Coronavirus ou non, tout microbe (bactérie virus et champignon) qui pénètre dans notre corps est considéré comme dangereux ; des mécanismes de défense minutieusement orchestrés par les cellules immunitaires et la flore intestinale se mettent en place pour l’éliminer. Cette barrière protectrice est assurée par l’intestin pour empêcher les corps étrangers de passer dans le sang.

Barrière intestinale

Objectif du couple immunité-intestin : conclure une alliance pour développer et maintenir l’équilibre intestinal tout au long de la vie. Le tapis microbien que forme le microbiote intestinal empêche la colonisation et la multiplication des mauvaises bactéries. L’équilibre entre cellules intestinales et flore crée un environnement propice au développement des bonnes bactéries. A l’inverse, tout changement dans cet écosystème modifie les interactions ; un cercle vicieux s’installe et l’inflammation favorise la colonisation de germes nocifs, qui exacerbent l’inflammation. De leur côté, les cellules intestinales forment une barrière physique naturelle tapissée d’un épais mucus et qui assure le confinement des bactéries, virus et champignons au centre de cette canalisation intestinale.

Les cellules de défense de l'intestin

Parmi les cellules immunitaires, certaines comme les macrophages (sidenote: Macrophages et lymphocytes sont des cellules immunitaires appartenant aux globules blancs et qui assurent la défense de l'individu en éliminant les intrus )  participent à une immunité innée. Elle est rapide mais non spécifique (sidenote: Non spécifique : une action générale, non ciblée contre une molécule ou un microbe particulier. )  « je te voie, je t’attrape et je t’élimine ». Les autres, dont les lymphocytes (sidenote: Macrophages et lymphocytes sont des cellules immunitaires appartenant aux globules blancs et qui assurent la défense de l'individu en éliminant les intrus ) , participent à une immunité adaptative. Plus lente à mobiliser, elle est spécifique (sidenote: Spécifique : une action ciblée contre une molécule ou un microbe en particulier. )  et garde en mémoire les précédentes infections : « je te reconnais, je t’attrape et je t’élimine ». Ces cellules conduisent, entre autres, à la production d’anticorps. Le contrôle précis du système immunitaire permet d’éviter une inflammation excessive face à une bonne bactérie et de tolérer les nutriments (sidenote: Nutriments Nutriments : petites molécules issues de la digestion des aliments )  pour éviter les allergies alimentaires.

Une coopération rigoureusement contrôlée

Directement ou via l’émission de signaux, les bactéries dialoguent en permanence avec l’intestin. Les messages reçus permettent aux cellules immunitaires d’être en état de vigilance permanente et de renforcer, au besoin, la barrière intestinale. Ils favorisent ensuite la mise en place de la réponse immunitaire innée et adaptative. Ces échanges ont également des répercussions sur d’autres organes, d’après des études menées chez l’animal : une alimentation riche en fibres a permis la production par le microbiote de petites molécules qui ont eu un effet bénéfique sur certaines réponses allergiques. En effet, le microbiote peut freiner l’inflammation excessive, même à distance de l’intestin (infection, stress, allergie saisonnière ou sensibilité alimentaire (sidenote: La sensibilité alimentaire est une perte de tolérance du système immunitaire qui identifie de manière erronée des molécules alimentaires comme des substances nocives. ) ).

Boostons notre capital microbiote

Même si ces mécanismes d’action sont encore à confirmer chez l’homme et si des études sur le lien entre infection, microbiote et système immunitaire sont attendues, adopter une hygiène de vie saine en prenant soin de son microbiote (avec une alimentation équilibrée par exemple) semblerait le meilleur moyen d’entretenir sa barrière intestinale.

Fièvre, toux, détresse respiratoire : 3 symptômes du Covid-19. Mais pas les seuls. Ainsi, une première étude^a rapporte que la moitié des patients testés positifs au coronavirus évoquent aussi des symptômes digestifs : perte d’appétit, diarrhées, et dans une moindre proportion, vomissements ou douleurs abdominales.

Des symptômes digestifs

Si l’on exclut la perte d’appétit qui n’est pas forcément spécifique d’un trouble intestinal, de l’ordre d’1 malade sur 5 dans cette étude présentait des symptômes strictement digestifs qui s’accentuaient avec l’aggravation du Covid-19^a. Sachant que l’incidence de la diarrhée varie largement d’une étude à l’autre (2 à 34 %)^a,b. D’autre part, le matériel génétique du virus, voire des virus actifs – c’est-à-dire capables de proliférer -, ont été retrouvés dans les selles de patient^c-e, ce qui laisse à penser qu’il pourrait se multiplier dans notre système digestif. Une autre étude a mis en évidence un déséquilibre de la flore intestinale (dysbiose) chez 2 patients de 65 et 78 ans, décédés par la suite du Covid-19^f. Le lien entre la dysbiose intestinale et le Covid-19 semble ici peu pertinent : il est bien connu que les personnes âgées ont une flore intestinale déséquilibrée^g. Enfin, un débat^h a récemment été ouvert concernant le rôle que la bactérie Prevotella pouvait jouer dans l’infection, mais à ce jour aucun argument scientifique ne permet de confirmer cette hypothèse.

