La maladie de Parkinson est une maladie neuro-dégénérative qui touche plus de 1 % des plus de 60 ans au niveau mondial. Son traitement présente une efficacité et des effets secondaires très hétérogènes selon les patients. D’après une étude parue dans Science, le microbiote intestinal ne serait pas étranger à cette variabilité.

Un traitement aux effets hétérogènes

Le traitement actuel de la maladie repose sur un médicament, le levodopa (L-dopa), qui, lorsqu’il est métabolisé dans le cerveau, remplace la dopamine que les cellules neuronales ne produisent plus. Problème : une partie importante du L-dopa est transformé en dopamine dans l’intestin ; or la dopamine ainsi produite au niveau périphérique ne peut pas traverser la barrière encéphalique et n’atteint donc pas le cerveau, ce qui non seulement réduit l’efficacité du traitement, mais peut aussi engendrer des effets secondaires majeurs (troubles gastro-intestinaux et arythmies cardiaques). Une seconde molécule, le carbidopa, est donc co-administrée afin de bloquer cette métabolisation : malgré cela, jusqu’à 56 % du L-dopa n’atteint pas le cerveau.

L’interférence du microbiote intestinal

Si l’interférence du microbiote intestinal dans l’efficacité du traitement était suspectée, son mode d’action s’avérait obscur jusqu’à cette étude. Une exploration du métagénome bactérien a d’abord permis d’identifier une espèce – Enterococcus faecalis – dotée d’une activité enzymatique tyrosine décarboxylase dégradant le L-dopa en dopamine. Puis les chercheurs ont mis en évidence la conversion de la dopamine en m-tyramine sous l’action d’une autre enzyme – une molybdène déshydroxylase - présente chez Eggerthella lenta. Des variations de ces activités microbiennes pourraient éventuellement contribuer aux réponses hétérogènes au L-dopa observées chez les patients, expliquant son efficacité réduite et les effets secondaires observés chez certains d’entre eux.

Bloquer la dégradation intestinale du L-dopa

Les chercheurs ont ensuite voulu comprendre pourquoi le carbidopa s’avérait peu efficace pour prévenir la métabolisation intestinale du L-dopa. Leur conclusion ? Si cette molécule permet bien d’inhiber la décarboxylase humaine impliquée dans la métabolisation du L-dopa, elle s’avère sans effet sur la décarboxylase présente chez E. faecalis in vivo. Ils ont alors identifié un inhibiteur (l’AFMT¹) capable de bloquer l’enzyme bactérienne. La dernière phase de leurs travaux a ainsi montré que l’administration du traitement standard (L-dopa + carbidopa) couplée à l’AFMT chez des souris gnotobiotiques² colonisées par E. faecalis augmentait la concentration sérique de L-dopa, démontrant ainsi l’inhibition de la dégradation intestinale de L-dopa par le microbiote in vivo. Une découverte prometteuse³ qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies ciblant le microbiote.

1 : (S)-α-fluoromethyltyrosine
2 : Se dit des animaux de laboratoire obtenus dans des conditions qui permettent le contrôle parfait de leur flore microbienne.
3 : Le prix international 2019 de la Biocodex Microbiota Foundation a été décerné au Pr E. Balskus pour récompenser ces travaux et soutenir les projets de recherche à venir de l’équipe sur le sujet.

Les premiers mois de vie sont fondamentaux pour la colonisation bactérienne de notre tube digestif et le développement de notre système nerveux. Comme cerveau et intestin communiquent, on peut supposer que la composition de notre microbiote intestinal joue un rôle déterminant dans le développement de notre tempérament.

La diversité bactérienne, gage de bonne santé émotionnelle

Pour tester cette hypothèse, des chercheurs ont analysé le microbiote intestinal de 301 bébés à l’âge de deux mois et demi puis évalué leur tempérament à l’âge de six mois. Ils se sont appuyés sur un questionnaire renseigné par les parents déterminant la manière dont leur bambin exprime et régule ses émotions. Sachant que trois facteurs influencent la diversité bactérienne du nourrisson - le mode d’accouchement (voie basse ou césarienne), l’alimentation (sein ou biberon) et l’âge maternel tandis que la richesse bactérienne est associée seulement au type d’alimentation -, il apparaît dans cette étude qu’une plus grande diversité est liée à une moindre émotivité négative (peur, tristesse) et à une plus faible réactivité à la peur, deux traits de caractère prédictifs de troubles psychiques ultérieurs.

