La vaginose bactérienne est une infection très fréquente. Souvent peu symptomatique, elle peut avoir des conséquences graves puisqu’elle augmente le risque d’infections sexuellement transmissibles (dont le VIH) et de complications pendant la grossesse (accouchement prématuré, travail précoce, fausse-couche tardive). Faute de traitement efficace sur le long terme, des récidives surviennent dans les 6 à 12 mois chez la moitié des femmes.

Des bactéries nichées sous le prépuce

Certains hommes participeraient-ils, via le microbiote de leur pénis, aux développements des vaginoses bactériennes de leur partenaire ? De nombreuses études tendent à accréditer cette hypothèse, parmi lesquelles celles montrant une moindre fréquence de cette infection (-40 %) chez les femmes ayant des relations sexuelles avec des hommes circoncis (sidenote: Gray, R. H., Kigozi, G., Serwadda, et al. The effects of male circumcision on female partners’ genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):42.e1-7. ) . La peau recouverte par le prépuce étant particulièrement riche en bactéries associées à la vaginose bactérienne, la circoncision pourrait être un facteur de prévention selon certains scientifiques.

Les mêmes espèces dans le microbiote du pénis et du vagin

Des chercheurs ont suivi 168 couples hétérosexuels, dont la partenaire était indemne de toute infection au début de l’étude. Après un an de suivi, près d’1 femme sur 3 avait développé une vaginose bactérienne. D’après les analyses, sa survenue semblait directement liée à la composition du microbiote pénien : les auteurs ont d’ailleurs identifié 7 espèces bactériennes dont la présence permettrait de prédire la survenue d’une vaginose bactérienne avec précision. Plusieurs de ces espèces sont communes à celles retrouvées dans le microbiote vaginal des femmes infectées.

Traiter les hommes pour protéger les femmes ?

Ces résultats ont conduit les scientifiques à émettre deux hypothèses : soit les bactéries du microbiote intime des hommes sont transmises directement lors d’un rapport sexuel, soit elles perturbent la flore vaginale et causent une infection sur le long terme. Dans un cas comme dans l’autre, ils plaident pour l’inclusion des partenaires masculins dans la prise en charge des femmes infectées et suggèrent d’évaluer un traitement qui, en modifiant le microbiote du pénis, préviendrait la survenue ou la récidive d’une vaginose bactérienne.

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De l’ère des antibiotiques à l’ère des microbiotes

En tant qu’expert des microbiotes, le Biocodex Microbiota Institute participe à cet évènement et décrypte dans une édition spéciale l’impact des antibiotiques sur les microbiotes du corps :

- le microbiote intestinal : jusqu’à 35% des patients consommant des antibiotiques ont une diarrhée^2,3,4 ;

- le microbiote urogénital : 10 à 30% des femmes développent une candidose vulvovaginale à la suite d’un traitement antibiotique⁵ ;

- le microbiote cutané : 60% des patients traités pour l’acné ont des souches de Cutibacterium acnes résistantes aux macrolides ;

- le microbiote ORL : les antibiotiques administrés pour traiter une infection respiratoire haute augmente par 2,6 l’incidence d’otite moyenne aigüe ;

- le microbiote pulmonaire : les antibiotiques à large spectre utilisés pour traiter les infections pulmonaires participeraient pleinement à l’émergence de l’antibiorésistance.

Un dossier spécial

Dans ce dossier de 12 pages, retrouvez les points essentiels à travers des données scientifiques, des avis d’experts, et des cas cliniques.

Des altérations du microbiote intestinal ont été associées à la gravité de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH). Mais ces études portaient uniquement sur la dysbiose bactérienne, tandis que le microbiote viral des patients demeurait encore peu investigué. D’où cette étude prospective, transversale et observationnelle sur les associations entre les caractéristiques du virome intestinal et les différents stades histologiques de la maladie. Pour ce faire, a été séquencé le métagénome des virus de selles de 73 patients NASH à des stades divers et 22 contrôles. Rappelons que les patients ayant un score NAS élevé et des fibroses avancées augmentent leur risque de progression de la maladie, de carcinome et de mortalité.

La gravité associée à la diversité virale

Par rapport aux 29 patients NASH à faible score histologique (NAS 0-4) ou aux témoins, les 44 patients présentant un score NAS élevé (5-8) ou une cirrhose montraient :

- une perte significative de diversité virale intestinale

- et une réduction significative de la proportion de bactériophages¹ par rapport aux autres types de virus intestinaux, accrue chez les patients utilisant des IPP (inhibiteurs de pompe à protons).