Des patients à risque

Certes, ces premiers éléments scientifiques sont critiquables : études réalisées sur un nombre restreint de patients^f, parfois publiées sans validation préalable par un comité de lecture^f. Pour autant, ces premières observations justifient la prudence. Comme la décision, le 16 mars 2020, de l’ANSM (sidenote: ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé )  de renforcer les précautions en cas de transplantation de microbiote fécal. Objectif : éviter que ce traitement des infections intestinales par la bactérie Clostridium difficile ne se solde par une transmission d’autres pathogènes. Idem pour les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et particulièrement ceux traités par immunosuppresseurs : ils sont plus sensibles aux infections virales, même si les données spécifiques^b manquent encore. S’ils ne doivent pas arrêter leur traitement par immunosuppresseur (le risque de poussée dépasse largement les autres), ils doivent plus que jamais respecter les gestes barrière^b.

Fièvre, toux, détresse respiratoire : 3 symptômes du Covid-19. Mais pas les seuls. Ainsi, une première étude^a rapporte que la moitié des patients testés positifs au coronavirus évoquent aussi des symptômes digestifs : perte d’appétit, diarrhées, et dans une moindre proportion, vomissements ou douleurs abdominales.

Des symptômes digestifs

Si l’on exclut la perte d’appétit qui n’est pas forcément spécifique d’un trouble intestinal, de l’ordre d’1 malade sur 5 dans cette étude présentait des symptômes strictement digestifs qui s’accentuaient avec l’aggravation du Covid-19^a. Sachant que l’incidence de la diarrhée varie largement d’une étude à l’autre (2 à 34 %)^a,b. D’autre part, le matériel génétique du virus, voire des virus actifs – c’est-à-dire capables de proliférer -, ont été retrouvés dans les selles de patient^c-e, ce qui laisse à penser qu’il pourrait se multiplier dans notre système digestif. Une autre étude a mis en évidence un déséquilibre de la flore intestinale (dysbiose) chez 2 patients de 65 et 78 ans, décédés par la suite du Covid-19^f. Le lien entre la dysbiose intestinale et le Covid-19 semble ici peu pertinent : il est bien connu que les personnes âgées ont une flore intestinale déséquilibrée^g. Enfin, un débat^h a récemment été ouvert concernant le rôle que la bactérie Prevotella pouvait jouer dans l’infection, mais à ce jour aucun argument scientifique ne permet de confirmer cette hypothèse.

Des patients à risque

Certes, ces premiers éléments scientifiques sont critiquables : études réalisées sur un nombre restreint de patients^f, parfois publiées sans validation préalable par un comité de lecture^f. Pour autant, ces premières observations justifient la prudence. Comme la décision, le 16 mars 2020, de l’Ansm de renforcer les précautions en cas de transplantation de microbiote fécal. Objectif : éviter que ce traitement des infections intestinales par la bactérie Clostridium difficile ne se solde par une transmission d’autres pathogènes. Idem pour les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et particulièrement ceux traités par immunosuppresseurs : ils sont plus sensibles aux infections virales, même si les données spécifiques^b manquent encore. S’ils ne doivent pas arrêter leur traitement par immunosuppresseur (le risque de poussée dépasse largement les autres), ils doivent plus que jamais respecter les gestes barrière^b.

Très populaire chez les jeunes Américains, la cigarette électronique a conquis plus de 20 % des lycéens et près de 5 % des collégiens aux États-Unis. Présentée jusqu’alors comme une alternative saine au tabac, elle ne serait pourtant pas si inoffensive. La dernière génération de e-cigarettes aurait des taux de nicotine et de toxiques comparables à ceux du tabac, et entrainerait une série de réactions inflammatoires via son action sur le microbiote oral. La e-cigarette avait pourtant été disculpée de tout effet néfaste sur le microbiote au niveau des intestins, de la bouche et de la salive dans une étude publiée en 2018.

