Pour prévenir le risque d’ostéoporose et de fracture, les femmes ménopausées peuvent opter pour un THM ou un traitement associant calcium et vitamine D. Mais aux États-Unis, où le type d’hormones et leurs dosages sont différents de ceux utilisés en France, le THM reste controversé  : il est suspecté d’augmenter le risque de certains cancers féminins dits « hormonodépendants », dont le cancer du sein. Quelles sont les autres pistes possibles ?

Selon une étude chinoise¹⁰, les probiotiques, associés aux isoflavones – des substances naturelles présentes dans certains végétaux – pourraient constituer une alternative thérapeutique efficace et peu risquée de prise en charge de l’ostéoporose.

Probiotiques efficaces chez la souris

Des expérimentations précliniques ont montré que le microbiote intestinal intervient dans la régulation du métabolisme osseux. Premier mode d’action  : une interaction avec les systèmes immunitaire et/ou endocrinien (autrement dit les hormones), tous deux impliqués dans le métabolisme de l’os. Seconde possibilité  : en facilitant l’absorption de calcium, un minéral essentiel à la formation et à la solidité de l’os. Le microbiote favoriserait donc à la fois la création d’os et limiterait la perte de masse osseuse, dans une moindre mesure Autant d’éléments qui ont conduit des chercheurs à évaluer l’intérêt des probiotiques en prévention de l’ostéoporose et à tester leur efficacité chez l’animal. Les probiotiques interviennent d’une part en augmentant la diversité du microbiote, en restaurant la barrière intestinale et en modulant la réponse immunitaire, d’autre part en facilitant l’absorption du calcium et la production de substances proches des estrogènes. Des résultats prometteurs qui restent à confirmer chez la femme.

Association avec les isoflavones

Composés naturels de certains végétaux, en particulier du soja et du trèfle rouge, les isoflavones ont une action anti-ostéoporotique dont les bienfaits sont boostés par la prise simultanée de probiotiques. Ils miment certains mécanismes d’action des estrogènes et s’opposent à d’autres  : ils limitent les troubles associés à la ménopause tout en protégeant contre le cancer du sein. Résultats à l’appui, une étude danoise¹¹ a montré que la combinaison d’isoflavones et de probiotiques associée à une supplémentation en calcium et vitamine D se révélait plus efficace que la seule supplémentation en calcium et vitamine D pour réduire l’ostéopénie (baisse de la densité osseuse). Seuls ou en complément d’un traitement contre l’ostéoporose, les probiotiques pourraient offrir une alternative aux femmes qui préfèrent recourir à des traitements naturels pour limiter l’évolution de leur ostéoporose.

Chiffres clés - Ostéoporose:

Pour la première fois⁹, des données scientifiques sont fournies sur le microbiote cervico-vaginal postpartum de femmes VIH+. Comme chez les femmes séronégatives à la même période, elles montrent une importante diversité de bactéries. Elles montrent aussi que l’immunodéficience provoquée par le VIH et la dysbiose cervico-vaginale sont suspectées d’être impliquées dans la survenue de lésions précancéreuses.

VIH et risque accru de lésions

On sait qu’un microbiote vaginal dominé par la bactérie Lactobacillus crispatus est associé à un moindre risque d’infection par le VIH et, chez les femmes séropositives, à un moindre risque d’infection par le papillomavirus. À l’inverse, une dysbiose vaginale s’accompagnant d’une plus grande diversité microbienne et d’un appauvrissement en lactobacilles augmenterait le risque d’infection par le VIH et par le HPV, de lésions cervicales précancéreuses et de cancer du col utérin. On sait également que le postpartum s’accompagne d’une modification de la composition du microbiote vaginal en faveur d’une plus grande diversité et d’une baisse de Lactobacillus crispatus. Le microbiote vaginal des femmes VIH+ durant le postpartum les exposerait donc à un risque accru d’infection par le papillomavirus et, par conséquent, de lésions cervicales précancéreuses et de cancer du col de l’utérus.

Quel rôle pour le microbiote ?

