La dysbiose intestinale a fait son entrée dans la recherche en oncologie depuis l’observation dans un nombre croissant d’études du rôle potentiel du microbiote intestinal dans la résistance ou la potentialisation de certains traitements anticancéreux. Par exemple, Fusobacterium nucleatum (Fn) - une bactérie anaérobie présente dans la cavité buccale, où elle peut occasionner des parodontites - a récemment été associée à la carcinogénèse et à la progression du cancer colorectal (CCR).

Impact sur la cytotoxicité

Des tests réalisés sur des lignées de cellules cancéreuses colorectales ont montré que Fn activait d’une manière beaucoup plus importante l’expression de BIRC3, une protéine inhibant l’apoptose (sidenote: Apoptose Processus physiologique de mort cellulaire programmée ) . Or l’apoptose est l'un des mécanismes d'action supposés du 5-Fluorouracile (5-Fu), une chimiothérapie adjuvante de référence dans le CCR : Fn et le 5-Fu auraient donc des actions opposées dans le processus de destruction tumorale. Des analyses in vitro et in vivo supplémentaires ont confirmé que Fn réduisait directement la cytotoxicité - donc l’efficacité - du 5-Fu.

Un risque accru de rechute

Le mécanisme en cause ? La stimulation des récepteurs présents à la surface des cellules immunitaires (les Toll-like receptors 4, ou TLR4) par les bactéries via les composants de la paroi membranaire. Cette stimulation active une voie de signalisation, qui induit à son tour l'expression de BIRC3 dans les cellules cancéreuses. Ces résultats ont été confirmés par l’analyse des biopsies de 94 patients atteints de CCR en stade avancé et traités par 5-Fu : l’abondance de Fn était augmentée dans 22,3 % des échantillons, tout comme l'expression de BIRC3 et de TLR4. Ces deux indicateurs étaient également plus élevés chez les patients ayant rechuté. Fn et BIRC3 pourraient donc servir de cibles thérapeutiques pour réduire la résistance aux chimiothérapies dans le CCR à un stade avancé, estiment les chercheurs.

D'autres cancers en ligne de mire

Une précédente étude avait mis en évidence le potentiel du traitement par métronidazole pour diminuer la croissance tumorale chez des modèles de souris CCR : des travaux ultérieurs devront toutefois confirmer la pertinence de cette antibiothérapie pour contrer la chimiorésistance au 5-Fu avant de l'envisager en pratique clinique. D'autres cancers pourraient être concernés : BIRC3 a également été associé à une chimiorésistance au 5-FU dans le cancer pancréatique, et à la doxorubicine dans le cancer du sein.

Des modèles animaux avaient déjà montré que le microbiote digestif était associé à une hausse du risque d’événements cardiaques potentiellement mortels. En effet, certaines bactéries intestinales possèdent la capacité de dégrader trois substances (choline, phosphatidylcholine et carnitine) présentes dans les œufs et surtout la viande rouge. Le produit de cette dégradation est alors acheminé vers le foie, où il est transformé en oxyde de triméthylamine (TMAO), une molécule hautement inflammatoire qui accélère le développement de l’athérosclérose (sidenote: athérosclérose Dépôts de graisse dans la paroi interne des artères qui entraîne une obstruction de la circulation sanguine et un durcissement des vaisseaux. ) , l’un des facteurs de risque avéré de maladies cardiovasculaires. Un régime riche en viandes, en œufs, et plus globalement en aliments précurseurs de TMAO, pourrait donc exposer à un risque cardiovasculaire élevé.

Comparaison de 3 régimes

Pour évaluer cette hypothèse, 113 volontaires ont été soumis à trois régimes de même valeur calorique, contenant un quart de protéines provenant de trois sources différentes : viandes rouges, viandes blanches (volailles) ou végétaux (légumineuses, noix, graines). Pendant 4 semaines, chaque participant a suivi chacun de ces régimes, entrecoupés d’une période de « repos » de 2 à 7 semaines, au cours desquelles ils mangeaient normalement. Les quantités de TMAO présentes dans le sang et éliminées dans les urines ont été mesurées pendant les trois régimes.

Éviter au microbiote l’excès de viande rouge

Au bout d’un mois, le taux sanguin de TMAO était trois fois plus élevé dans le groupe « viandes rouges » que dans les deux autres groupes. Une augmentation due à la hausse de la production de TMAO par les bactéries intestinales à partir de la carnitine présente dans la viande rouge, et à la baisse de l’excrétion de TMAO par les reins. Point positif : la hausse de TMAO est totalement réversible et disparaît rapidement dès lors que l’on remplace la viande rouge par de la viande blanche ou des protéines végétales. Pour les auteurs, ces observations expliquent le sur-risque de maladies cardiovasculaires et de décès prématuré observé chez les gros consommateurs de viandes rouges et de charcuteries. Modifier son alimentation serait un moyen simple de ménager son microbiote et prévenir ce risque.