Déséquilibre du microbiote oral chez les vapoteurs

Pour mesurer l’impact du vapotage sur le microbiote oral, une équipe a réparti une centaine de volontaires en trois groupes selon leur profil : fumeurs (en moyenne un demi-paquet par jour), vapoteurs (½ e-cigarette par jour) et non-fumeurs. Premier constat : l’indice de sévérité des maladies des dents, des gencives ou de la bouche était certes moins élevé chez les vapoteurs (42,5 %) que chez les fumeurs (72,5 %), mais nettement plus élevé que chez les non-fumeurs (28,2 %). Deuxième constat : les vapoteurs ont un déséquilibre (dysbiose) du microbiote oral comparable à celui des fumeurs. Globalement plus riche en bactéries que celle des non-fumeurs, leur salive présente une prolifération de diverses espèces néfastes pour la santé bucco-dentaire. En outre, des cellules humaines exposées aux aérosols de e-cigarette ont une sensibilité accrue aux infections bactériennes par rapport à des cellules exposées à l’air.

Mieux connaître les effets à long terme

Pour les auteurs, les résultats de ces travaux, menés à la fois sur l’Homme (in vivo) et sur des cellules (in vitro), confirment que le vapotage provoquerait un déséquilibre du microbiote oral et accentuerait la vulnérabilité aux infections (caries dentaires, périodontite (sidenote: périodontite inflammation de la membrane entourant la dent. ) ). Mais le lien entre les deux reste à prouver. Des études plus approfondies de l’ensemble des effets du vapotage sur la santé buccodentaire, respiratoire et cardiovasculaire, et particulièrement sur le long terme, semblent également nécessaires.

Un axe intestin-poumon

Le rôle essentiel des micro-organismes qui peuplent l’intestin (microbiote intestinal) dans nos mécanismes de défenses vis-à-vis des infections a été récemment redécouvert. Un déséquilibre du microbiote intestinal (appelé dysbiose) peut affecter notre réponse immunitaire et être ainsi impliqué dans la survenue de certaines pathologies respiratoires telles que l’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et les infections respiratoires. Des chercheurs australiens ont ainsi mis à jour un lien entre le microbiote et l’axe « intestin - poumon ».

Focus sur l’asthme et la BPCO

Dans le cas de l’asthme, outre la mise en évidence d’une dysbiose intestinale, une diminution de certains composants bactériens dans les selles (les lipopolysaccharides) semble être associée au risque de développer la symptomatologie. Dans la BPCO, il paraît difficile de préciser si ce sont des modifications du microbiote intestinal ou du microbiote respiratoire qui sont la cause ou la conséquence de la pathologie. Mais un lien « intestin-poumon » est en tout cas avéré.

L’effet protecteur du microbiote intestinal

Plusieurs travaux ont mis en évidence un lien entre déséquilibre du microbiote, perturbations des mécanismes de défenses immunitaires et développement d’infections respiratoires bactériennes ou virales. Certaines souches probiotiques (notamment certains lactobacilles et certaines bifidobactéries) ont d’ailleurs montré un intérêt clinique dans ces circonstances. Pour les auteurs, même si des études complémentaires sont nécessaires pour approfondir les relations entre microbiote intestinal et maladies respiratoires, cela laisse présager l’émergence de nouvelles pistes thérapeutiques.

En savoir plus sur le microbiote intestinal

En 2003, l’intégralité du génome humain était décryptée. En 2008, était lancé le décryptage de celui de ses microbiotes (projets MetaHit et HMP (sidenote: Human Microbiome Project ) ) puis l’analyse de leurs rôles sur la santé (IHMC (sidenote: International Human Microbiome Consortium ) ). Mais ces bases de données, essentielles pour comprendre la structure et la fonction des communautés microbiennes ainsi que leur rôle dans les maladies, se concentrent principalement sur le microbiote intestinal. Jusqu’à la publication début 2020 d’un catalogue des gènes du microbiote vaginal : VIRGO (sidenote: Vaginal integrated non-redundant gene catalog ) .

VIRGO : le répertoire vaginal le plus complet

Ce répertoire a été construit à partir de données métagénomiques (n = 264) et de génomes complets (n = 308) issus d’isolats et prélèvements urogénitaux. Pour le moment, la base de données est principalement bactérienne, avec seulement quelques séquences de gènes viraux et fongiques. VIRGO contient près d’1 million de gènes bactériens non redondants* qui ont été annotés aussi bien au niveau du rang taxonomique que de leur fonction. Il couvre plus de 95 % du microbiote vaginal humain et est utilisable pour des populations d’origines ethniques diverses (sidenote: Amérique du Nord, Afrique et Asie ) . Il va ainsi permettre de caractériser et d’analyser l'abondance des gènes et leur expression dans le micro-environnement vaginal. Il a déjà montré qu’il existe au sein du vagin beaucoup plus de diversité intra-espèces que prévu, au point de remettre en question l'idée d’une domination par une souche principale de Lactobacillus.