En outre, le degré de fibrose augmentait avec la dysbiose virale.

Cause ou conséquence ?

Ainsi, 2 marqueurs de gravité de la NASH (score NAS et fibrose) étaient associés à des diminutions significatives de la diversité virale et de la proportion des bactériophages. Pour autant, il ne s’agissait que de corrélations : des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer si cette dysbiose est une cause ou une conséquence de la NASH, et comprendre les mécanismes sous-jacents. Le virome pourrait affecter directement l’hôte en déclenchant une réponse immunitaire et/ou influencer le microbiote bactérien : une augmentation de certains phages à Lactococcus (fréquente dans les cas les plus sévères) et à Bacteroides allait de pair avec une perte des bactéries éponymes.

Un modèle prédictif ?

Dans un second temps, un modèle comprenant un indice de diversité virale et des variables cliniques simples (âge, plaquettes…) a été construit, permettant d'identifier : - les patients souffrant de formes graves avec une fiabilité de 0,95 - et les fibroses de stade F2-F4 avec une fiabilité de 0,88. L’ajout de données relatives à la diversité virale a permis de considérablement améliorer les modèles. Et ce, comparativement à ceux se basant uniquement sur des paramètres cliniques ou la diversité bactérienne, 2 critères qui avaient récemment permis à une autre équipe de diagnostiquer une cirrhose hépatique et la distinguer d’une fibrose. Ainsi, les viromes fécaux pourraient être analysés pour identifier les patients à risque de NASH, en lieu et place des biopsies très invasives. Et, pourquoi pas, identifier des cibles thérapeutiques.

^{1 Virus qui cible et infecte spécifiquement les bactéries}

La présence de bactéries dans des tumeurs humaines n’est pas une découverte : c’est un fait établi depuis plus de 100 ans. Pour autant, ce microbiote tumoral demeure peu connu, car de faible biomasse. Combinant de multiples technologies, des chercheurs ont étudié 1 010 échantillons de tumeurs et 516 échantillons de tissus adjacents sains. Sein, poumon, ovaire, pancréas, mélanome, os et cerveau : au total, 7 types de tumeurs ont été passées au crible.

Des bactéries dans les tumeurs et macrophages

Premier enseignement : de l’ADN bactérien est détecté plus ou moins fréquemment selon le type de tumeur, de 14,3 % des cas dans les mélanomes à plus de 60 % dans les cancers du sein, du pancréas, et des os. L’étude de plus de 400 tumeurs supplémentaires confirme la présence fréquente de composants bactériens (ARNr 16S et lipopolysaccharides (sidenote: Lipopolysaccharides molécules de la paroi externe des bactéries ) ) à la fois dans les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires adjacentes. En revanche, la détection des bactéries en forme de coque ou bâtonnet était rare, suggérant une possible altération de l’enveloppe des bactéries intra-tumorales.

Un microbiote spécifique de chaque cancer

Second enseignement : le cancer du sein présente un microbiote particulièrement riche et diversifié, avec en moyenne 16,4 espèces bactériennes détectées par tumeur contre moins de 9 pour les autres cancers. La mise en culture d’échantillons frais de tumeurs semble confirmer que ces bactéries sont vivantes. Mais surtout, chaque type de tumeur est caractérisé par une composition bactérienne distincte. Par exemple, les espèces appartenant aux phylum des Firmicutes et Bacteroidetes sont les plus abondantes dans les tumeurs colorectales, alors que les Protéobactéries prédominent dans le cancer du pancréas.

Un effet de niche

Enfin, les activités métaboliques des microbiotes intra-tumoraux s’avèrent relativement spécifiques à certains types de tumeurs. Par exemple, dans le cancer du poumon, on observe un enrichissement en bactéries capables de dégrader les substances chimiques présents dans la fumée de cigarette (toluène, acrylonitrile…). Selon les chercheurs, des concentrations élevées en ces métabolites pourraient créer une niche favorable aux bactéries capables de les métaboliser.

Manipuler le microbiote tumoral ?

Ces travaux ne permettent pas de dire, à ce stade, si les bactéries jouent un rôle causal dans le développement de la tumeur, ou si leur présence est la conséquence de la tumeur (la tumeur pourrait désorganiser le système vasculaire et permettre la pénétration cellulaire des bactéries). Pour autant, de même que, selon d’autres études, le microbiote intestinal affecterait la réponse aux ICI (sidenote: Immunothérapie reposant sur des anticorps monoclaux dirigés contre les points de contrôle du système immunitaire ) , les chercheurs espèrent que la manipulation du microbiote tumoral pourrait affecter l’immunité de la tumeur et sa réponse aux immunothérapies : en effet, le microbiote des mélanomes différait entre bons et mauvais répondeurs. Soit un nouvel espoir d’outils de diagnostics voire de traitement pour les patients.

