Les microbiotes des épithéliums humains, qui sont soumis aux mécanismes de défense immunitaire des muqueuses, voient leur composition microbienne considérablement changer au début de la vie, durant le développement du système immunitaire. Leur manque de maturation va de pair avec certaines maladies, même si les mécanismes de développement d’un microbiote sain restent mal compris. Parmi les différents sites épithéliaux, le système nasal reste peu étudié, alors que les narines peuvent abriter des agents pathogènes à l’origine de graves infections respiratoires et systémiques, tels que Staphylococcus aureus ou Moraxella catarrhalis. D’où l’intérêt de cette étude portant sur le microbiote nasal de 467 volontaires sains de 3 âges différents : 155 enfants (âge moyen de 5 ans), 171 jeunes adultes (âge moyen de 19 ans) et 141 personnes âgées (âge moyen de 82 ans) respectivement choisis pour représenter les âges où le statut immunitaire n'est pas encore développé, est mature et en déclin.

Un microbiote caractéristique de l’âge

L'analyse des dix principaux embranchements microbiens a révélé que la composition du microbiote nasal humain change de manière significative avec l'âge et que la diversité microbienne diminue à l'entrée dans l'âge adulte : alors que Moraxella domine chez les enfants, ce genre est quasi-absent dans les 2 autres groupes d'âge ; la présence de Staphylococcus est multipliée par un facteur 4,4 pendant la transition vers l'âge adulte, au point de devenir le genre prédominant chez les jeunes adultes ; le pathogène opportuniste Dolosigranulum pigrum, qui peut provoquer des infections des voies respiratoires supérieures, des pneumonies nosocomiales et des septicémies, est réduit d’un facteur 2,4 entre l’enfance et le début de l’âge adulte ; enfin, chez les personnes âgées, l'augmentation de Staphylococcus et la diminution de Dolosigranulum observées chez les jeunes adultes sont partiellement inversées.

Un effet protecteur de S. epidermidis

Par ailleurs, sur la base de leurs résultats, les chercheurs proposent un mécanisme potentiel via lequel une espèce en particulier, Staphylococcus epidermidis, conduirait à l'exclusion des pathogènes du nez, de concert avec le système immunitaire de l'hôte : S. epidermidis stimulerait la production de peptides antimicrobiens tueurs des bactéries pathogènes par les kératinocytes du nez, peptides auxquels S. epidermidis résiste grâce à son biofilm. Ce mécanisme d'interaction symbiotique entre une bactérie du microbiote nasal humain et la défense innée de l'hôte contribuerait ainsi à l'exclusion des agents pathogènes, à la stabilisation du microbiote et aiderait le système immunitaire de l'hôte à distinguer les bactéries pathogènes des commensales.

Le microbiote intestinal a été impliqué dans de nombreuses maladies (obésité, diabète…), en cause métabolites et autres signaux microbiens influeraient le taux de lipides circulants, incluant triglycérides et HDL. De même, plusieurs études ont établi un lien entre ce microbiote et divers acides aminés incriminés dans le diabète et les maladies cardiovasculaires. Profitant des progrès de la métabolomique, une équipe a analysé la relation entre le microbiote intestinal et des métabolites circulants. Et ce, via la caractérisation du métabolome (ensemble des métabolites) de 2 309 individus issus de 2 cohortes prospectives (Rotterdam et LifeLines-DEEP). Il en ressort qu’au total, 32 groupes bactériens sont associés à certains métabolites circulants, après ajustement sur l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC) et les médicaments (dont des hypolipidémiants, des inhibiteurs de la pompe à protons et la metformine).

Microbiote et lipoprotéines

Ainsi, parmi les 32 taxons microbiens identifiés, 18 sont associés avec des particules VLDL (eux-mêmes associés à des maladies métaboliques, cardiaques et au diabète de type 2), et 22 autres avec des particules HDL (réputées protectrices), avec néanmoins des différences selon la taille des particules HDL, suggérant que cette classe de lipoprotéines est hétérogène dans ses fonctions métaboliques et effets (protecteur ou délétère). 13 taxons microbiens –certains réputés associés à l’IMC (Christensenellaceae), d’autres au métabolisme biliaire (Clostridiaceae1), etc. – étaient à la fois associés à des particules VLDL et HDL. En revanche, la faible association du microbiote intestinal avec les LDL et IDL* suggère des relations distinctes selon les classes de lipoprotéines. Enfin, 15 groupes bactériens, dont Ruminococcus gnavus group (signe d’une faible richesse du microbiote et plus présent chez les patients souffrant d’athérosclérose) étaient associés aux triglycérides sériques.

