilla y reproducible con el objetivo de diagnosticar los tumores colorrectales en estadio incipiente en pacientes asintomáticos, calculando el índice de metilación acumulado (CMI, Cumulative Methyl Index) de ciertos genes específicos. Esta prueba, que se validó inicialmente en un estudio piloto realizado en 266 sujetos (especificidad (sidenote: Especificidad Capacidad de detectar únicamente a los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos positivos) ) del 95%, sensibilidad (sidenote: Sensibilidad Capacidad de detectar a todos los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos negativos) )  del 59%), se confirmó posteriormente en un estudio prospectivo en el que participaron 999 individuos asintomáticos para los que se había programado una colonoscopia (especificidad del 97%, sensibilidad del 43%).

¿Un marcador del CCR?

Estos trabajos sugieren que la disbiosis asociada al CCR podría promover la carcinogénesis mediante una alteración de la regulación epigenética del genoma. Según los investigadores, el CMI de ciertos genes no solo podría constituir un marcador del CCR sino que incluso podría predecir la eficacia individual de la administración de suplementos prebióticos en personas con riesgo moderado.

En la actualidad, más de la mitad de la población vive en entornos urbanos y esta proporción debería superar los dos tercios en 2050. La urbanización masiva ha producido cambios en varios ámbitos del estilo de vida: alimentación, arquitectura (utilización de materiales más industriales, menos naturales), menor exposición al medio exterior, a los animales, a los parásitos... Al mismo tiempo, se ha disparado la frecuencia de enfermedades metabólicas y autoinmunes, mientras que se ha reducido la diversidad de la microbiota humana. ¿Existe una relación de causalidad entre estos dos fenómenos?

De la aldea en medio de la selva a la metrópoli

Partiendo de esta hipótesis, un equipo estadounidense intentó medir los efectos de la urbanización en la composición microbiana (levaduras y bacterias esencialmente) de las viviendas y sus ocupantes. Su estudio se centró en cuatro localidades de Brasil, según un gradiente de urbanización creciente: Checherta, una aldea en medio de la selva; Puerto Almendra, un pueblo rural; Iquitos, una ciudad, y Manaos, una metrópoli. El análisis de las sustancias químicas y microorganismos presentes en las paredes de las viviendas, los suelos, las camas y las mesas, así como el de las microbiotas de sus propietarios (piel, nariz, boca e intestino) y sus mascotas permitió a los investigadores demostrar que los perfiles microbianos eran muy variados entre los diferentes lugares.

Perfiles microbianos muy variados

En las ciudades, las viviendas se caracterizan por la presencia de sustancias químicas derivadas de medicamentos, detergentes y geles de baño, que reflejan hábitos urbanos. También contienen más levaduras, probablemente debido a las condiciones propicias para su desarrollo (más calefacción, menos luz natural, mayor concentración de CO2) y a su menor sensibilidad a los antimicrobianos. Por último, se observan más bacterias de origen cutáneo y menos microorganismos de origen ambiental. En los individuos, no solo la urbanización sino también la subida del nivel de vida se acompañan de una disminución de la diversidad de los microorganismos. Según los autores, estos resultados esclarecen las relaciones funcionales entre estilo de vida, microbiota y salud. Por lo tanto, nuestra microbiota y nuestras viviendas ganarían mucho si estuvieran más en contacto con los microbios del medio exterior y con materiales de origen natural.