Pour vérifier cette hypothèse, des chercheurs brésiliens ont suivi 80 jeunes femmes séropositives sous traitement antirétroviral et ont procédé à l’analyse de leur microbiote vaginal à 6 et à 12 mois du postpartum  : quatre types distincts de microbiotes ont été identifiés, dont trois étaient très diversifiés, mais aucun n’était dominé par Lactobacillus crispatus. Les chercheurs ont observé une surabondance de certaines bactéries en cas de lésions cervicales précancéreuses, en particulier Moryella et Schlegellela  ; ils ont aussi constaté une hausse de la quantité de Gardnerella vaginalis chez les femmes dont les lésions ont régressé au cours du suivi, mais pas chez celles qui, au contraire, ont développé des lésions.

Ces découvertes ne permettent pas de savoir si les bactéries identifiées causent les lésions cervicales précancéreuses ou en résultent au contraire, mais elles rappellent la susceptibilité des femmes séropositives et précisent la nature des micro-organismes en jeu. Le rôle exact de ces derniers dans le développement des lésions reste donc à déterminer, alors que le cancer du col de l’utérus figure au 4ème rang des cancers féminins, causant plus de 200 000 décès chaque année à travers le monde.

La composition du microbiote vaginal évolue tout au long de la vie d’une femme  : particulièrement pauvre en Gardnerella vaginalis, Prevotella et lactobacilles chez les jeunes filles prépubères, il est presque exclusivement colonisé par ces dernières après la puberté. Garantes de la bonne santé des femmes, les lactobacilles luttent contre les agents pathogènes. Leur diminution est associée à divers troubles gynécologiques allant de la naissance prématurée à l’infertilité en passant par les infections sexuellement transmissibles ou les maladies inflammatoires pelviennes. Peu avant la ménopause, les variations hormonales provoquent des changements notables sur la composition du microbiote vaginal, qui retrouve un équilibre différent post ménopause.

Microbes et reproduction

Le microbiote vaginal interviendrait dans le fait d’obtenir une grossesse, qu’elle résulte d’une conception naturelle ou d’une fécondation in vitro (FIV). Ainsi, la présence des bactéries Gardnerella vaginalis et Atopobium vaginae dans le microbiote vaginal a été associée à des taux moindres de succès, tandis que le traitement de la vaginose bactérienne, fréquent chez les femmes infertiles, améliore leurs chances de réussite. Le succès dépend également de la proportion en lactobacilles des sécrétions sexuelles masculines ainsi que de la présence de certaines espèces dans les trompes de Fallope et dans la muqueuse de l’utérus (endomètre), dont le propre microbiote favoriserait ou limiterait les chances d’implantation de l’embryon.

La santé du bébé commence dans l’utérus

Les systèmes immunitaire et métabolique du bébé seraient prédéterminés durant la vie utérine via leur exposition aux microbes maternels présents dans le placenta et le liquide amniotique, microbes que l’on retrouve en partie dans les premières selles du nouveau-né (méconium). Pour l’heure, on ignore si le placenta héberge son propre microbiote. On sait toutefois qu’il est proche de la flore maternelle orale, ce qui expliquerait pourquoi les femmes enceintes souffrant de maladies parodontales présentent un risque accru de complications liées à leur grossesse. Par ailleurs, des variations de sa composition sont associées à des naissances prématurées.

Risques et bénéfices

Si la mère est un réservoir microbien pour son bébé, d’autres facteurs interviennent pour moduler le microbiote de ce dernier. La prise maternelle d’antibiotiques (notamment à partir du deuxième trimestre de la grossesse) est associée à un risque accru d’obésité infantile, tout comme l’est la césarienne en raison de l’absence de contact du bébé avec le microbiote vaginal maternel. A l’inverse, les probiotiques seraient bénéfiques à la mère et au futur bébé, selon la chercheure Jessica Younes. Chez la femme enceinte, ils réduiraient le risque de prématurité, de diabète gestationnel, de dépression post-partum ou encore d’infections urinaires et vaginales  ; chez le nouveau-né, ils limiteraient les coliques, la prédisposition à certaines allergies (atopie), la résistance aux antibiotiques et réduiraient également – voire supprimeraient – le risque d’entérocolite nécrosante, une maladie mortelle. Quant à l’allaitement, maternel ou artificiel, il exercerait également une forte influence sur l’élaboration du microbiote de l’enfant, mais on ignore encore son impact sur la santé infantile.