Le cancer pulmonaire est le cancer le plus mortel au monde, et l’adénocarcinome pulmonaire (un cancer pulmonaire non à petites cellules) sa forme la plus commune. Dans la mesure où 70 % des patients souffrent de complications infectieuses pulmonaires d’origine bactérienne, facteur d’aggravation de leur pronostic, le rôle du microbiote pulmonaire dans l’avancée de la maladie est une voie de recherche en plein essor.

Croissance tumorale et microbiote intestinal

Afin d’évaluer l’importance fonctionnelle des bactéries intestinales commensales sur la survenue et la progression de la tumeur, deux lignées de souris génétiquement modifiées chez lesquelles un adénocarcinome pulmonaire a été induit ont été utilisées : un groupe était composé de souris dépourvues de tout micro-organisme (« germ-free », ou GF) ; le second de souris exemptes d'organisme pathogène spécifique (« Specific Pathogen Free », ou SPF). 8 à 15 semaines après l’induction tumorale, les souris GF semblaient protégées : croissance tumorale ralentie, lésions de haut grade moins nombreuses. De plus, une quadri-antibiothérapie (ampicilline, néomycine, métronidazole, vancomycine) administrée aux souris SPF entre 2 et 6,5 semaines post-induction a stoppé la croissance tumorale, aux stades précoces comme aux stades avancés, et diminué le nombre de lésions de haut grade.

Dysbiose et infections locales boostent le cancer

Les chercheurs ont ensuite caractérisé le microbiote pulmonaire. Chez les souris qui développaient des tumeurs, la flore pulmonaire était plus abondante et moins diversifiée que celle des souris saines (surabondance d’Herbaspirillum et de Sphingomonadacae). Chez les souris programmées pour développer l’adénocarcinome, la greffe de bactéries sur-représentées dans le microbiote pulmonaire des souris porteuses de tumeurs a eu pour effet d’accélérer la croissance tumorale. Des expérimentations plus poussées chez l’animal et chez l’homme ont permis d’aboutir à l'hypothèse suivante : associée à l’adénocarcinome, l’inflammation pulmonaire provoquée par le microbiote local contribuerait à l’activation de la réponse immunitaire locale opérée par une catégorie spécifique de lymphocytes T : les LT γδ. Fortement représentées au niveau des tissus tumoraux, ces cellules se différencieraient en LT γδ producteurs de médiateurs pro-inflammatoires*, ce qui induirait l’infiltration de neutrophiles favorables à la prolifération tumorale. Les infections pulmonaires viendraient alimenter ce processus néfaste en entretenant la dysbiose locale. L’inactivation de ces LT ou de ses médiateurs apparaît donc comme une cible thérapeutique potentielle dans le futur.

^{*IL-22 et amphiréguline}

Impossible de les éviter tant ils envahissent les rayons de nos supermarchés ! Avec leurs noms de code barbares, les additifs alimentaires font le bonheur des industriels, qui en usent – voire abusent - pour améliorer la texture des aliments ou prolonger leur durée de consommation. Des études chez la souris ont pourtant montré leur nocivité : le carboxymethylcellulose (CMC) et le polysorbate-80 (P80) altèrent la composition du microbiote intestinal et entraînent une inflammation intestinale chronique faible mais qui favorise le développement de troubles métaboliques comme l’obésité et le diabète.

Différences entre mâles et femelles

Curieuse de savoir si ces deux émulsifiants couramment utilisés avaient également un impact sur le cerveau et sur le comportement des rongeurs, l’équipe américaine à l’origine de ces résultats a poursuivi ses travaux. Pendant 12 semaines, les chercheurs ont ajouté du CMC ou du P80 à l’eau potable donnée à des souriceaux, qu’ils ont soumis à divers tests biologiques, physiologiques et comportementaux. Et les résultats sont édifiants : non seulement ils ont confirmé ceux issus de la première étude, mais ils ont montré que mâles et femelles ne réagissaient pas de la même façon aux émulsifiants alimentaires. Si tous les rongeurs ont subi une désorganisation de la composition de leur microbiote intestinal, l’impact était différent selon le sexe.

