Traitement désormais reconnu de l’infection récidivante à Clostridium difficile (ICD), la transplantation de microbiote fécal (TMF) ne connaît pourtant pas l’essor qu’elle devrait. En cause : le manque de centres spécialisés, les difficultés à recruter des donneurs, la complexité des procédures. En soulageant les hôpitaux des lourdeurs administratives, les banques de selles pourraient permettre son déploiement. Mais leur législation, leur organisation et leur structure diffèrent trop pour offrir à tous les mêmes garanties.

Une trentaine d’experts se sont réunis pour donner une seule et même définition à la banque de selles et fournir un guide des bonnes pratiques. Après avoir épluché la littérature scientifique, ils ont abouti à un consensus sur 6 thèmes : 1) principes généraux de la TMF et de la banque de selles, ; 2) sélection et dépistage des donneurs ; 3) collecte, préparation et conservation des selles ; 4) services et clients ; 5) registres, suivi des résultats et questions éthiques ; 6) mise à jour des applications cliniques de la TMF.

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La fibromyalgie (FM) est l'une des formes les plus courantes de douleur chronique généralisée, avec une prévalence estimée entre 2 % et 4 % de la population adulte. Caractérisée par la douleur, l'épuisement physique, des troubles du sommeil et des symptômes cognitifs, mais sans critère objectif de diagnostic autre que ces symptômes, la FM entraîne une dégradation significative de la qualité de vie des personnes. Or, la progressive compréhension des interactions entre le microbiote intestinal et le système nerveux central, également connu sous le nom d'axe intestin-cerveau, laisse supposer qu’il pourrait également affecter le traitement et la perception de la douleur. Aussi, pour mieux comprendre la physiopathologie de la FM, le microbiote intestinal de 77 canadiennes atteintes (en moyenne âgées de 46 ans et diagnostiquées 12 années plus tôt) et celui de 79 témoins (11 parents au premier degré, 20 membres de la maisonnée des patientes, et 48 témoins sans lien) ont été comparés par une analyse de l'ARNr 16S et des génomes entiers.

Des taxons associés à la gravité de la FM

Aucune différence n’était observée entre les patientes FM et les sujets sains en termes de diversité et de structure globale de la population microbienne. Cependant, une exploration plus poussée montrait une association entre l'abondance de plusieurs taxons et la gravité des symptômes liés à la FM, y compris l'intensité de la douleur, la localisation de cette douleur, la fatigue, les troubles du sommeil, et des symptômes cognitifs.

Une signature spécifique

La comparaison des patientes et des témoins laissait aussi apparaître une signature spécifique du microbiote fécal des patientes FM : 19 espèces spécifiques, certaines relativement moins abondantes chez les patientes FM, d’autres plus abondantes, ont ainsi été identifiées. Or, plusieurs d’entre elles sont impliquées dans le métabolisme du butyrate et du propionate, deux acides gras à chaîne courte dont les concentrations sériques s’avéraient modifiées chez les patientes FM : taux plus élevés de butyrate, moins élevés de propionate. Ces acides gras pourraient donc être impliqués dans les mécanismes en jeu entre la dysbiose et les symptômes observés. Enfin, certains taxons spécifiques des patientes FM signent également d’autres syndromes dysfonctionnels – syndromes de l’intestin irritable, de fatigue chronique, de cystite interstitielle–, tandis que d’autres s’avèrent spécifiques de la seule FM.

Un algorithme d’identification ?

Au-delà d’une meilleure compréhension de la FM, voire d’une thérapeutique potentielle, les chercheurs ouvrent également la voie à un possible diagnostic des patients FM : un algorithme issu du machine learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. )  semble capable de distinguer les patientes FM des témoins, en se basant uniquement sur la composition de leur microbiote. Et ce avec une qualité de prédiction de 87,8 %.

