EXPOSITION ANTIBIOTIQUE ET MICI PRÉCOCE

Le cas de la surcharge pondérale souligne la complexité à expliciter les répercussions des dysbioses dans certains domaines médicaux. Les liens de causalité sont plus étayés en gastro-entérologie, où le rapport entre composition du microbiote intestinal et Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) est établi. Un rapprochement qui conduit de plus en plus de chercheurs à prendre en compte les dysbioses pour tenter de décrypter les troubles aux étiologies mal identifiées, notamment les rectocolites hémorragiques (RCH) et la maladie de Crohn chez le jeune enfant (moins de 6 ans), dont l’incidence mondiale croit régulièrement. Cette progression ne pouvant trouver sa cause dans les facteurs génétiques et environnementaux connus, une fragilisation intestinale liée à des altérations de son microbiote est évoquée.

UN RISQUE DE MICI MULTIPLIÉ PAR DEUX APRÈS ANTIBIOTHÉRAPIE INTRAPARTUM

Des chercheurs suédois³ ont exploré cette hypothèse en étudiant une cohorte de 827 239 enfants nés entre 2006 et 2013. Une analyse de grande ampleur fondée sur le recoupement des registres nationaux suédois des naissances, des patients et des prescriptions médicamenteuses. Au total, 17 % des sujets ont été exposés intrapartum à des antibiotiques (5 % à plusieurs reprises) et 65 % après la naissance, majoritairement plus d’une fois (7 sur 10). La maladie de Crohn et les RCH ont pour leur part concerné 51 enfants. Par comparaison à la population contrôle, les enfants exposés aux antibiotiques pendant la grossesse ont un risque élevé (aHR4 1,93) de développer une MICI précoce.

IMPACT FŒTAL

L’exposition intra-utérine aux antibiotiques provoquerait une perturbation de la colonisation bactérienne précoce de l’enfant, caractérisée par une faible concentration des bactéries commensales, en particulier les Faecalibacterium prausnitzii et les Ruminococcaceae, et une augmentation des bactéries pathogènes. Cette dysbiose entraînerait d’importantes modifications physiologiques, le microbiote interagissant avec l’hôte via la production d’AGCC5 (notamment le butyrate), l’induction du système immunitaire de la muqueuse intestinale, la stimulation du système nerveux local et le maintien de la fonction « barrière » de l’intestin. Autant de dysfonctionnements susceptibles de provoquer des troubles inflammatoires.

MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES POUR PRÉSERVER LE MICROBIOTE

Les données évoquées ainsi que celles issues d’un nombre croissant d’études et de publications montrent qu’un microbiote diversifié et présentant un ratio élevé bactéries commensales/bactéries pathogènes participe au bon développement de l’enfant en limitant le risque d’apparition de certaines pathologies, notamment métaboliques ou inflammatoires. Un constat qui ne doit pas être associé à un rejet de l’antibiothérapie, dont l’efficacité et les bénéfices s’avèrent irremplaçables dans de nombreux cas, ainsi que le soulignent l’ensemble des acteurs de santé. Une optimisation des prescriptions, du spectre d’action des molécules employées, de la durée de traitement et des modes d’administration représentent en revanche un bon moyen de limiter l’impact des antibiotiques et le transfert de résistance sur le microbiote intestinal afin de préserver la santé à court et long termes de l’enfant.

ETUDE DU RISQUE PRÉCOCE DE SURPOIDS GRÂCE À LA LITTÉRATURE

Parmi les risques métaboliques liés à une altération du microbiote intestinal, celui d’apparition précoce de surpoids ou d’obésité pose question. Treize travaux observationnels et méta-analytiques répondant aux critères d’inclusions préalablement définis et identifiés à partir d’un corpus de 4 870 publications internationales ont permis de préciser le sujet² en suivant l’évolution pondérale de 527 504 enfants exposés à des antibiotiques dans les 24 premiers mois de vie. Des travaux affinés par l’étude spécifique d’une période de six mois après la naissance et par la précision du nombre et du type de molécules antibiotiques administrées.