Un tempérament dicté par les bactéries ?

L’étude met également en évidence plusieurs associations spécifiques entre certains genres bactériens et les tempéraments des nourrissons. Une abondance de Bifidobacterium et de Streptococcus et de faibles quantités d'Atopobium seraient, par exemple, associées à une émotivité positive, prédictive d’un caractère extraverti et d’un bon contrôle de ses émotions. A l’inverse, une émotivité négative serait associée aux bactéries Erwinia, Rothia et Serratia, cette dernière étant par ailleurs associée au stress maternel prénatal. La réactivité à la peur s’est avérée spécifiquement associée à une augmentation de l’abondance des bactéries Peptinophilus et Atopobium. A microbiote semblable, garçons et filles ne présentent cependant pas tout à fait le même tempérament, soulignent les auteurs, qui suggèrent une susceptibilité différente du cerveau aux effets du microbiote intestinal en fonction du sexe.

Préserver la santé mentale

Dans la mesure où les traits de caractère peuvent précéder de plusieurs années le développement de troubles psychologiques, ces résultats pourraient avoir des implications sur leur prévention précoce chez les enfants, suggèrent les auteurs. A condition, toutefois, d’établir un lien de cause à effet, ce que cette étude ne démontre pas.

Véritable calamité redoutée des jeunes, l’acné touche jusqu’à 85 % de la population entre 11 et 30 ans. Plus ou moins sévère, cette maladie inflammatoire de la peau affecte différentes parties du corps, du visage au dos. La faute au microbiote cutané ? La recherche l’assure, mais elle n’a pas encore su identifier les bactéries en cause dans l’acné sévère. Des chercheurs français ont donc mené leur propre étude… aux résultats surprenants !

Un microbiote moins riche

Prélevé dans le dos (zone d’acné sévère) et sur le visage (acné légère à modéré), le microbiote cutané de 24 patients a été comparé à celui de 12 volontaires sains. Comparativement aux contrôles, le dos des patients hébergeait moins de bactéries, et il était – entre autres – plus riche en Enterococcus ; au niveau de leur visage, les staphylocoques étaient nettement plus nombreux, contrairement aux bactéries appartenant à la famille des Propionibacteriaceae,beaucoup moins abondantes chez les malades mais enrichies chez les personnes saines. La famille des Propionibacteriaceae serait donc gage d’une peau saine… Un paradoxe, puisque C. acnes, désignée jusqu’à présent comme l’une des bactéries responsables de l’acné, en fait partie !

Une question d’équilibre

L’acné semble donc liée à une perturbation (ou dysbiose) du microbiote cutané, et sa sévérité associée à la baisse de la richesse bactérienne. Mais plutôt que la surabondance de C. acnes, ce serait le déséquilibre entre la famille des Propionibacteriaceae et celle des staphylocoques, en compétition, qui induirait des modifications du pH cutané et déclencherait l’inflammation, soulignent les auteurs. Une découverte qui ouvre la voie au développement de nouveaux traitements anti-acnéiques fondés sur la restauration du microbiote cutané : de meilleure qualité, la peau serait alors capable d’empêcher sa colonisation par des bactéries opportunistes.

Les tissus lymphoïdes et épithéliaux du tube digestif sont endommagés suite à la primo-infection au virus de l’immunodéficience humaine-1 (VIH-1). Ces altérations entraînent notamment des inflammations locale et systémique chroniques, ainsi qu’une dysrégulation immunitaire, facteurs de développement précoce de pathologies liées à l’âge (diabète de type 2, troubles cardiovasculaires, syndrome de fragilité…). Pour étudier l’impact d’une contamination dans le temps, une équipe espagnole a suivi par shotgun* pendant 9 à 18 mois l’évolution de la composition intestinale bactérienne et virale de 49 sujets mozambicains récemment infectés par le VIH-1, ainsi que de 54 sujets contrôles. Les résultats ont ensuite été comparés avec ceux de 98 patients en phase chronique, sous traitement antirétroviral (27) ou non (71).