L’hépatite alcoolique est la forme la plus sévère des pathologies du foie liées à l’alcool : la mortalité atteint 20 à 40 % entre 1 et 6 mois. Si l’on savait que le microbiote intestinal peut favoriser les maladies du foie induites par l'éthanol chez la souris, les facteurs microbiens responsables de ce processus étaient encore flous. D’où l’intérêt de ces résultats publiés dans Nature sur le rôle du microbiote dans la transmission et de la progression de la maladie.

E. faecalis, sécrétrice de cytolysine

Les travaux montrent que les patients ayant une hépatite alcoolique présentent une composition microbienne fécale spécifique, avec notamment 2 700 fois plus d’Enterococcus faecalis, une bactérie présente dans les selles de 80 % des patients. Or, certaines de ces bactéries, dites « cytolitiques », produisent une exotoxine, la cytolysine, qui agit non seulement contre les bactéries Gram+, mais aussi contre les cellules eucaryotes. Ainsi, la présence d'E. faecalis cytolytiques semble corrélée à la gravité de la maladie hépatique et à la mortalité des patients.

De la cytolysine aux lésions hépatiques

Le gavage de souris, soumises à un régime riche en éthanol (ou à un régime isocalorique témoin sans éthanol), avec soit des souches d'E. faecalis cytolytiques, soit des souches non-cytolytiques, confirme qu’E. faecalis cytolytique induit davantage de lésions hépatiques, de stéatose et d’inflammation et un décès plus rapide. Cette bactérie est d’ailleurs retrouvée dans le foie de toutes les souris soumises à un régime avec de l’alcool, mais pas dans le foie des souris témoins, suggérant que l’éthanol est nécessaire à la translocation d’E. faecalis de l’intestin vers le foie.

Un bactériophage protecteur

Les chercheurs ont ensuite étudié les effets thérapeutiques d’un bactériophage ciblant E. faecalis cytolytique sur des souris gavées de souches d’E. faecalis responsables de stéatose hépatiques : les bactériophages diminuent les niveaux de cytolysine dans le foie des rongeurs et suppriment leurs lésions hépatiques induites par l'éthanol. Enfin, les chercheurs ont étudié des souris colonisées cette fois par les bactéries des selles de patients atteints d'hépatite alcoolique. L’administration de bactériophages supprime l’apparition de lésions hépatiques et de la stéatose, et induit une réduction des Enteroccoccus.

Un futur traitement ?

Non seulement ces résultats établissent un lien entre la bactérie E. faecalis cytolytique et la gravité et mortalité de l'hépatite alcoolique, mais ils montrent aussi qu’un bactériophage peut cibler spécifiquement la bactérie et offrir une alternative aux antibiotiques. Néanmoins, des études cliniques demeurent nécessaires pour valider que la cytolysine peut être un biomarqueur chez l’Homme, et pour vérifier que les bactériophages représentent une approche thérapeutique sûre et efficace.

Les infections urinaires, qui empoisonnent la vie de 150 millions de personnes chaque année dans le monde, sont essentiellement dues à Escherichia coli. Le microbiote intestinal sert de réservoir à cette bactérie uropathogène de la famille des entérobactéries ; lors de son excrétion dans les selles, elle colonise la zone péri-urétrale et infecte les voies urinaires. En dépit de résultats contradictoires quant à leur efficacité, il est conseillé de consommer des canneberges pour prévenir les récidives. Ces petites baies rouges appauvriraient ce réservoir d’entérobactéries responsable d’infections urinaires en exerçant une activité prébiotique ou antimicrobienne sur le microbiote intestinal.

Des canneberges, pures ou en extraits

Pour connaître les composés à l’origine de cet effet, une équipe américaine a analysé l’impact de 44 principes actifs de la canneberge sur le profil des bactéries du microbiote intestinal humain. Les chercheurs ont pour cela utilisé un simulateur reproduisant le microbiote de l’Homme, qu’ils ont constitué à partir d’échantillons de selles enrichies ou dépourvues d’entérobactéries ; puis ils ont inoculé quotidiennement soit de la poudre de canneberge, soit des extraits enrichis ou dépourvus de polyphénols. D’après plusieurs études in vitro, les propriétés antimicrobiennes ou antiadhésives de ces derniers seraient à l’origine de l’efficacité des canneberges à prévenir les infections urinaires.