TRAITEMENT PRÉCOCE OU CYCLES RÉPÉTÉS : RISQUE PONDÉRAL ACCRU

L’analyse des données recueillies a permis de constater une légère augmentation du risque de surpoids ou d’obésité lors d’un traitement post-natal (dans les six mois après la naissance. OR : 1.20) ou d’une administration répétée d’antibiotiques (plus d’un traitement. OR : 1.24) avant deux ans. A contrario, une thérapie unique ou intervenant après le premier semestre de vie ne paraît pas impacter négativement l’évolution pondérale des enfants. Une interrogation demeure : est-ce un lien de causalité direct : l’action de l’antibiotique qui entraîne un problème de poids dans l’enfance ? Ou est-ce une causalité inverse : l’obésité dans l’enfance serait associée à un risque accru d’infections conduisant à des traitements antibiotiques additionnels ? Les partisans de la première hypothèse estiment qu’une colonisation intestinale délétère serait à même de jouer un rôle particulier, au vu de son implication, déjà documentée, dans le développement de troubles métaboliques. En tout état de cause, les résultats de recherche montrent que l’administration d’antibiotiques doit être considérée avec précaution en période péri-natale.

La littérature confirme que l’exposition péri-natale à des antibiotiques perturbe la constitution du microbiote intestinal, avec une répercussion potentielle sur la santé de l’enfant tout au long de sa croissance.

HOMÉOSTASIE DU MICROBIOTE INTESTINAL ET SANTÉ

Le microbiote intestinal est une collection complexe et diversifiée de micro-organismes coexistant avec leur hôte dans une relation mutualiste. Ce microbiote joue un rôle important dans le fonctionnement du système digestif, mais aussi dans l’homéostasie métabolique et immunitaire. Des spécificités qui en font un élément-clé de la santé humaine et un domaine de recherche privilégié visant à explorer les répercussions des dysbioses liées aux antibiothérapies. L’analyse de la littérature permet de mieux appréhender les effets des antibiotiques sur le microbiote intestinal en formation chez l’enfant intra et post partum¹ . Une période où l’exposition aux molécules antibiotiques peut prendre différentes formes : traitement maternel durant la grossesse, accouchement par césarienne, traitement post-partum (en particulier chez les enfants prématurés), voire alimentation au sein, les antibiotiques pouvant modifier le microbiote du lait maternel et/ou être transmis à l’enfant.

INTERACTIONS HÔTE MICROBIOTE : UNE FENÊTRE D’OPPORTUNITÉ RÉDUITE

Plusieurs publications mettent en lumière l’importance de la colonisation intestinale précoce et l’existence d’une fenêtre d’opportunité péri-natale au cours de laquelle l’exposition microbienne définit la « programmation de base » du futur microbiote, et par conséquent la santé à long terme de l’enfant. La temporalité (début et durée) de cette fenêtre d’opportunité n’est pas encore documentée et représente un domaine de recherche actif. Elle semble toutefois brève et incite à limiter l’usage des antibiotiques pour en limiter les effets indésirables. Les recherches montrent que toutes les molécules antibiotiques n’ont pas le même impact sur le microbiote et que la sensibilité individuelle joue un rôle important dans les répercussions sur la santé. Il n’en reste pas moins que la majorité des enfants des pays développés y sont exposés durant leur première année de vie. Un constat qui appelle à approfondir les recherches sur les dysbioses précoces induites par les antibiothérapies afin de mieux prendre en charge les troubles métaboliques et auto-immuns liés.

L’impact du microbiote intestinal dans la métabolisation de certains médicaments a déjà été rapporté : il conduirait à l’activation, l’inactivation ou l’augmentation de la toxicité de certaines molécules*. Toutefois, l’ampleur et les mécanismes de ce phénomène restent pour une large part non-étudiés. Une équipe américaine a ouvert la voie en étudiant le devenir de 271 médicaments administrés par voie orale - antibiotiques exceptés - sous l’effet de 76 espèces ou souches majoritaires du microbiote intestinal humain.