Près d’un quart de la population mondiale serait touchée par le parasitisme intestinal. Pour autant, dans l’écosystème formé par les micro-organismes colonisant l’intestin, les parasites font partie des plus méconnus ; de même que leurs interactions avec le microbiote. C’est ainsi qu’une équipe a entrepris d’évaluer les liens entre la présence de parasites chez 575 adultes camerounais et la composition du microbiote intestinal, son métagénome, et la réponse immunitaire de l’hôte. La composition du microbiote était analysée par séquençage et amplification de l’ARNr 16 S mais aussi par métagénomique « shotgun ».

Le microbiote, reflet du parasitisme

Après le mode de subsistance des populations (pastoralistes, agro-pastoralistes ou chasseurs-cueilleurs), le parasitisme, particulièrement présent chez les chasseurs-cueilleurs, était le facteur le plus fortement associé à la composition du microbiote. Ainsi, un nombre plus important de parasites intestinaux, et en particulier la (co-)présence de quatre helminthes transmis par contact avec le sol – Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Trichuris trichiura, et Strongyloides stercoralis (dits “ANTS”) –, était corrélé à une diversité alpha plus élevée. La composition du microbiote permettait de prédire la présence intestinale d’helminthes avec un taux d’exactitude de l’ordre de 80 %, et jusqu’à 84 % pour les ANTS. La colonisation intestinale par les ANTS était associée à des taux accrus de cytokines circulantes (dont certaines pro-inflammatoires), suggérant que les ANTS moduleraient des mécanismes immunitaires. Le microbiote pourrait ne pas y être étranger, sa composition pouvant prédire les niveaux circulants d’interleukine 5, largement impliquée dans la réponse immunitaire en cas d’infection par des helminthes.

Parasites et microbiote : interactions fonctionnelles

Pour explorer les interactions métaboliques potentielles entre le microbiote et les parasites, les chercheurs ont mis en relation la présence de parasites avec les fonctions du métagénome bactérien. Chez les individus ANTS-positifs, ils observent ainsi une plus grande présence de gènes bactériens impliqués dans le métabolisme de la purine et de la pyrimidine, deux molécules azotées entrant dans la composition des nucléotides de l’ADN que certains parasites ne savent pas synthétiser et doivent donc prélever dans leur milieu. La taille de la cohorte a également permis d’analyser les liens entre le mode de subsistance et le microbiote intestinal. Par exemple, on observait chez les ethnies pastoralistes un enrichissement du microbiote en plusieurs espèces capables de métaboliser le galactose et les lipides laitiers, différentes des bifidobactéries rencontrées chez les Européens. Pour les chercheurs, l’approfondissement des interactions entre l’hôte, ses parasites et son microbiote pourrait permettre de développer des stratégies ciblant le microbiote pour traiter ou prévenir l’helminthiase.

Sous l'influence de plusieurs phénomènes, l'équilibre entre les "bonnes" et les "mauvaises" bactéries du microbiote peut se rompre ; ce déséquilibre, connu sous le terme de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , est à l'origine de diverses maladies plus ou moins graves. La transplantation fécale (aussi appelée greffe fécale ou bactériothérapie fécale) est alors une solution thérapeutique possible.

La transplantation fécale, une thérapie datant du... IV^ème siècle !

La transplantation fécale est un traitement très ancien, puisqu'elle était déjà pratiquée en Chine au... IVème siècle ! Son efficacité n'a cependant été reconnue qu'en 2013 par les sociétés savantes européennes. A ce jour, elle est indiquée uniquement dans le traitement des rechutes des infections à la bactérie pathogène C. difficile, dont elle permet la guérison dans 90% cas. 
Toutefois, l'implication du microbiote dans de nombreuses autres maladies (Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin, diabète, obésité, maladies neuropsychiatriques...), suggère que la greffe fécale pourrait bientôt voir ses indications étendues.