Un microbiote vaginal en bonne santé est composé de micro-organismes divers, en général très majoritairement dominés par les lactobacilles. Mais les progrès en biologie moléculaire ont permis de constater que les lactobacilles offrent un degré de protection variable  : Lactobacillus crispatus, par exemple, est associé à un profil anti-inflammatoire et semble protéger les femmes contre les germes pathogènes. Au contraire, Lactobacillus iners favoriserait un déséquilibre du microbiote vaginal (dysbiose) propice aux vaginoses bactériennes, comme le feraient des bactéries pathogènes.

Microbiote, vaginoses et IST : liaisons dangereuses

Par ailleurs, vaginoses, candidoses vaginales, colonisation du microbiote vaginal par des pathogènes et IST partagent de nombreux facteurs biologiques et comportementaux qui pourraient expliquer leurs liens. Bien que les vaginoses et les candidoses vaginales ne soient pas à proprement parler des IST (elles peuvent survenir en dehors d’un rapport sexuel), les travaux de Janneke Van de Wijgert montrent que la transmission par voie sexuelle des organismes qui en sont la cause joue très certainement un rôle dans leur développement. En outre, les dysbioses et les vaginoses fragilisent la barrière que constitue la muqueuse vaginale et entraînent une inflammation cervicovaginale, favorisant l’infection par le VIH. Le risque d’infections sexuellement transmissibles repose donc, en partie, sur la santé du microbiote vaginal.En préservant leur flore microbienne, les femmes limiteraient leur risque de contracter des IST. Déterminer en quoi le microbiote vaginal expose une femme à un risque élevé d’IST pour mieux les dépister et les traiter, notamment à l’aide de probiotiques locaux  : tel est, désormais, l’un des enjeux des travaux de recherche qui méritent d’être menés.

Naturellement présente dans notre microbiote intestinal, Escherichia coli devient pathogène en utilisant certaines de ses propriétés d’agent infectieux comme la capacité à adhérer à la vessie. On parle alors d’Escherichia coli uropathogène (UPEC). Les infections urinaires surviennent lorsqu’il y a contamination de la région urogénitale par la flore fécale. Les bactéries peuvent infecter l’urètre exclusivement (on parle alors d’urétrite), atteindre la vessie et provoquer une cystite aiguë, ou infecter les reins  : c’est la pyélonéphrite. Cette migration bactérienne de la région anale à la sphère urogénitale soulève deux questions  : les souches en cause sont-elles différentes sur le plan génétique ou ont-elles besoin de s’adapter lors de leur passage du réservoir intestinal à la vessie  ? Dans un but préventif, peut-on prédire le risque d’infection urinaire à partir des Escherichia coli fécales  ?

Pas d’adaptation

Plusieurs travaux^4,5 d’une équipe danoise apportent des éléments de réponse. Les chercheurs ont constaté que les souches fécales d’ Escherichia coli des patientes infectées ne diffèrent pas de celles des personnes saines, pas plus qu’elles ne diffèrent des souches identifiées dans leurs propres urines, si ce n’est au travers de quelques variations génétiques sans conséquences. En d’autres termes, Escherichia coli est capable de transiter de l’intestin vers la vessie sans besoin d’adaptation particulière. Les faits sont là  : la composition du microbiote fécal ne permet pas de prédire le risque d’infection urinaire. Mais alors, quelle est la cause ? L’infection de la vessie par Escherichia coli uropathogènes résulte probablement d’une combinaison de facteurs liés à la fois aux bactéries (capacité à s’accrocher aux cellules de l’intestin, virulence…) et au statut immunitaire de l’hôte, créant un environnement propice à la survenue de l’infection.

Bien qu’elle affecte environ 20 % des femmes françaises¹ et des millions de femmes chaque année dans le monde, la vaginose bactérienne reste sous-diagnostiquée et mal prise en charge en raison de la définition qui en est faite.