Excrétion fécale augmentée des adénovirus et…

Une augmentation rapide de l’excrétion des adénovirus fécaux est observée chez les patients récemment infectés. Cette situation se prolonge durant la phase chronique et n’est pas résolue chez les patients sous antirétroviraux. Ces virus sont rarement excrétés chez les contrôles. De plus, l’augmentation de l’excrétion fécale du CMV et de l’entérovirus est observée chez les patients chroniques non-traités, suggérant qu’elle est attribuable à un dérèglement immunitaire prolongé.

… appauvrissement des bactéries anti-inflammatoires

La composition bactérienne intestinale présente également des évolutions au fil du temps. Si la réduction transitoire de la richesse et de la composition observée après l’infection ne semble pas spécifique d’une contamination par le VIH-1, une signature caractéristique se détache en revanche dans la phase chronique : appauvrissement en Akkermansia, Anaerovibrio, Bifidobacterium et Clostridium. Une dysbiose associée, d’après la littérature, à une inflammation chronique, une anergie des lymphocytes T CD8+ et des troubles métaboliques, susceptibles de participer à la fragilisation des malades. Les chercheurs recommandent la mise en place d’études longitudinales sur l’effet des traitements antirétroviraux pour prévenir ou corriger les altérations du microbiote intestinal, préjudiciables aux personnes vivant avec le VIH-1.

^{*méthode de séquençage plus précise que le 16S}

Les infections respiratoires aiguës, qu’il s’agisse d’un simple rhume ou d’une maladie plus sévère, sont très fréquentes pendant les premières années de vie. Celles qui affectent les voies inférieures (pneumonies et bronchiolites notamment), sont la principale cause d’hospitalisation avant l’âge de 5 ans. Mais alors que certains bambins enchaînent les infections (5 à 7 par an) ou souffrent de formes sévères, d’autres parviennent à échapper aux microbes. Certes, les facteurs de risque connus (prématurité, garde en collectivité, âge) peuvent expliquer cette différence de sensibilité, mais en partie seulement. Le microbiote nasal jouerait-il un rôle ?

5 profils de microbiote

Des chercheurs finlandais ont analysé les données d’une vaste étude portant sur 839 nourrissons en bonne santé suivis depuis leur naissance jusqu’à l’âge de 2 ans. Prélevés chez les enfants à l’âge de 2 mois, des échantillons de microbiote nasal ont permis de dégager 5 profils distincts, selon le groupe bactérien dominant : Moraxella (30,4 %), Streptococcus (22,4%), Dolosigranulum (22,4%), Staphylococcus (17,9%) et Corynebacteriaceae (6,9 %). Ils ont constaté que la fréquence des infections respiratoires aiguës variait selon chacun de ces profils.

Plus de Moraxella, plus d’infections

Moins riche et moins diversifié que les autres, le microbiote dominé par Moraxella était associé à un plus grand nombre d’infections respiratoires aiguës, notamment celles affectant les voies inférieures, avec des symptômes plus longs. Les enfants concernés partageaient par ailleurs certaines caractéristiques : ils avaient plus souvent des frères et sœurs, et une tendance à présenter des symptômes respiratoires légers dès l’âge de 2 mois. Ce sur-risque infectieux a également été retrouvé chez les enfants dont le microbiote était dominé par Staphylococcus ; à l’inverse, les enfants au profil Corynebacteriaceae étaient moins souvent malades.

Identifier les enfants à risque

Malgré quelques limites concédées par ses auteurs, cette étude établit toutefois un lien entre microbiote nasal et fréquence/sévérité des infections respiratoires aiguës. Des travaux devront maintenant déterminer les interactions complexes entre cet écosystème, l’immunité et ces maladies afin d’identifier les enfants les plus à risque.