La transplantation fécale en pratique

Une fois sélectionné, le donneur subit une préparation qui repose sur la prise de laxatifs ; ses selles sont ensuite diluées dans une solution stérile, puis filtrées afin d’être administrées au receveur. De son côté, le receveur ingère une préparation semblable à celles utilisées pour les coloscopies afin d’éliminer le microbiote perturbé.
Il existe plusieurs voies d'administration des selles : introduction d'une sonde par le nez jusqu'à l’estomac ou au duodénum, coloscopie, lavement ou, plus rarement, ingestion de gélules gastro-résistantes. C'est au patient de choisir avec son médecin la voie la plus adaptée à la situation.

Cause de mortalité importante, l’alcoolisme a de lourdes conséquences sur le bon fonctionnement des organes. Parmi les dommages collatéraux, le microbiote intestinal est aussi fortement altéré par l’alcool, entraînant un dysfonctionnement dans le dialogue entre l’intestin et le cerveau. Sachant que le microbiote intestinal aurait un rôle potentiel dans les troubles du comportement et les addictions, des chercheurs se sont demandé si l’on pouvait réduire la dépendance à l’alcool en transférant le microbiote intestinal d’un individu en bonne santé à des patients alcooliques. Pour cela vingt hommes âgés de 60 à 70 ans, souffrant d’alcoolisme chronique ont été répartis en deux groupes, l'un recevant un transfert de microbiote fécal (TMF) issu d'un donneur sain et l’autre contenant un lavement placebo.

Envie et consommation d’alcool réduite par la TMF

Quinze jours après la TMF, les chercheurs observaient :

- une réduction de l'envie d’alcool chez 90% des patients TMF contre 30 % des patients placebo ;

- une diminution des molécules marqueurs de la consommation d’alcool dans l’urine des patients TMF, signe d'une moindre consommation ;

- et une amélioration de leurs performances cognitives et de leur bien être psycho-social

Six mois après l’intervention, les patients TMF continuaient à déclarer moins de troubles graves liés à la consommation d’alcool (hospitalisation, admission aux urgences).

Mise en jeu d’un dialogue « Intestin – Cerveau » ?

L’impact bénéfique de la TMF vis-à-vis de la dépendance à l’alcool était accompagné d’une augmentation de la diversité microbienne et du niveau d’acides gras à chaîne courte (AGCC) dans les selles et le sang. Les taux élevés d’AGCC étaient associés à la présence de certaines bactéries spécifiques et à des scores d’addiction plus faible. Pour les auteurs, l’amélioration du comportement des patients vis à vis de l’alcool pourrait être due à l’augmentation des AGCC après la TMF, ils agiraient comme potentiels messagers pour une meilleure communication entre l’intestin et le cerveau. Bien que préliminaires, ces résultats laissent entrevoir la mise de place de thérapies via la modulation du microbiote pour atténuer les troubles d’addiction à l’alcool.

La stéatose hépatique non alcoolique (NASH) toucherait 24 % de la population mondiale. Une altération du microbiote intestinal a été impliquée dans la progression d’une fibrose avancée vers une cirrhose. Aussi, afin de déterminer la capacité diagnostique de cette association, le microbiote des selles de 163 participants américains a été analysé : 54 témoins non-NASH, 27 patients NASH avec cirrhose (soit le stade le plus avancé de la maladie) et leurs parents au premier degré. Les résultats ont été confortés par les données issues de 2 cohortes indépendantes chinoise et italienne.

Deux signatures indépendantes

Les résultats indiquent une perte de diversité bactérienne chez les patients NASH-cirrhotiques. Celle-ci s’avère corrélée à des paramètres cliniques, notamment les niveaux de LDL, la coagulation et l’insulinémie. Mais surtout, une approche par Machine Learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. )  a permis d’identifier une signature bactérienne de la cirrhose reposant sur 19 espèces avec une précision du diagnostic de 0,91. Cette dysbiose était associée à une signature fonctionnelle : biosynthèse d’acides aminés spécifiques (aromatiques et ramifiés), d’acides gras et de nucléotides notamment. Ces résultats, confirmés dans des cohortes indépendantes, suggèrent que la dysrégulation de processus métaboliques microbiens essentiels pourrait contribuer à l’évolution de la maladie vers la cirrhose. Ainsi, la modification de la production de métabolites pourrait expliquer comment une dysbiose intestinale peut affecter le foie. Pour étayer davantage cette association causale potentielle, une signature indépendante reposant sur 17 métabolites offrant la même précision diagnostique que la signature microbienne a été identifiée, et des corrélations significatives ont été trouvées entre ces 2 signatures.