VOG regroupe les familles de protéines par fonction

Les gènes identifiés dans VIRGO ont ensuite été traduits puis organisés par familles de protéines et par type de fonction dans un second catalogue baptisé VOG (Vaginal Orthologous Groups). L’équipe s’en est servi pour rechercher de nouveaux variants protéiques. Résultat : l’identification d’une substitution jusque-là inconnue de l’alanine par la valine dans la séquence protéique d’une toxine excrétée par Gardnerella vaginalis. Ce répertoire va ainsi permettre d’identifier les différents variants d’une même protéine, de proposer une signification biologique à ces variations et d’émettre de nouvelles hypothèses.

Un outil rapide et précis

VIRGO est un outil rapide et précis de caractérisation des microbiotes vaginaux dotés de nombreux avantages : une vue globale des communautés vaginales ; une conception centrée sur les gènes qui permet d’intégrer une caractérisation fonctionnelle et taxonomique ; une grande évolutivité ; une grande sensibilité permettant d’également caractériser les bactéries peu abondantes ; un outil simple d’évaluation de la richesse génétique et de la diversité intra-espèce. Il s’avèrera particulièrement utile aux utilisateurs ayant des compétences informatiques limitées, un volume important de séquençage des données, et/ou une infrastructure informatique limitée.

^{* sans doublon codant pour une même protéine}

La vessie n’est pas un milieu stérile. Et la récente découverte du microbiote urinaire a ouvert un tout nouveau champ de recherches. Ainsi, une étude transversale a été menée auprès de 224 patientes adultes d'un centre médical américain, continentes, âgées de 48 ans en moyenne, en majorité blanches (66 %) et en surpoids (IMC* moyen de 29,96 kg/m2). Elles se sont prêtées à un examen physique évaluant un éventuel prolapsus et il leur a été demandé de remplir un questionnaire (vessie hyperactive, qualité de vie, poids, âge …). Un échantillon d’urine, prélevé par cathéter, a permis de caractériser leur microbiote urinaire.

2 méthodes de choix

Trois méthodes d’analyses ont été comparées : la méthode standard, le protocole EQUC (Expanded quantitative urine culture : plus grand volume d'urine, incubation dans diverses conditions, temps d'incubation prolongé) et le séquençage ARN. Avec la méthode standard, des bactéries ont été détectées dans 13 prélèvements (6 %) ; avec le protocole EQUC, dans 115 échantillons d’urine (51 %) ; et avec le séquençage ARN, dans 141 échantillons (63 %), dont 89 communs avec la méthode EQUC. Aussi, le protocole EQUC et/ou le séquençage apparaissent comme des techniques de choix ; à l’inverse, la culture standard, compte tenu du pourcentage important de faux négatifs, n’est pas recommandée.

Différents urotypes

Les résultats soulignent que le microbiote de la vessie est variable, permettant de définir des urotypes sur la base de la prédominance (> 50 %) d’un taxon. L'urotype le plus courant était celui dominé par Lactobacillus (19 %), sans différence selon l’âge, le statut ménopausique, la parité, les rapports sexuels ou même l’origine ethnique (bien que le microbiote vaginal des femmes noires soit connu pour être davantage dominé par les Lactobacilles). Il était suivi par les urotypes Streptococcus, mixtes (pas de dominance d’un taxon), Garnerella et Escherichia. Les urotypes Gardnerella étaient plus fréquents chez les femmes plus jeunes (36 ans en moyenne) et Escherichia chez les plus âgées (60 ans en moyenne). Les femmes d’urotype mixte étaient souvent afro-américaines (46 %).

Quelles causes, quelles conséquences ?

Les hormones pourraient expliquer ces différences d'urotypes, d’autant qu’elles ont un effet bénéfique reconnu sur la croissance de Lactobacillus dans le vagin et les voies urinaires inférieures. Pour autant, les conséquences biologiques de ces urotypes demeurent un mystère : il est possible qu’ils confèrent une protection ou une prédisposition à divers troubles urinaires, y compris l’incontinence, l'hyperactivité, ou les infections. Dans tous les cas, les soins médicaux devraient, selon les experts, préserver ou restaurer le microbiote urinaire natif, et notamment les lactobacilles, car sa perturbation pourrait accroître la vulnérabilité aux pathogènes.