Le salicylate, composé le plus actif

Au bout de cinq jours, les chercheurs ont constaté une hausse du nombre des bactéries bénéfiques au sein du microbiote intestinal, et une baisse du nombre d’entérobactéries, dans tous les échantillons. Les changements les plus notables ont été observés avec la poudre de canneberges, ce qui laisse penser que tous les composés, polyphénols et autres molécules, agissent de concert pour modifier le microbiote. Le salicylate est toutefois celui dont l’effet s’est avéré de loin le plus important. Reste à présent à déterminer s’il est dû à son activité antimicrobienne ou à son activité prébiotique sur les entérobactéries responsables d’infections urinaires.

Quand un virus pénètre le tube digestif et s’apprête à infecter les cellules intestinales, il n’est pas seul : les milliards de bactéries du microbiote sont aussi là – et susceptibles de moduler son potentiel infectieux. C’est la conclusion que des scientifiques ont tiré d’une découverte fortuite faite en travaillant sur des souris Rag1-KO, un modèle de souris immunodéficientes présentant une infection chronique au rotavirus (RV).

Le microbiote, rempart contre le rotavirus

De façon non intentionnelle, ces chercheurs ont vu apparaître parmi leurs animaux une lignée de souris résistantes au RV, baptisées souris GSU . Dès lors, ils ont cherché à comprendre l’origine de ce phénotype résistant. En nourrissant les souris Rag1-KO avec les fèces des souris GSU, ils les ont rendues résistantes au RV, démontrant ainsi le rôle du microbiote des souris GSU.

Une bactérie filamenteuse segmentée impliquée

Une succession de traitements discriminants (chaleur, filtrations, divers agents anti-microbiens) complétée par une analyse du microbiome des souris GSU (sidenote: GSU pour Georgia State University, lieu de naissance des souris )  a révélé la présence spécifique de l’espèce Candidatus arthromitus, qui fait partie des bactéries filamenteuses segmentées (sidenote: Bactéries de la famille des Clostridiales, qui colonisent l’intestin de nombreuses espèces )  (BFS), présence confirmée par microscope électronique au niveau de l’iléum. In vitro, la souche de BFS présentait la même capacité que les fèces de souris GSU à réduire l’infection des cellules épithéliales par le RV. In vivo, isolée du microbiote, elle conférait à elle seule une protection vis-à-vis du RV à des souris axéniques immunodéprimées, et permettait de réduire l’incidence de la diarrhée chez des nouveau-nés de souris non immunodéficients, prouvant ainsi son effet protecteur propre.

Un mécanisme inédit non immunitaire

Contrairement à l’hypothèse initiale des chercheurs, aucun des mécanismes immunitaires connus pour médier la résistance au RV (ni l’interleukine IL-22, ni l’interféron λ, ni l’IL-17) n’était impliqué. Plusieurs voies non immunitaires pourraient coexister : les BFS pourraient dégrader un composé de surface du RV, ce qui l’empêcherait d’interagir avec l’épithélium. Mais le principal mécanisme en jeu se situerait du côté de l’hôte : le renouvellement des cellules épithéliales des villosités pourrait être accéléré sous le contrôle des BFS, permettant l’expulsion rapide des cellules potentiellement infectées par le RV. Le microbiote pourrait ainsi devenir un vivier précieux pour développer de nouvelles stratégies de lutte contre les infections virales.

Notre microbiote intestinal est dominé par deux groupes de bactéries, les Bacteroidetes et les Firmicutes, selon un ratio relativement stable. Une altération de cet équilibre (dysbiose) ouvre la voie au développement de diverses maladies (inflammatoires, infectieuses) et même à l’obésité. À l’inverse, une composition microbienne équilibrée est un élément-clé du bien-être et de la bonne santé d’un individu. Parmi les principaux artisans de notre flore intestinale, l’alimentation est de loin le plus actif. Mais il semblerait que ce que nous buvons soit tout aussi important.