Corps cétoniques, acides aminés…

En outre, des associations sont rapportées entre le microbiote intestinal et :

• des corps cétoniques, notamment l'acétate un acide gras à chaîne courte (AGCC) produit par les bactéries coliques qui favoriserait le syndrome métabolique

• des acides aminés dont l'isoleucine, associée aux diabète et maladies cardiovasculaires

• des marqueurs d’une réaction inflammatoire en phase aiguë, notamment des glycoprotéines impliquées dans les maladies inflammatoires et le cancer, et associées aux maladies cardiovasculaires

Selon les auteurs, les mécanismes potentiels par lesquels le microbiote intestinal affecterait les taux de lipides circulants pourraient impliquer les acides biliaires et les AGCC. Le cas échéant, le microbiote intestinal pourrait devenir une cible potentielle pour des interventions curatives et préventives.

^{* intermediate density lipoprotein}

Un microbiote sain dans un corps sain. Telle pourrait être la conclusion d’une étude chinoise visant à déterminer le lien entre niveau de pratique sportive et composition de la flore intestinale. Des travaux qui trouvent leur origine dans un constat scientifique récent : l’activité physique aurait un impact sur la diversité et la richesse du microbiote intestinal. Restait à savoir si le niveau de pratique sportive est corrélé au niveau de « qualité » du milieu microbien. Les chercheurs ont alors caractérisé les populations bactériennes intestinales de 28 pratiquants de Wushu (kung fu traditionnel chinois) : 12 athlètes d’élite et 16 de rang inférieur, tous sélectionnés parmi la même équipe professionnelle de l’université des sports de Pékin pour limiter le biais de l’impact de l’alimentation sur l’analyse. Seule différence : le nombre d’heures d’entraînement par semaine était nettement supérieur pour les athlètes de haut niveau.

Bénéfices de l’art martial

Conclusion : plus les athlètes professionnels d’art martial sont de grade élevé, plus leur microbiote intestinal est diversifié et riche en bactéries bénéfiques. Les groupes bactériens retrouvés spécifiquement chez les athlètes de haut niveau ainsi que les molécules qu’ils produisent (acides gras à chaînes courtes) participent notamment au métabolisme des glucides et des acides aminés, avec pour effet un meilleur rendement musculaire. À contrario, les athlètes de niveau moindre présentaient un ratio supérieur de bactéries « nuisibles », impliquées entre autres dans certaines maladies chroniques inflammatoires.

Des bactéries amies de l’entraînement

Motif supplémentaire de satisfaction pour les fanatiques de l’exercice physique : l’abondance de certaines bactéries est directement liée à la quantité d’exercice de préparation de haut niveau. Une nouvelle preuve, s’il en fallait, qu’il n’est jamais vain de (beaucoup) s’entraîner. Les interactions en jeux restent néanmoins à être plus précisément étudiées et confirmées avant de préconiser une éventuelle modification de la flore intestinale, que cela soit via l’entraînement, la nutrition ou des probiotiques, en vue d’améliorer la performance athlétique du commun des sportifs.

L’infertilité touche entre 10 à 15 % des couples ; et dans ce domaine, l’égalité hommes-femmes est de mise, puisque dans la moitié des cas, l’origine du trouble est à rechercher du côté de ces messieurs. Parmi les facteurs environnementaux pointés du doigt, l’obésité, qui entraîne une baisse de la qualité du sperme. Or, l’alimentation trop riche responsable de cet excès de poids est également associée à une modification de la composition du microbiote intestinal (dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ). L’écosystème qui colonise notre tube digestif serait-il un mécanisme-clé dans l’infertilité masculine liée à la malbouffe ?

Des spermatozoïdes moins nombreux et moins mobiles

C’est l’hypothèse formulée par des chercheurs chinois. Pour évaluer sa pertinence, ils ont constitué quatre groupes de souris : un groupe recevant une alimentation équilibrée et un groupe soumis à un régime riche en graisses, servant tous deux de donneurs dans le cadre d’une greffe de microbiote fécal à deux autres groupes de souris nourries normalement par la suite. Sans surprise, le régime « malbouffe » s’est soldé par un gain de poids et s’est accompagné d’une dysbiose et d’une endotoxémie ; cette infection bactérienne engendre une inflammation locale chronique connue pour son impact négatif sur la spermatogenèse. L’analyse du sperme des animaux a d’ailleurs montré une baisse significative du nombre et de la motilité des spermatozoïdes. Chez les rongeurs nourris normalement, mais recevant une greffe fécale de leurs congénères engraissés, des résultats comparables ont été observés ; en revanche, sans gain de poids ni modification métabolique. La dysbiose et l’endotoxémie provoqueraient une inflammation intestinale et des bourses, avec pour conséquence une altération de la production et de la maturation des spermatozoïdes. Le lien entre dysbiose, endotoxémie et moindre qualité des spermatozoïdes a également été confirmé chez des hommes infertiles.