^{* Indice de masse corporelle}

Les patients insuffisants rénaux (IR) sont touchés de plein fouet par les troubles métaboliques : d’une part, le diabète constitue la première cause d’insuffisance rénale de stade terminal et de greffe rénale (GR) associée ; d’autre part, 20 % des patients normoglycémiques avant GR développent un diabète dans l’année qui suit la greffe (NODAT : New Onset Diabetes After Transplantation). Le traitement immunosuppresseur reçu par les patients après GR, connu pour induire une insulino-résistance, est largement incriminé ; pour autant, cela n’explique pas pourquoi certains patients résistent mieux que d’autres au développement d’un NODAT.

Le microbiote intestinal soupçonné

Une équipe française a comparé le microbiote fécal de 50 sujets IR avant et après GR (3 à 9 mois après) : 16 présentaient un diabète de type 2 (DT2) avant la greffe, 15 ont développé un NODAT et les 19 autres (témoins) ne présentaient pas de diabète ni avant ni après GR. Les chercheurs se sont focalisés sur 9 marqueurs bactériens* déjà connus pour être associés au diabète ou à des troubles métaboliques chez la souris et/ou chez des patients non transplantés rénaux.

Des différences pré- et post-transplantation

Avant la GR, Lactobacillus sp. étaient moins fréquemment détectés chez les témoins (60 %) par rapport aux patients NODAT (87,5 %) ou initialement DT2 (100 %). Après la GR, leur abondance relative augmentait d’un facteur 20 à 25 respectivement dans les groupes NODAT et DT2. Au contraire, Akkermansia muciniphila diminuait, de 2 500 fois dans le groupe NODAT et de 50 000 fois dans le groupe DT2. Cependant, ces variations n’étaient pas observées chez les témoins après transplantation. Enfin, avant la GR, l’abondance relative de Faecalibacterium prausnitzii était 30 fois plus faible chez les patients DT2 comparativement aux témoins.

Une pré-dysbiose à l’origine des NODAT ?

Conclusion des auteurs ? Un état de dysbiose préalable à la GR (caractérisé entre autres par la présence de lactobacilles) pourrait prédisposer les patients au développement d’un NODAT, dans un contexte de consommation d’immunosuppresseurs favorisant son apparition. Des études prospectives à plus grande échelle ne se limitant pas aux 9 marqueurs bactériens étudiés ici permettront de qualifier plus précisément le rôle du microbiote intestinal dans la survenue d’un NODAT.

^{* ratio Firmicutes/Bacteroidetes, groupe Bacteroides-Prevotella, Lactobacilli, Bifidobacteria, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Escherichia coli, Clostridium coccoides et Clostridium leptum.}

« Une pomme par jour éloigne le médecin ». Un adage qui trouve son explication dans les vitamines, minéraux et autres antioxydants dont ce fruit regorge, mais pas seulement : la pomme est également une source importante de micro-organismes bénéfiques pour la santé (bactéries, virus, champignons), qui viennent coloniser et enrichir de façon transitoire notre microbiote intestinal. Peu d’études ont pourtant porté sur ces « bons » microbes, la plupart d’entre elles s’intéressant aux germes responsables d’infections alimentaires. Un oubli réparé grâce à une équipe autrichienne, dont les travaux sont publiés dans la revue Frontiers in Microbiology.

Le bio, garant d’une plus grande diversité

Les chercheurs ont analysé l’ensemble des micro-organismes qui se cachent dans la chair, la peau, la queue et les pépins des pommes, ainsi que l’impact sur cet écosystème et sur notre santé du mode de culture du fruit. Première constatation : la grande majorité des bactéries se concentre dans la queue, les pépins et le calice... que nous ne mangeons pas. La chair et la peau n’en sont néanmoins pas dépourvues. Autre enseignement : le microbiote des pommes bio n’est pas plus abondant, mais beaucoup plus diversifié et plus homogène que celui des pommes issues de la culture conventionnelle, ce qui aurait pour effet de limiter la présence de germes nuisibles ; et bonne nouvelle, c’est dans la chair du fruit que cette diversité est la plus prononcée.

Des bactéries bonnes pour la santé

On apprend également que les pommes bio renferment majoritairement des lactobacilles, aux vertus reconnues, ainsi qu’un autre type bactérien responsable du goût des fraises. Quant à lui, le microbiote des pommes ordinaires est fortement dominé par les entérobactéries, une famille de bactéries au sein de laquelle certaines espèces (comme Escherichia Coli) sont responsables d’infections alimentaires. Des différences de composition microbienne que les auteurs attribuent, entre autres, aux pratiques agricoles et aux conditions de stockage. Et qu’ils espèrent voir, un jour, figurer sur la composition nutritionnelle des fruits, au même titre que la teneur en macronutriments, vitamines et minéraux.