L’action essentielle des polyphénols

Avec l’eau, le thé est la boisson la plus consommée au monde. Riche en polyphénols, il réduit le nombre de certaines bactéries pathogènes en empêchant leur croissance. Pour déterminer précisément l’ensemble des effets du thé sur les bactéries du tube digestif, deux chercheurs anglais ont passé en revue la littérature scientifique sur le sujet. D’après les résultats, l’ingestion quotidienne de thé vert (entre 400 ml et 1000 ml) modifie favorablement la composition de notre écosystème microbien, entraînant des changements participant au maintien de l’équilibre Bacteroidetes/Firmicutes. En prévenant ainsi une dysbiose, le thé pourrait contrecarrer les effets néfastes de l’obésité ou d’une alimentation riche en graisses, ce qui expliquerait pourquoi sa consommation est associée, dans diverses études, à une perte de poids. Si la majorité des travaux ont porté sur le thé vert, ceux consacrés au thé noir et à d’autres thés moins connus comme le Fuzhuan, le Pu-erh et l’Oolong, révèlent des bienfaits similaires.

Des recherches à poursuivre

Il est désormais nécessaire de comprendre comment les différents thés modifient le microbiote intestinal et quels sont les niveaux de consommation habituels nécessaires chez les adultes en bonne santé et de poids normal. Le rôle de la consommation de thé dans l'atténuation des symptômes de certains troubles gastro-intestinaux mérite également d'être approfondi, estiment les chercheurs.

Recommandé par notre communauté

Comment cibler spécifiquement les bactéries pathogènes, sans créer de résistances ni de dommages collatéraux sur les autres membres de la communauté microbienne, et ce avec un outil efficace et simple à mettre en œuvre ? Une équipe londonienne pourrait avoir trouvé une solution, qui repose sur CRISPR-Cas9, des « ciseaux moléculaires » permettant des corrections géniques : un guide d’ARN reconnaît une séquence d’ADN (dite CRISPR) au niveau de laquelle se fixe la nucléase Cas9, qui coupe la séquence cible. Or, toute coupure de l’ADN circulaire bactérien empêche sa réplication et induit la mort de la cellule.

Le vecteur : un plasmide

L’idée exploitée dans cette étude était la suivante : insérer Cas9 non pas dans l’ADN bactérien, mais dans un plasmide, petit élément d'ADN présent en sus du génome bactérien. L’avantage ? Les bactéries se transmettent ces plasmides par un phénomène dit de conjugaison*, et ce même entre différentes espèces. Mais jusque-là, les études se heurtaient à une faible fréquence de ces transferts de plasmides. Une faiblesse surmontée par la construction d’un plasmide contenant non seulement la nucléase Cas9 mais aussi toute la machinerie nécessaire à la conjugaison. Ainsi, ce nouveau plasmide, grâce aux conjugaisons successives entre bactéries (le receveur devenant donneur, et ainsi de suite), se répand très rapidement. Et ce, d’une population d’E. coli (donneur) vers quasiment 100 % d’une population de Salmonella enterica, sachant que plus le contact entre cellules est étroit (par exemple dans un biofilm), plus la fréquence des conjugaisons s’accroît. A noter que cette propagation est possible car l’expression de Cas9 est contrôlée : ce n’est qu’en présence d’arabinose que la nucléase est exprimée, tuant la bactérie. En l’absence d’arabinose, le plasmide se limite donc à se répandre.