Tantôt décrite comme une maladie infectieuse ou inflammatoire, tantôt comme une dysbiose (déséquilibre du microbiote), tantôt comme un syndrome ou une situation parfaitement normale, la vaginose n’en finit pas de se chercher une définition ni de créer la controverse dans les milieux scientifiques ! Alors que la maladie est découverte en 1954 et définie comme une infection due à Gardnerella vaginalis, le terme de «  vaginose bactérienne  » n’apparaît qu’en 1983, rappelle le microbiologiste canadien Gregor Reid². Problème : le fait que la bactérie en cause puisse aussi être présente chez des femmes en bonne santé sans provoquer de vaginose met à mal cette théorie. Six ans plus tard, la vaginose est décrite comme «  un changement complexe des microorganismes vaginaux, associé à un écoulement malodorant sans inflammation apparente  ». Quelques temps après, des chercheurs observent justement une augmentation des marqueurs de l’inflammation et lui attribuent le statut de maladie inflammatoire  ; une définition qui sera réfutée en 2010, faute de preuves. Plus récemment, le terme de «  dysbiose  » s’est ajouté à la liste. Bref, près de 65 ans n’ont pas suffi à trouver un consensus.

Mal définie, mal traitée

Selon la littérature, la vaginose n’est pas une maladie au sens où on l’entend couramment, à savoir une altération de la santé caractérisée par des signes bien spécifiques. Elle se manifeste davantage par un éventail de symptômes (inflammation, mauvaise odeur vaginale, augmentation de la diversité bactérienne…) variables d’une femme à l’autre, voire parfois par l’absence de symptômes. Or de sa définition dépendent son diagnostic, sa prévention et sa prise en charge. Et jusqu’à présent, seule l’approche médicamenteuse bénéficie du soutien financier des autorités sanitaires, au détriment des approches destinées à restaurer et entretenir la flore, comme les probiotiques et les prébiotiques. Une aberration aux yeux de Gregor Reid, qui plaide pour l’abandon du terme « vaginose » au profit d’une désignation plus juste des différents troubles qu’elle recouvre. Selon lui, « dysbiose vaginale » ou « inflammation vaginale » permettrait un traitement plus adapté.

La prévalence des allergies alimentaires croît régulièrement dans les sociétés occidentales. Parmi les causes évoquées : des dysbioses intestinales liées aux nouveaux modes de vie (surconsommation d’antibiotiques, mauvais comportements alimentaires, multiplication des accouchements par césarienne…). Cette hypothèse a été approfondie par une équipe américaine, qui s’est intéressée aux réactions anaphylactiques de souris colonisées par des micro-organismes intestinaux d’enfants allergiques ou non à la b-lactoglobuline.

Greffe fécale allergisante

Des échantillons fécaux de 4 nourrissons allergiques et 4 nourrissons sains ont été administrés à des groupes de souris axéniques (dépourvues de germes), avant exposition à la b-lactoglobuline. Résultat : les animaux « allergiques » présentent une nette baisse de température corporelle et une production significativement plus élevée d’IgE et d’Ig1 anti-b-lactoglobuline ainsi que de protéases mastocytaires murines que les souris « saines ». Les souris greffées à partir d’enfants non-allergiques n’ont en revanche aucune réaction anaphylactique et peu de variation de température, suggérant l’implication du microbiote digestif dans les mécanismes en jeu.

Bactéries protectrices vs. non-protectrices

Des analyses réalisées sur les donneurs comme sur les souris ont montré des variations notables de 58 OTU (sidenote: OTU Pour operational taxonomic unit, ou unités taxonomiques opérationnelles, qui désignent des regroupements de bactéries (qui ne sont pas nécessairement identifiées ou répertoriées dans les bases) présentant au moins. ) s en fonction de la sensibilité aux allergènes de la b-lactoglobuline. 34 d’entre eux, appartenant notamment à la famille des Lachnospiraceae, sont qualifiés de « protecteurs » (plus abondants chez les donneurs sains) et 24 de « non protecteurs » (plus abondants chez les donneurs allergiques). Leur abondance relative, traduite sous forme de ratio, permet de discriminer les individus allergiques et non-allergiques.

Anaerostipes caccae : bactérie iléale idéale ?