Avec près de 25 millions d’épisodes annuels, l’AVC ischémique aigu représente un enjeu de santé publique majeur à l’échelle mondiale. Le pronostic est pour l’heure complexe à établir et pourrait bénéficier de l’identification de facteurs de risque d’évolution péjorative. Ce constat a poussé une équipe chinoise à mettre au point le Stroke Dysbiosis Index (SDI), un indice reliant AVC et dysbiose intestinale. Son objectif : confirmer l’accident et déterminer la sévérité des lésions cérébrales ainsi que le risque de complications précoces.

Dysbiose discriminante des conséquences d’un AVC

Le SDI a été conçu à partir de l’analyse des populations bactériennes intestinales de 104 sujets victimes d’AVC ischémique aigu, par comparaison avec 90 sujets témoins. La formule prend en compte les variations de concentrations de 18 genres bactériens. Entre autres, une hausse des Enterobacteriaceae et Parabacteroides associée à un appauvrissement en Faecalibacterium, Clostridiaceae et Lachnospira est observée chez les patients AVC, dont le score SDI se révèle significativement plus élevé que chez les sujets sains. La capacité discriminatoire de l’outil a été validée auprès d’une seconde cohorte de 83 sujets AVC et 70 contrôles. Une méthode statistique a également démontré que le SDI est un indicateur à la fois prédictif de la sévérité des lésions cérébrales et du risque de complications précoces.

À microbiote équilibré, récupération optimisée ?

La seconde partie de l’étude a été réalisée chez la souris, afin de préciser in vivo la relation entre dysbiose intestinale et répercussions d’un AVC ischémique aigu. Des occlusions de l’artère cérébrale moyenne ont été provoquées chez des animaux ayant reçu des transplantations fécales de patients humains présentant un SDI faible ou élevé. Résultat : des lésions cérébrales aggravées et des taux élevés de lymphocytes T -δ producteurs d’IL-17 (cytokine pro-inflammatoire) observés chez les animaux colonisés par les bactéries signatures d’un SDI élevé comparativement aux souris recevant des transplants de patients ayant un SDI bas. La preuve d’un effet négatif d’une dysbiose intestinale sur le pronostic post-AVC. Le microbiote et sa modulation, notamment par des pré- ou des probiotiques, représentent donc pour l’équipe une approche thérapeutique à explorer, en vue de maximiser les chances de récupération des patients AVC.

La capacité du microbiote intestinal à communiquer à distance avec des organes, tels que le cerveau, le foie ou les poumons, est souvent rapportée dans la littérature, de même que des associations entre dysbiose et certaines maladies. Dans ce contexte, une équipe chinoise s’est intéressée aux spécificités du microbiote intestinal chez des patients atteints de tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis. Pour les caractériser, les chercheurs ont comparé le microbiote de 46 patients TB à celui de 31 sujets témoins par séquençage en shotgun*.

Un microbiote intestinal moins diversifié

Première observation : une richesse et une diversité bactériennes (indice de Shannon) significativement moindres dans le microbiote des patients TB. Celui-ci était également caractérisé par une présence réduite ou accrue de certaines espèces par rapport au groupe témoin. Ainsi, 23 espèces s’avéraient moins présentes dans le microbiote des patients TB, tandis que 2 étaient plus abondantes (unclassified Coprobacillus et Clostridum bolteae).

Le métabolisme des AGCC à la baisse

Autre constat marquant : parmi les 23 espèces bactériennes diminuées chez les patients TB, 9 produisent des acides gras à chaîne courte (AGCC), composés intervenant largement dans les réponses inflammatoires et immunitaires de l’organisme. En particulier, cinq espèces productrices de butyrate (Roseburia inulinivorans, R. hominis, R. intestinalis, Eubacterium rectale et Coprococcus comes), deux espèces productrices de lactate et d’acétate (Bifidobacterium adolescentis et B. longum) et deux espèces productrices d’acétate et de propionate (Ruminococcus obeum et Akkermansia muciniphila) étaient diminuées. En accord avec ces modifications de composition bactérienne, les fermentations d’AGCC se révélaient fortement réduites chez les patients TB.