Des bactéries sélectives

De premiers essais ont été menés in vitro en incubant pendant 12 heures médicaments et bactéries. Les 2/3 des médicaments ont été métabolisés à plus de 20 %, et ce par au moins une souche bactérienne, chaque souche métabolisant entre 11 et 95 médicaments. Parmi les plus ciblés figuraient l’oméprazole, la sulfasalazine, la risperidone ou encore la lovastatine, confirmant de précédents résultats. Par ailleurs, certains composés chimiques semblent être privilégiés de ce métabolisme bactérien : par exemple, les Bacteroidetes ciblant les groupements ester ou amide des molécules thérapeutiques. Dans le cas de la dexaméthasone (un glucocorticoïde), tenter d’associer une espèce bactérienne au médicament s’est révélé peu pertinent : il est nécessaire d’identifier les gènes directement associés à la conversion enzymatique. Selon les auteurs, l’expérience laisse penser que ce serait probablement le cas pour d’autres glucocorticoïdes (prednisolone, prednisone…).

Des biotransformations combinées

Réalisée in vivo, l’étape suivante a consisté en l’identification de marqueurs génétiques des biotransformations bactériennes observées. Cette approche a d’abord été validée avec la bactérie Bacteroides thetaiotaomicron. 16 autres enzymes issus de cette bactérie ont été identifiés, métabolisant 18 médicaments en 41 métabolites. L’élargissement de cette méthode aux 76 bactéries sélectionnées dans cette étude a montré que la transformation d’un médicament pouvait nécessiter l’effet combiné d’enzymes de plusieurs espèces, comme dans le cas du tinidazole, métabolisé par trois espèces différentes. Au total, l’équipe a identifié 30 enzymes issus du microbiote intestinal qui, ensemble, transforment 20 médicaments en 59 métabolites distincts. La pharmacocinétique a donc bien partie liée avec les bactéries intestinales. Un pas de plus vers une médecine personnalisée, capable d'anticiper la réponse d’un individu à un traitement donné selon son profil microbiotique.

^{*entre autres, activation de la sulfasalazine, inactivation de la digoxine, toxicité accrue de l’irinotécan}

Si l’abus d’alcool est dangereux pour la santé, le débat se poursuit sur les conséquences d’une consommation modérée – ainsi de l’impact négatif de l’alcool sur la flore orale selon de récents travaux. Dans une nouvelle étude, des chercheurs mexicains ont testé les effets de la bière (avec et sans alcool) sur le microbiote intestinal.

Un déjeuner légèrement arrosé

Pendant un mois, une trentaine de volontaires avaient pour consigne de boire une bière sans alcool (0.5°) de 335ml au déjeuner sans rien changer à leurs habitudes alimentaires. Cinq mois plus tard, même protocole mais avec de la bière classique - une bière à 4,9°. Des échantillons de sang et de selles ont été prélevés et une batterie de mesures corporelles (tour de hanche, IMC, tension artérielle…) ont été réalisés à J1, J15 et J30 de l’expérimentation.

Sans alcool, plus de bénéfices

Pour les puristes du houblon, une mauvaise nouvelle, mais aussi de bonnes. Côté positif, les deux types de bière ont conduit à une forte augmentation de la proportion de Bacteroidetes et à une diminution des espèces appartenant aux Firmicutes, un tel ratio étant retrouvé chez des personnes en bonne santé. Toutefois, le match bière sans alcool vs. bière alcoolisée a nettement tourné en faveur de la première: pas de prise de poids ni d’augmentation du tour de hanche ou de ventre, aucune modification des enzymes hépatiques ni des lipides sanguins, et même une baisse de la glycémie doublée d’une meilleure résistance à l’insuline. Soyons néanmoins fair-play : ces différentes valeurs sont restées dans la norme chez les buveurs de « vraie » bière.

Un nouveau super-aliment ?