La tolérance aux allergènes des aliments débutant avec leur absorption au niveau de l’intestin grêle, l’équipe a ensuite caractérisé les populations bactériennes locales et leur action potentielle sur la réponse anaphylactique. Une espèce bénéfique a ainsi été identifiée au niveau de l’iléon, ou les micro-organismes de l’intestin grêle sont les plus nombreux. Il s’agit d’Anaerostipes caccae (de la famille des Lachnospiraceae), dont l’enrichissement signerait une meilleure protection : cette bactérie utilise le lactate et l’acétate et produit du butyrate, trois métabolites impliqués dans la modulation des réponses immunitaires au niveau du tube digestif. L’ensemble des résultats met en lumière le rôle des bactéries commensales dans les réactions allergiques alimentaires et ouvre la porte au développement de stratégies préventives et thérapeutiques axées sur la modulation du microbiote intestinal.

Au regard de récents travaux, il semble que les marathoniens ne devraient pas être les seuls à monter sur les marches du podium : car leurs bactéries intestinales participent aussi à leur résultat sportif.

La bactérie qui transforme les souris en championnes

Une équipe de chercheurs a en effet observé que le microbiote intestinal des marathoniens, au sortir d’une course, était particulièrement riche en bactéries du genre Veillonella. Et ont isolé dans leurs selles une espèce spécifique appelée Veillonella atypica. Or la simple inoculation de cette bactérie à des souris les transforme en sportives aguerries : les petits rongeurs courent plus longtemps sur des tapis roulants !

Le marathonien nourrit les bactéries…

Restait à comprendre les mécanismes en jeu. Une particularité des bactéries Veillonella a mis la puce à l’oreille des chercheurs : elle se nourrit d’acide lactique, ce même acide que l’organisme produit lors d’exercices physiques longs et qui est à l’origine des courbatures ressenties le lendemain d’un « exploit » sportif. Après plusieurs expériences complémentaires, les chercheurs ont proposé le modèle suivant : lorsque les marathoniens courent, ils consomment le sucre (ou glucose) stocké dans leurs muscles ; celui-ci est transformé en acide lactique (d’où leurs futures crampes). Une partie de cet acide lactique rejoint le foie où il sera retransformé en glucose ; le reste franchit la paroi intestinale et nourrit les Veillonella vivant dans leur tube digestif.

… et les bactéries boostent le marathonien

Les Veillonella, bien alimentées par leurs hôtes coureurs de fond, se multiplient rapidement. D’où la richesse du microbiote des marathoniens en fin de course. Mais pas seulement : nourries d’acide lactique produit lors de l’exercice physique, les bactéries transforment dans le côlon l’acide lactique en propionate, une substance bénéfique issue de l’acide lactique qui, via la circulation sanguine, retourne dans les muscles des athlètes et améliore leurs performances. D’ailleurs, chez la souris, l’injection de propionate dans le côlon suffit à en faire les reines du tapis roulant. Une relation gagnant-gagnant entre la bactérie et son hôte qui permet au sportif de boucler son marathon en un temps record… le ventre plein de Veillonella !

Les NOD-Like receptors (NLR) des cellules immunitaires innées sont activés par des bactéries commensales du microbiote : entre autres, Staphylococcus aureus et S. epidermidis dans les voies aériennes supérieures et Lactobacillus reuteri, L. crispatus, Enterococcus faecalis ainsi que Clostridium orbiscindens dans le tractus digestif. Ceci entraîne la production d'IL-17A, probablement par l’activation des lymphocyctes Th17 dans l'intestin et par les lymphocytes, cellules NK et macrophages alvéolaires dans les voies respiratoires supérieures entrainant une résistance à l’infection pulmonaire par un mécanisme spécifique¹⁵.

RÔLE DU FACTEUR GM-CSF

IL-17A agit ensuite au niveau des poumons en activant le facteur GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), qui entraîne lui-même l’activation des macrophages alvéolaires via la voie de signalisation ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), permettant la neutralisation du pathogène par la production d’espèces réactives oxygénées (ROS, pour Reactive Oxygen Species). La raison pour laquelle cette voie spécifique de transduction GM-CSF-ERK est utilisée demeure incertaine¹⁵.

RÔLE DU FACTEUR GM-CSF

IL-17A agit ensuite au niveau des poumons en activant le facteur GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), qui entraîne lui-même l’activation des macrophages alvéolaires via la voie de signalisation ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), permettant la neutralisation du pathogène par la production d’espèces réactives oxygénées (ROS, pour Reactive Oxygen Species). La raison pour laquelle cette voie spécifique de transduction GM-CSF-ERK est utilisée demeure incertaine¹⁵.