Repérer les malades grâce à leur microbiote ?

Enfin, grâce à des travaux de modélisation, les chercheurs ont caractérisé 3 espèces bactériennes (Haemophilus parainfluenzae, R. inulinivorans et R. hominis) dont la présence pouvait prédire le statut malade/non malade des sujets. Certaines variations génétiques (SNP, pour Single Nucleotide Polymorphism) de B. vulgaris permettait également de distinguer les patients TB des témoins. Comme pour de nombreuses pathologies touchant différentes sphères (diabète de type 2, autisme, etc.), la tuberculose s’avère ainsi associée à une dysbiose du microbiote intestinal, sans néanmoins pouvoir déterminer s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence de la maladie ; les données mécanistiques actuellement disponibles chez l’animal rendant plausibles les deux hypothèses.

^{*Méthode de séquençage plus précise que le 16S}

Qu’elles touchent les voies urinaires basses (cystites) ou hautes (pyélonéphrites), les infections urinaires sont généralement attribuées à la migration de bactéries nocives de l’anus vers le vagin, puis la vessie. Véritable fléau sanitaire, elles affectent au moins 150 millions de femmes chaque année dans le monde et touchent particulièrement les femmes ménopausées : leur taux de récidive (sidenote: Les récidives sont définies par plus de 3 épisodes non compliqués par an ou au moins 2 en 6 mois. )  atteint 55 %, contre 16 à 36 % avant la ménopause. Seul traitement proposé : l’antibiothérapie au long cours. Souvent peu efficace, mal tolérée par les seniors, elle n’empêche pas les rechutes et concourt au développement de la résistance aux antibiotiques.

Des bactéries inhabituelles

Pour comprendre les mécanismes en jeu, une équipe américaine a procédé à des analyses chez 14 femmes ménopausées affectées. Des biopsies de leur vessie ont révélé la présence de diverses espèces bactériennes, jusque dans les couches les plus profondes de la paroi vésicale. Outre les pathogènes urinaires connus fréquemment observés chez les femmes non-ménopausées (Escherichia coli en tête), les chercheurs ont découvert des espèces rarement associées aux infections urinaires. Ils les considèrent comme de véritables « réservoirs à récidives » potentiellement responsables de la résistance aux traitements.

Une défense plus spécifique

La réponse immunitaire de l’organisme semble jouer un rôle essentiel dans la prédisposition des femmes ménopausées aux infections urinaires récurrentes. Mais, à la différence de ce que l’on observe chez les souris, l’inflammation chronique de la paroi de la vessie humaine déclenche une réponse immunitaire adaptative, c’est-à-dire une seconde ligne de défense plus spécifique qui fait intervenir des cellules spécialisées dans la reconnaissance de leur cible.

Des facteurs multiples

Si ces travaux expliquent en partie les mécanismes sous-jacents, reste à préciser le rôle des bactéries impliquées au niveau du microbiote urinaire, celui de l’inflammation et de l’immunité adaptative. Sans compter les autres facteurs de risque : nombre de grossesses menées, modifications hormonales liées à la ménopause (déficit en œstrogènes) et présence dans la flore vaginale de certaines bactéries.

Si le rôle du microbiote pulmonaire dans la pathogenèse du cancer du poumon (CP) a déjà été analysé, il n’en était rien concernant le rôle du microbiote intestinal, jusqu’à cette étude. Le microbiote intestinal de 30 patients CP et de 30 témoins sains a été analysé grâce au séquençage haut débit ciblant l’ARNr 16S.

Des différences de composition marquées

Aucune diminution significative de la diversité microbienne (indice de Shannon) n’a été constatée chez les patients CP par rapport aux témoins. En revanche, la composition du microbiote (diversité bêta) s’avérait très différente entre les deux groupes : les témoins présentaient une abondance nettement supérieure de bactéries appartenant au phylum Actinobacteria (7,74 % vs 3,14 % pour les patients CP) et au genre Bifidobacterium (4,70 % vs 1,51 %). En outre, les patients CP présentaient des taux particulièrement élevés du genre Enterococcus (4,26 % vs 0,23 %).