Distinguer cirrhose et fibrose

Les chercheurs ont ensuite cherché à affiner cette signature microbienne. En la combinant avec l'âge et le taux d'albumine sérique, ils améliorent légèrement la précision avec laquelle elle distingue les patients cirrhotiques des témoins, et surtout valident son efficacité dans les cohortes chinoise et italienne. Enfin, l’inclusion d’un paramètre supplémentaire particulièrement discriminant (taux sérique d’aspartate aminotransférase accru chez les patients cirrhotiques) a permis de distinguer la cirrhose des stades précoces d’une fibrose légère ou modérée.

Un diagnostic non invasif voire un traitement ?

La robustesse de cette signature intestinale dans des populations géographiquement et culturellement distinctes, atteste de son utilité potentielle comme approche diagnostique de la cirrhose. Certaines espèces bactériennes du microbiote intestinal pourraient s’avérer utiles en tant que test de diagnostic non invasif et universel, voire devenir les cibles potentielles de nouvelles approches thérapeutiques.

Mais ils peuvent également avoir un impact délétère sur les microbiotes :

• une dysbiose induite par les antibiotiques, associée à des conséquences sanitaires à court et à long terme ;
• la multiplication de réservoirs de gènes et d'organismes de résistance spécifiques à l’hôte, suite à une utilisation abusive ou excessive des antibiotiques.

Il en ressort que les antibiotiques doivent être administrés avec précaution et que leur utilisation doit être plus rationnelle.

Que faire ? 

Pour prévenir la dysbiose :

• adopter une alimentation plus diversifiée, riche en fibres : l'alimentation a une influence considérable sur la composition du microbiote intestinal⁵ ;
• l'utilisation de probiotiques⁶ : lorsqu'ils sont administrés en quantités suffisantes, ces microorganismes vivants (levures ou bactéries) confèrent un avantage certain pour la santé de l'hôte⁷ ;
• utilisation de prébiotiques : substrat utilisé de manière sélective par les micro-organismes de l'hôte, conférant un avantage pour la santé⁸.

Pour promouvoir la reconstruction et la fonctionnalité du microbiote dysbiotique :

• l'utilisation de probiotiques⁶ (levures ou bactéries) peut être utile ;
• la transplantation de microbiote fécal pour traiter uniquement les infections récurrentes à Clostridioides difficile⁹.

Pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens :

• explorer la thérapie par les phages¹⁰ : les bactériophages, prédateurs naturels des bactéries, étaient utilisés pour traiter les infections bactériennes avant l'avènement des antibiotiques ;
• étudier le système CRISPR/Cas9¹¹ : ces « ciseaux moléculaires » pourraient être utilisés pour mettre en oeuvre des corrections de gènes ;
• envisager des thérapies basées sur les nanomatériaux¹² : les propriétés physiques de certains nanomatériaux leur confèrent la capacité de cibler les biofilms.

Historiquement, les poumons des personnes en bonne santé étaient considérés comme stériles et la description du microbiote des VRI (voies respiratoires inférieures, du larynx aux alvéoles des poumons¹) est récente^2,3. Avec les communautés virales et fongiques, six phyla bactériens dominent un microbiote pulmonaire sain : les Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria, et Actinobacteria^1,2,4.

Une perte de diversité dans le microbiote pulmonaire 

Une dysbiose microbienne est observée dans une série de troubles respiratoires, notamment les infections pulmonaires, l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la mucoviscidose^5,6. Mais seules quelques études ont exploré les effets directs des antibiotiques sur le microbiote pulmonaire. Des recherches récentes ont montré que le traitement par l'azithromycine diminuait la diversité bactérienne chez les patients souffrant d'asthme persistant non contrôlé¹ ; cependant, les avantages cliniques restent encore controversés^1,7,8. Chez les patients atteints de BPCO, le traitement à l'azithromycine réduit la diversité alpha¹ ; chez ceux souffrant de mucoviscidose, les antibiotiques semblent être les principaux responsables de la perte de diversité du microbiote des voies respiratoires⁵.

Le fléau des antibiotiques à large spectre 

Bien que l'on sache que le mésusage des antibiotiques conduit à l'émergence et de la sélection de bactéries résistantes, la prophylaxie antibiotique, sans diagnostic microbien, est encore largement utilisée pour traiter les infections pulmonaires⁴. Sur les 12 « agents pathogènes prioritaires » résistants aux antibiotiques répertoriés par l'OMS, 4 affectent les poumons : P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae et S. aureus^4,9. La communauté scientifique s'accorde à dire que la gestion des infections pulmonaires doit être améliorée pour minimiser la résistance aux antimicrobiens^4,10,11.