Traiter la dysbiose pour restaurer la fertilité ?

La restauration du microbiote intestinal pourrait donc constituer une nouvelle approche pour traiter les troubles de la fertilité masculine, en particulier chez les hommes souffrant du syndrome métabolique, suggèrent les auteurs.

La prévalence de la maladie de Crohn (MC), pathologie inflammatoire qui peut s'attaquer à n'importe quelle portion du tractus digestif, augmente chez les enfants. Comme toutes les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), elle semble fortement liée aux modifications du microbiote entéral. Aussi, afin d'obtenir un aperçu de sa structure au stade précoce de la maladie, une équipe a étudié, via un recueil de selles, le microbiote de 64 enfants non encore traités et de 18 témoins sains.

Une moindre diversité

Chez les jeunes patients atteints de la MC, la richesse (nombre de taxons) et la diversité (abondance relative) du microbiote s'avèrent moindres comparativement aux témoins : 11 genres et 17 espèces différaient de façon significative entre les 2 groupes, avec moins d’Actinobacteria et Firmicutes, et une augmentation de l'abondance des Enterococcus dans le groupe MC. Les auteurs rapportent également chez ces derniers une réduction significative de l'abondance de certains genres et espèces productrices de butyrate comme Bifidobacterium adolescentis. Ces résultats confortent de précédentes études menées chez l'enfant et l'adulte.

Une inflammation locale

De plus, une moindre abondance de plusieurs taxons et une diminution de la richesse du microbiote sont observées lorsque la calprotectine fécale (marqueur de l'inflammation) et l'activité de la maladie augmentent, suggérant un lien entre la dysbiose et l'inflammation du tractus gastro-intestinal. Si l’on ne peut dire si la dysbiose est la cause de l'inflammation ou sa conséquence, les auteurs évoquent l'idée d'un cercle vicieux : une inflammation persistante renforce la dysbiose et vice-versa. En revanche, aucun changement de diversité du microbiote n'est associé à des marqueurs biochimiques comme la protéine CRP, suggérant que l'inflammation locale (située dans le tractus gastro-intestinal et reflétée par un taux élevé de calprotectine) est plus importante que l'état inflammatoire général.

Vers des traitements ciblant le microbiote ?

Selon les auteurs, si la dysbiose du microbiote intestinal est l'un des facteurs de risque du développement et/ou de la persistance de l'inflammation dans les MICI, alors un traitement ciblant le microbiote (antibiotiques, pro et prébiotiques, transplantation de microbiote fécal) doit faire partie des objectifs thérapeutiques. En outre, l'utilité d'un traitement préventif reposant sur le microbiote dans les groupes à haut risque pourrait être envisagée. Enfin, l'absence de Fecalibacterium prausnitzii et de B. adolescentis (voire la diminution de l'abondance de Roseburia) dans les selles pourraient servir, de biomarqueur de la dysbiose signant la MC.

Les MICI, maladies inflammatoires chronique de l’intestin, en particulier la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, sont des pathologies chroniques alternant phases de poussées et de rémission. Elles sont liées à des altérations du microbiote intestinal, associant une baisse de la diversité bactérienne et une réduction du nombre de certaines espèces. Mais de plus en plus d’études soutiennent l’idée d’une altération concomittante d’autres résidents de cet écosystème, les virus, se manifestant par une modification globale de leur diversité ainsi qu’une hausse spécifique de virus néfastes.