Sur le plan intestinal, net avantage aussi pour la bière sans alcool : une flore bactérienne plus diversifiée et enrichie en bactéries bénéfiques comme les lactobacilles par exemple (remparts contre l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris), les Streptococcus favorables à la régulation des réactions immunitaires, et d’autres types de bactéries associées à la perte de poids chez l’homme. Un mois après le début de l’expérience, la bière sans alcool a également triplé le taux de bactéries capables de produire des polyphénols – déjà présents dans la bière, alcoolisée ou non - et des acides phénoliques comme le resvératrol, composés potentiellement bénéfiques contre le cancer, le diabète ou encore les maladies neurodégénératives. Enivrant argument en faveur d’une sobriété heureuse.

A quelles difficultés diagnostiques les professionnels de santé sont ils confrontés ?

Pour mémoire, les critères de Rome IV renvoient à sept grands types de symptômes chez le nourrisson : la régurgitation, les vomissements cycliques, le mérycisme, la diarrhée fonctionnelle, la constipation fonctionnelle, la dyschésie et la colique - TFI le plus fréquent entre l’âge de 1 et 4 mois. Tous les professionnels de santé ont conscience de l’impact des TFI sur le bien-être des enfants et celui de leurs parents. Les médecins généralistes sont moins au fait de la classification de Rome IV. Résumer, clarifier et diffuser les critères de la Rome Foundation faciliterait l’application des outils diagnostiques actuels, en particulier pour la prise en charge (médicale ou médico-psychologique) du jeune enfant. Passé l’âge de deux ans, les TFI infantiles s’apparentent davantage à ceux de l’adulte et sont en général mieux appréhendés par les praticiens.

Prendre en compte le microbiote digestif a-t-il changé la donne ?

Je le pense. À titre d’exemple, la définition de la colique du nourrisson s’est élargie : les hypothèses étiologiques reposent désormais également sur la composition du microbiote intestinal et plus exclusivement sur les données cliniques classiques. Mais la prise en charge des TFI demeure complexe chez le jeune enfant : lorsqu’il souffre de TFI, il présente plus volontiers une association de troubles plutôt qu’un seul, comme l’a montré une récente étude menée sur une cohorte de 2 700 nourrissons³⁰. La multiplicité des désordres explique la détresse de certains parents et accentue les difficultés diagnostiques. Pour les praticiens, se référer systématiquement aux critères de Rome IV est primordial.

Quels sont les axes thérapeutiques privilégiés ?

Au-delà de la prise en charge de la douleur, la régulation des dysbioses grâce à l’apport de probiotiques est une piste thérapeutique prometteuse. Les chercheurs suédois sont les premiers à avoir travaillé sur l’adjonction de souches particulières de Lactobacillus (L. reuteri) et plusieurs études et méta-analyses convergent vers une efficacité de ces lactobacilles. Selon une étude clinique récente, l’association de deux souches de Bifidobacterium breve présenterait un intérêt potentiel et diminuerait la durée des pleurs chez les nourrissons atteints de coliques et nourris au lait artificiel. Autre concept novateur : des formules avec adjonction de prébiotiques bifidogènes (fructo-oligosaccharides et galacto-oligosaccharides), qui semblent également réduire la durée des pleurs.

ACTION DANS LE SII

La définition des probiotiques, à savoir « un micro-organisme vivant qui, lorsqu’il est administré en quantité suffisante, exerce un effet bénéfique pour la santé de l’hôte²⁰ », renvoie concrètement à trois grandes familles employées dans la santé et l’agro-alimentaire pour des produits en libre accès : les Lactobacillus, les Bifidobacterium et les levures. L’effet des probiotiques sur les symptômes des TFI a été l’objet d’un nombre restreint de publications²¹ et il est difficile d’identifier des bactéries commensales d’intérêt particulier dans les TFI. Dans le SII, une répercussion positive est cependant observée ; les résultats chez l’animal suggèrent par ailleurs que l’efficacité des probiotiques est liée aux effets concernant les voies d’actions sur la motilité et l’hypersensibilité viscérale, l’inflammation et l’activité immune locale, l’intégrité de la barrière intestinale, la composition du microbiote et l’axe intestin-cerveau.