Un microbiote au fonctionnement altéré

Les chercheurs ont également observé le fonctionnement du microbiote intestinal dans les deux groupes via la détermination de spectres d’abondance fonctionnelle. Ce reflet des niveaux d’expression de protéines fonctionnelles et de capacités métaboliques spécifiques du microbiote a mis en évidence une réduction significative de 24 voies métaboliques des patients CP comparés aux témoins. Au rang des voies altérées : la réduction à plus de 80 % de l’expression de protéines impliquées dans la structure et la dynamique de la chromatine (constituant principal des chromosomes eucaryotes), ainsi que dans le traitement et la modification de l’ARN.

De possibles biomarqueurs du cancer du poumon

Les auteurs concluent à l’existence d’un microbiote intestinal spécifique au cancer du poumon et à l’implication de cette dysbiose dans la progression de la maladie. En cause : la diminution de bactéries connues pour leurs effets anti-cancers (Actinobacteria) et/ou probiotiques (Bifidobacterium) ; l’augmentation de bactéries (Enterococcus) au rôle pro-inflammatoire dans d’autres cancers ; et le déclin du fonctionnement global du microbiote intestinal, avec notamment une perte de sa capacité à réparer l’ADN endommagé. Les chercheurs notent que ces résultats sont cohérents avec les découvertes de ces dernières années concernant le rôle du microbiote intestinal dans l’étiologie de nombreux cancers et encouragent à poursuivre les recherches dans cette voie. Objectif ? Identifier les espèces intestinales (appartenant aux genres Bifidobacterium et Enterococcus notamment) pouvant servir de biomarqueurs diagnostiques et thérapeutiques.

Pythagore était-il dans le vrai ? Le père du végétarisme (et du végétalisme, exempt de tout aliment animal), ne savait sans doute pas encore qu’un microbiote intestinal sain résulte de l’équilibre entre deux grands groupes de bactéries : les Bacteroidetes et les Firmicutes. Généralement, une flore équilibrée est associéé à une alimentation riche en fruits, légumes et céréales, et pauvre en sucres, graisses et protéines animales ; l’alimentation de type occidental, aux apports inverses, nuirait au microbiote et favoriserait l’obésité.

Gare aux idées reçues !

La réalité n’est pas si simple : des travaux approfondis sur les Bacteroidetes et Firmicutes montrent que si certaines espèces issues de ce groupe bactérien sont effectivement plus abondantes en cas de régime végétarien ou végétalien (Prevotella et Ruminococcus), d’autres (comme Bacteroides) le sont davantage chez des individus adeptes de protéines animales et de graisses. Voilà pourquoi plusieurs travaux ont montré qu’un déséquilibre entre les Bacteroidetes et les Firmicutes influence l’indice de masse corporelle et la corpulence... mais avec des résultats contradictoires !

Des fibres bénéfiques

Les fibres sont favorables aux « bonnes » bactéries du microbiote intestinal. Elles favorisent aussi la croissance des espèces qui dégradent les fibres en acides gras à chaînes courtes, des molécules aux propriétés anti-inflammatoires. Les polyphénols, des antioxydants très abondants dans les végétaux comme les pommes et les raisins, favorisent également la croissance de certaines espèces bactériennes aux effets protecteurs (Bifidobacterium et Lactobacillus). Résultat : le microbiote intestinal des végétariens et végétaliens, plus riche et plus diversifié, préserverait des maladies inflammatoires, des pathologies cardiovasculaires et de l’obésité.

Des interactions à approfondir

Un régime végétarien ou végétalien au long cours semble le moyen le plus efficace pour favoriser la diversité et la richesse du microbiote intestinal, gage de bonne santé. Néanmoins, en raison de la complexité et des différences interindividuelles (origine ethnique…), des recherches complémentaires doivent être menées pour caractériser les interactions entre l’alimentation et le microbiote intestinal et mieux en mesurer l’impact sur la santé, concluent les auteurs.