Une abondance de virus « tueurs »

Pour identifier les virus impliqués dans les MICI, une équipe internationale a étudié le microbiote intestinal de patients atteints de la maladie de Crohn ou d’une colite ulcéreuse, soit pendant les périodes de poussée, soit pendant celles de rémissions, et de témoins. Les résultats montrent que parmi ces derniers, 70 % ont en commun deux grands groupes de virus formant un « noyau viral » ; celui-ci est absent en cas de maladie. À la place, une multitude de bactériophages tempérés - redoutables virus qui détruisent les bonnes bactéries, ce qui pourrait expliquer la moindre diversité bactérienne observée dans le microbiote intestinal des malades. Les auteurs ont par ailleurs constaté des différences entre les deux maladies. Ainsi, les changements dans la composition virale et bactérienne du microbiote intestinal sont plus importants chez les patients atteints de la maladie de Crohn ; chez ceux souffrant d’une colite ulcéreuse, ils sont très peu notables entre les phases de rémission et de poussée sans que l’on sache très bien pourquoi.

Nouvelle approche

L’analyse conjointe des bactéries et des virus du microbiote intestinal offre une meilleure vision des altérations associées aux maladies inflammatoires de l’intestin. Cette approche pourrait permettre, à terme, le développement de biomarqueurs utiles au diagnostic et de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des affections malignes les plus courantes dans le monde, avec un taux de mortalité élevé. Il semble résulter d'interactions complexes entre l'hôte et son environnement : des facteurs de stress induiraient des altérations de l'ADN des cellules coliques impliquées dans l'apparition du cancer. Parmi les facteurs suspectés : la dysbiose intestinale.

Des résultats chez la souris

Une équipe française a ainsi étudié les altérations de l’ADN chez 136 souris sans microbiote, recevant par transplantation de microbiote fécal (TMF) des échantillons de selles fraîches provenant soit de 9 patients atteints de CCR, soit de 9 autres individus présentant une coloscopie normale. Sept semaines après la TMF, les souris recevant les selles CCR présentaient une inflammation légère. L’examen de leur côlon à 7 et 14 semaines laissait apparaître davantage de lésions précancéreuses, appelées « cryptes aberrantes », avec un plus grand nombre de gènes hyperméthylés. Certaines espèces bactériennes s’avéraient associées aux lésions pré-cancéreuses (Firmicutes, Clostridia), de même qu’une moindre présence de genres bactériens connus pour leurs effets anti-inflammatoires ou d’espèces bactériennes productrices de butyrates.

Confirmés chez l’homme

Pour déterminer si les méthylations de gènes observées chez les souris étaient également associées à une dysbiose fécale chez l'homme, l’équipe a analysé les tissus, sangs et selles des 18 patients CCR et normaux de la première expérience. Et confirmé la corrélation entre la composition du microbiote et le niveau d’altération épigénétique de l’ADN : les niveaux de méthylation de 3 gènes s’avéraient discriminants entre les patients sains et les patients CCR.

Dans la foulée, un test sanguin simple et reproductible, visant à diagnostiquer les tumeurs colorectales au stade précoce chez des patients asymptomatiques, a été imaginé sur la base du calcul d’un index de méthylation cumulé (CMI, Cumulative Methyl Index) de certains gènes spécifiques. Validé dans une étude pilote incluant 266 individus (spécificité (sidenote: Spécificité Capacité à ne détecter que les malades (avoir le moins de faux positifs) ) de 95 %, sensibilité (sidenote: Sensibilité Capacité à détecter tous les malades (à avoir le moins de faux négatifs) ) de 59 %), il a été ensuite confirmé dans une étude prospective sur 999 individus asymptomatiques devant bénéficier d’une coloscopie (spécificité de 97 %, sensibilité de 43 %).

Un marqueur du CCR ?

Ces travaux suggèrent que la dysbiose associée au CCR pourrait promouvoir la carcinogénèse via une dysrégulation épigénétique du génome. Selon les chercheurs, le CMI de certains gènes pourrait constituer un marqueur du CCR ; il pourrait même prédire l'efficacité individuelle d’une supplémentation prébiotique chez des personnes présentant un risque moyen.

A l’heure actuelle, plus de la moitié de la population vit en ville, et cette proportion devrait dépasser les deux tiers en 2050. L’urbanisation massive a conduit à des changements de mode de vie dans un certain nombre de domaines : alimentation, architecture des habitations (recours à des matériels plus industriels, moins naturels), moindre exposition à l’environnement extérieur, aux animaux, aux parasites... Dans le même temps, la fréquence des maladies métaboliques et auto-immunes a bondi, tandis que la diversité du microbiote humain s’est réduite. Y-a-t-il un lien de causalité entre les deux ?