À CHAQUE SYMPTÔME SON/SES PROBIOTIQUE(S)

La controverse demeure concernant le rythme, l’urgence, les borborygmes et le sentiment d’évacuation incomplète : inefficacité des probiotiques pour certaines études, efficacité partielle pour d’autres (aucune action sur le rythme). Toutefois, dans la colique du nourrisson, le recours aux probiotiques à base de bifidobactéries pourrait aider à restaurer l’équilibre du microbiote digestif et agir de manière bénéfique sur les défenses immunitaires. Certaines études^{22, 23} ont montré que la supplémentation en Lactobacillus reuteri pourrait réduire les coliques. D’autres micro-organismes tels que Bifidobacterium breve, espèce dominante retrouvée chez les enfants nourris au lait maternel, seraient également des pistes à envisager²⁴. Chez les enfants souffrant de SII, L. rhamnosus et L. reuteri sembleraient diminuer la fréquence et la sévérité des douleurs abdominales^25,26. Chez l’adulte, une méta-analyse²⁷ confirme, sans désigner de souche en particulier, l’efficacité des probiotiques sur les symptômes liés au SII (davantage pour les IBS-D qu’IBS-C). Pour réduire les douleurs abdominales, les ballonnements et normaliser le transit, la World Gastroenterology Organisation²⁸ recommande l’utilisation de B. infantis. Quant à la constipation fonctionnelle, elle serait améliorée grâce à une association Artichaut-L paracasei²⁹. Un constat qui ouvre la voie à des recherches approfondies sur l’apport des symbiotiques (association de pré- et probiotiques).

TRAITEMENT DU SII

Le régime sans FODMAPs (Fermentescibles Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides And Polyols) apparaît comme une réponse thérapeutique appropriée pour le SII. Les aliments incriminés induisent en effet des perturbations intestinales lors de leur fermentation bactérienne via la production de gaz et d’acides gras à chaîne courte. En limiter les apports amène des bénéfices confirmés par la littérature, mais qui doivent être confrontés aux préjudices potentiels pour confirmer l’intérêt de ce type de régime comme option thérapeutique de première ligne. L’absence de FODMAPs peut en effet entraîner des troubles du comportement alimentaire, des carences et des perturbations biologiques, directement ou suite à une dysbiose du microbiote intestinal. Il convient également de ne pas les employer en tant que test diagnostique de SII en lieu et place des critères symptomatiques reconnus (ceux de Rome IV), relèvent les experts, lesquels rappellent également l’importance de la réintroduction progressive des aliments mis de côté, après vérification de la tolérance de l’organisme.

EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE ET PROFIL BACTÉRIEN

Le régime sans FODMAPs pourrait donc être adapté à certains types de troubles ou d’individus, mais pas à d’autres. Une voie de recherche explorée par une équipe norvégienne, qui a comparé la composition du microbiote intestinal de patients SII à la réponse au traitement. Dans cette étude, un patient était jugé répondant s’il montrait au moins 50 % de réduction de symptômes à 4 semaines sur un score IBS-SSS. Sur 61 sujets, 32 (29 femmes, 3 hommes) ont été classés répondants et 29 (25 femmes, 4 hommes) non-répondants. L’analyse de 54 marqueurs bactériens au moyen d’un test spécifique a mis en évidence des disparités significatives entre les deux groupes pour 10 de ces marqueurs. À partir des données collectées, un index de réponse (RI) gradué de 0 à 10 et basé sur les valeurs médianes des 10 marqueurs bactériens des patients répondants a été créé. Résultat : les sujets avec un RI supérieur à trois sont cinq fois plus à même de répondre au traitement. Une éventuelle piste thérapeutique innovante pour traiter les TFI.