La cible : des gènes non essentiels

Restait à mesurer l’efficacité du plasmide à tuer les bactéries cibles. Et ce en faisant varier un paramètre : le gène coupé par la nucléase. Les chercheurs ont ainsi testé 65 fragments guides d’ARN, chacun reconnaissant un gène différent de l’ADN bactérien de S. enterica, certains essentiels, d’autres non essentiels. En utilisant de nouveau E. coli comme donneur initial du plasmide, l’équipe mesure une mortalité de S. enterica allant de 1 à 100 %, selon le gène d’attache. Si des questions demeurent pour expliquer ces différences, cibler des gènes essentiels semble moins efficace : cela donne lieu à l’insertion de fragments d’ADN dans le plasmide, qui perd alors sa capacité à tuer les bactéries. Ce qui n’est pas le cas avec des gènes non-essentiels.

La solution pour atteindre les biofilms ?

Bien que le modèle ne repose que sur 2 espèces testées, le plasmide peut en théorie être transféré à une communauté microbienne complexe ; la conjugaison ne serait donc plus la limite. Les chercheurs doivent désormais se pencher sur l’efficacité du plasmide et les paramètres influençant son activité. Car l’étendue des applications est vaste, y compris pour pénétrer les biofilms, difficiles à atteindre avec les autres vecteurs : une bactérie native du biofilm du microbiote pourrait être le donneur initial, permettant au plasmide de se répandre très rapidement et de détruire certaines bactéries cibles, même les plus résistantes aux antibiotiques.

^{* : la bactérie donneuse s’arrime à la receveuse, lui transfère un brin de l’ADN du plasmide qui sera ensuite retransformé par la receveuse en plasmide double brin}

Le mode d’alimentation du nourrisson va directement influencer la composition de son microbiote intestinal. En effet le tube digestif des nouveau-nés nourris au sein est plus riche en bifidobactéries et en lactobacilles que celui des bébés biberonnés au lait maternisé. Mais comment le microbiote du lait maternel est-il lui-même modulé ? Plusieurs études pointent du doigt l’alimentation de la maman pendant la grossesse et l’allaitement, qui aurait une influence sur sa composition. Et plus récemment, une autre hypothèse avance l’idée selon laquelle des bactéries issues du microbiote intestinal de la mère migreraient vers la glande mammaire.

Deux genres bactériens dominants

Pour y voir plus clair, des chercheurs brésiliens ont analysé la composition microbienne du lait maternel de 94 femmes venant d’accoucher. Parmi les 85 genres bactériens identifiés, 3 sont systématiquement présents et 10 entrent dans la composition d’au moins 90 % des échantillons de lait analysés. Deux genres dominent très nettement : les streptocoques et les staphylocoques, dont on pense qu’ils initient la colonisation du tube digestif des bébés. Les bifidobactéries et les lactobacilles, que l’on retrouve pourtant en abondance dans le microbiote intestinal des nourrissons allaités, sont également présents mais en faibles quantités.

L’effet de la vitamine C et des acides gras polyinsaturés

Les chercheurs ont ensuite examiné les effets de l’alimentation pendant la grossesse et durant le premier mois d’allaitement sur le microbiote. Deux points notables ont été identifiés :

-Seule la prise de vitamine C pendant la grossesse a été associée à un profil bactérien spécifique, celui dominé par les staphylocoques, suggérant son impact sur la nature des bactéries du microbiote du lait maternel.

-La consommation d’acides gras polyinsaturés (saumon, thon...) pendant l’allaitement a, quant à elle, légèrement modulé l’abondance des bifidobactéries.

Une influence différente avant et après l’accouchement

L’alimentation d’une femme semble bien avoir un effet sur la diversité microbienne de son lait. Et l’influence alimentaire serait donc plus forte lorsqu’elle est enceinte que lorsqu’elle allaite.

La découverte d’ADN bactérien dans l’environnement fœtal a mis fin au dogme de sa stérilité supposée. Une interrogation demeure cependant : l’ADN identifié provient-il de bactéries viables et métaboliquement actives, issues de la mère ? Une équipe américaine a apporté une réponse en combinant des études chez l’homme et la souris. Première étape : Caractériser les populations bactériennes de dyades mère-enfant (5 prématurés et 5 nés à terme) à partir de prélèvements réalisés post accouchement par césarienne, dans des conditions de stérilité optimales. L’analyse a permis de préciser l’origine des bactéries présentes dans la bouche et le méconium de l’enfant à partir du microbiote vaginal, rectal, utérin, placentaire et amniotique de la mère. Avec à la clé la confirmation de l’existence d’un microbiote fœtal dès 24 semaines de gestation, originaire de l’environnement utérin et majoritairement composé d’Escherichia et d’Acinetobacter.