Du village de la jungle à la métropole

Partant de cette hypothèse, une équipe américaine a tenté de mesurer l’impact de l’urbanisation sur la composition microbienne (levures et bactéries essentiellement) des habitats et de leurs occupants. Leur étude a porté sur quatre localités du Brésil, suivant un gradient croissant d’urbanisation : Checherta, un village en pleine jungle ; Puerto Almendra, un village rural ; Iquitos, une ville ; et Manaus, une métropole. L’analyse des substances chimiques et des microorganismes présents sur les murs des habitations, les sols, les literies, les tables, et celle des microbiotes de leurs propriétaires (peau, nez, bouche, intestin) et de leurs animaux de compagnie, a permis aux chercheurs de dresser des profils microbiens très variés entre les différents sites.

Des profils microbiens très variés

Les habitations urbaines se caractérisent par la présence de substances chimiques dérivées des médicaments, de produits détergents et de gels douches, traduisant des habitudes citadines. Elles renferment aussi plus de levures, probablement en raison des conditions propices à leur développement (intérieurs plus chauffés, moins de lumière naturelle, plus fort taux de CO2), et à leur moindre sensibilité aux antimicrobiens. On y trouve enfin plus de bactéries d’origine cutanée et moins de germes d’origine environnementale. Chez les individus, l’urbanisation, mais aussi la hausse du niveau de vie, s’accompagne d’une baisse de la diversité des microorganismes. Pour les auteurs, ce sont autant de résultats qui mettent en lumière les liens fonctionnels entre mode de vie, microbiote et santé. Ainsi notre microbiote et nos logements auraient tout à gagner à être plus en contact avec les microbes de l’environnement extérieur et les matériaux d’origine naturelle.

L’objectif de cette étude est simple : évaluer l'impact de l'exposition aux antibiotiques sur le risque de développer la maladie de Parkinson (MP) dans une étude cas-témoin finlandaise. Car si l’on sait que des altérations du microbiote intestinal existent chez des patients atteints de MP et que l’exposition aux antibiotiques peut avoir des effets sur la composition du microbiote, un lien potentiel entre l'exposition aux antibiotiques et le risque de MP n'avait jamais fait l'objet d'une étude.

Une étude cas-témoins

L’équipe a identifié tous les patients diagnostiqués avec une MP en Finlande entre 1998 et 2014 (13 976 malades) et comparé leurs achats d’antibiotiques oraux entre 1993 et 2014 à ceux de 40 697 témoins. Des corrélations étaient ainsi mises en évidence entre prise d’antibiotiques et risque de MP, la plus forte étant constatée pour les macrolides et lincosamides, des antibiotiques excrétés par la bile, donc en forte concentration dans les fèces et responsables de changements profonds et durables du microbiote : les patients ayant acheté 5 de ces antibiotiques avaient un risque accru de 42 % de développer une MP dans les 10 à 15 ans, un délai classiquement observé entre le début des lésions périphériques et les premiers signes moteurs. Néanmoins, de l’avis même des auteurs, cette association restait critiquable : elle ne résistait pas à la méthode de Benjamini-Hochbert (FDR, False Discovery Rate) permettant de contrôler le taux de faux positifs.

Certains antibiotiques fortement corrélés

En revanche, même après correction FDR, 1 à 4 antibiotiques à activité anti-anaérobie allaient de pair avec un risque accru de 14 % de MP dans les 10-15 ans. Ce laps de temps pourrait correspondre, au regard de précédents résultats, à une altération du microbiote puis une cascade d’évènements physiologiques conduisant aux premières lésions périphériques et au diagnostic des années plus tard. De même, une prise de tétracyclines (10 à 15 ans avant), ou de sulfonamide et triméthoprime (1 à 5 ans avant) s’avérait significativement corrélée à la MP. Enfin, la prise d’antifongiques augmentait aussi le risque de MP, jusqu’à + 26 % pour 2 achats dans les 1 à 5 ans précédents. Ainsi, les associations entre la prise d’antibiotiques et le risque de MP varient selon les classes d’antibiotiques ; et elles s’avèrent plus fortes pour ceux à activité anti-anaérobie. En outre, une association positive a été observée entre les antibiotiques à large spectre et le risque de MP.

Une altération du microbiote en jeu ?

Selon les auteurs, le microbiote intestinal étant majoritairement composé de bactéries anaérobies, les antibiotiques anti-anaérobies et ceux à large spectre sont les plus susceptibles d’avoir un fort impact sur sa population microbienne. Ce qui soutient l’idée suivante, qui reste néanmoins à confirmer : une altération du microbiote par les antibiotiques pourrait expliquer le lien entre la prise d’antibiotiques et le risque de MP.