UNE THÉRAPIE ALTERNATIVE PARMI D’AUTRES

Ces réserves amènent à se pencher sur d’autres alternatives non pharmacologiques dans les TFI (hypnothérapie, régime sans gluten etc..). La littérature tend à démontrer un moindre intérêt des conseils alimentaires classiques par les professionnels de santé : liste de produits à éviter (aliments gras ou épicés, café, alcool, oignons…) et de comportements alimentaires à adopter (manger à intervalles régulier, en quantité raisonnable, en mâchant bien…). A contrario, l’hypnothérapie présenterait les mêmes avantages physiologiques que le régime pauvre en FODMAPs et un meilleur impact psychologique chez des patients souffrant de SII. Concernant le régime sans gluten, il n’existe pas d’étude comparative avec le régime pauvre en FODMAPs, mais une mise en parallèle de travaux similaires laisse envisager des résultats proches.

L’efficacité de la transplantation fécale pour traiter la dysbiose semble prouvée, mais son impact sur les TFI est en revanche plus discutable.

EFFICACITÉ RÉELLE CONTRE LA DYSBIOSE

Une étude danoise de 2016 a mis en lumière l’efficacité de la transplantation fécale sur la dysbiose des patients SII et une amélioration significative de la diversité de leur microbiote digestif. Des collectes d’échantillons fécaux à chaque visite (inclusion, 1, 3 et 6 mois) ont permis une caractérisation des populations bactériennes par séquençage. L’analyse à 3 mois du microbiote des patients transplantés révèle la présence de 11 espèces d’intérêt. Deux espèces présentaient des corrélations faiblement négatives avec l’IBS-SSS – ou Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System – (toutes deux appartenant au genre Blautia, associé à un microbiome digestif sain) et trois modérément positives (deux appartenant au genre Bacteroides et une de la famille des Ruminoccocacae). Pour l’heure, la transplantation fécale apparaît donc comme une technique de traitement de la dysbiose chez les patients SII, et potentiellement l’ensemble des TFI, même si elle nécessite des études à plus large échelle pour préciser son efficacité clinique.

DES RÉSULTATS DIVERGENTS

La question est toutefois posée : une transplantation fécale est-elle également à même de corriger les phénomènes pathologiques liés à la dysbiose ? La réponse est délicate à apporter pour les TFI, principalement du fait d’un nombre réduit d’études cliniques randomisées. Les rares essais issus de la littérature scientifique portent sur le SII et ne permettent pas encore de trancher en raison de conclusions divergentes.

"PRO" ET "CONTRA"

En Norvège en 2015, 83 participants âgés de 18 à 75 ans ont participé à une étude : après lavement intestinal, 2/3 d’entre eux ont reçu un transplant fécal et 1/3 un placebo (leur propres fèces) par voie colique, dans les deux cas. La réduction des symptômes à trois mois a été évaluée grâce au score IBS-SSS. La différence était significativement en faveur de la transplantation : 65 % d’amélioration contre 43 % pour le placebo – un écart non confirmé à 12 mois. La « perte d’efficacité » pourrait s’expliquer par une forte action post-administration du microbiote transplanté, mais une difficulté à se greffer durablement chez son hôte sous l’effet de facteurs exogènes et/ ou endogènes. Un an plus tard en 2016, une autre étude infirme pour sa part l’intérêt d’une transplantation fécale : après lavement intestinal, 52 patients modérément ou sévèrement atteints ont reçu un greffon (par voie orale) de donneurs sains (n=26) ou un placebo (n=26). Puis score ISB-SSS et qualité de vie ont été évalués. À trois mois, une amélioration significativement supérieure en matière de symptômes comme de qualité de vie était constatée… pour le bras sous placebo. Hypothèses évoquées : la transplantation fécale pourrait contrer un effet positif du nettoyage intestinal ; certains micro-organismes pathogènes pourraient être évacués lors du lavage intestinal puis réintroduits par la transplantation ; la durée du traitement ou la quantité de bactéries fécales réimplantées seraient insuffisantes.