Bactéries vivantes chez le fœtus…en milieu de grossesse

Dans un second temps chez la souris, leurs travaux ont permis de visualiser la flore intestinale des fœtus, d’observer leur viabilité ainsi que des changements dynamiques au cours de la grossesse. Leurs données suggèrent qu’en milieu de gestation le fœtus est exposé à des bactéries viables et cultivables avec des origines maternelles variables. A contrario, en fin de gestation, malgré la présence d’ADN bactérien principalement d’origine placentaire et amniotique, les prélèvements se sont révélés non cultivables. Hypothèse avancée : la maturation (tardive) du système immunitaire entraînerait l’élimination progressive des micro-organismes passés dans l’environnement fœtal.

Confirmation de transmission viable

L’équipe a validé ses observations sur la transmission bactérienne durant la gestation en procédant à la colonisation d’intestins de souris gestantes par des E. coli marqués, avant de retrouver ces bactéries viables chez leur progéniture. L’ensemble des résultats plaide en faveur de l’existence d’un microbiote fœtal d’origine maternel, évoluant au fil de la grossesse et susceptible d’impacter le développement du système immunitaire et la constitution des microbiotes infantiles après l’accouchement.

Le microbiote vaginal est un écosystème microbien dynamique et bien caractérisé. Suivant sa composition il est classé en cinq grands groupes : quatre dominés par une seule espèce de lactobacille (L. crispatus, L. gasseri, L. iners ou L. jensenii) et une cinquième hétérogène avec un plus grand nombre de souches anaérobies, telles Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae et Prevotella spp. Ce dernier est signe de vaginose bactérienne et associé à un risque accru d’infertilité et d’infections sexuellement transmissibles.

Sachant l’impact du microbiote vaginal sur la santé intime de la femme et ses conséquences sur la reproduction, une équipe américaine s’est intéressée au lien entre profil bactérien et colonisation de la levure du genre Candida. Membre commensal du microbiote vaginal, Candida est en revanche responsable de la candidose vulvo-vaginale caractérisée par une réponse agressive de l’hôte face à la prolifération excessive du champignon opportuniste. Des prélèvements vaginaux de 255 femmes entre 14 et 45 ans, d’origine caucasienne (53 %) ou africaine (47 %) ont servi à identifier les lactobacilles dominants ainsi qu’à évaluer et quantifier la colonisation par Candida.

Variations microbio-ethniques et…

Résultats des analyses : 16 % des femmes présentaient une candidose (90 % de C. albicans et près de 10 % de C. glabrata), avec une répartition supérieure chez les microbiotes à prédominance de L. iners versus L. crispatus (respectivement 39 % et 20 %). Cet écart se répercute au niveau ethnique, puisque le groupe « L. iners » est plus fréquemment associé aux femmes d’origine africaine que d’origine caucasienne (46,7 % versus 31,9 %). Un constat de l’étude qui corrobore les données de la littérature.

… régulation acido-lactique

Pour les chercheurs, la corrélation entre espèce de lactobacille et risque de développer une candidose repose sur la capacité plus ou moins importante de chaque souche à acidifier le milieu vaginal. Des tests in vitro ont montré que L. crispatus produit de plus grandes quantités d’acide lactique, menant à une baisse du pH local autour de 4,0 contre un pH 4,6 pour L. iners suffisant pour inhiber la croissance de C. albicans.

Une différenciation des communautés bactériennes vaginales permettrait donc d’identifier une prédisposition aux candidoses. Une première étape vers des approches préventives et curatives personnalisées, via la modulation du microbiote.