Des mâles anxieux, des femelles moins sociables

La consommation d’émulsifiants s’est également traduite par des changements de comportement, également distincts selon les sexes. Tandis que les mâles ont manifesté des signes d’anxiété, les femelles ont adopté un comportement moins sociable. S’ils n’expliquent pas encore ces variations, les auteurs estiment que l’axe intestin-cerveau favoriserait la répercussion des perturbations du microbiote sur le comportement. Si elle était confirmée chez l’Homme, cette hypothèse expliquerait comment l’alimentation transformée peut être à l’origine de certains troubles psycho-comportementaux observés chez nos contemporains.

Les pathologies mentales ne relèvent pas seulement des seuls processus cérébraux, comme en attestent des recherches de plus en plus nombreuses sur l’axe intestin-cerveau. C'est le cas d'une étude belgo-néerlandaise, qui établit des liens entre qualité de vie (QoL), dépression et composition du microbiote intestinal.

Des marqueurs intestinaux de la maladie ?

Des chercheurs ont séquencé le génome des bactéries intestinales de deux cohortes belges et néerlandaises (1 054 et 1 063 individus respectivement) après avoir collecté le questionnaire* des participants (en partie diagnostiqués dépressifs) en matière de QoL. En analysant les données bioinformatiques, ils ont réussi à corréler la présence de certaines bactéries avec la dépression : à titre d’exemple, Dialister, Faecalibacterium, et Coprococcus étaient reliées positivement au score final de QoL. Ceci concorderait avec le fait que deux d’entre elles produisent du butyrate, un acide gras à courte chaîne retrouvé en plus faible quantité chez les personnes atteintes de dépression. Autre résultat important : Coprococcus et Dialister étaient déplétés chez les patients dépressifs (sous traitement antidépresseur ou non) dans les deux cohortes. Ces deux genres bactériens pourraient donc constituer de potentiels « psychobiotiques », des probiotiques favorisant la bonne santé mentale.

Un large panel neuroactif

Les chercheurs ont aussi mis en évidence la synthèse par certaines bactéries intestinales d’un métabolite de la dopamine, l’acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) comme positivement corrélé à la QoL. De nombreux autres composés** interviendraient dans les interactions entre intestin et cerveau sous l'influence du microbiote intestinal, au premier rang desquels la sérotonine : potentiellement produite par les bactéries Akkermansia, Alistipes, et Roseburia, il s'agit en effet de la molécule la plus retrouvée dans le tractus gastro-intestinal. Un autre neurotransmetteur, le GABA (acide γ- amino-butyirque, capable d’inhiber l’influx nerveux excessif dans les neurones), aurait lui aussi un rôle neuroactif important à jouer, l'une de ses voies de synthèse étant plus active chez les patients dépressifs dans l'une des cohortes. Ces nouvelles pistes seront à explorer pour mieux cerner les effets du neuromicrobiome.

^{*questionnaire RAND en 36 questions donnant un score de 0 à 100}

^{**dopamine, acétylcholine, glutamate, acétate, propionate, butyrate, histamine, kynurénine, p-cresol, entre autres}

La flore intestinale recèle bien des informations : maladies, inflammation, prise d'antibiotiques, régime alimentaire... Serait-elle également le reflet de notre âge ? Une équipe anglo-saxonne a cherché à le savoir en analysant la composition du microbiote intestinal de 1 165 individus en bonne santé. Ils ont dressé une liste de 39 espèces de bactéries permettant de classer chacun les échantillons étudiés en trois classes d’âge, et ce à 3,94 ans près. Soit une précision qui surpasse celle des modèles développés jusqu’alors, car cette équipe n’est pas la première à s’être penchée sur l’élaboration d’une telle « horloge microbiotique » du vieillissement.

Ni vieillissantes, ni rajeunissantes

Cela voudrait-il dire que certaines bactéries seraient plutôt rajeunissantes tandis que d’autres seraient associées à un vieillissement plus précoce ? Un tel raccourci s’avère difficile à établir : les bactéries pathogènes ne seraient pas forcément corrélées au vieillissement, de même que l’abondance en bactéries considérées comme bénéfiques pour la santé ne serait pas forcément synonyme de jeunesse prolongée : dans la flore intestinale des individus plus jeunes par exemple, on retrouve en plus grande abondance le pathogène Campylobacter jejuni,une bactérie qui provoque des diarrhées. Or ce n’est pas le cas chez les seniors, qui auraient acquis au cours du temps une immunité protectrice.

Un gap générationnel de poids

Autre facteur essentiel à prendre en compte : l’évolution majeure des conditions de vie (régime alimentaire, sédentarité, facteurs environnementaux…) au cours du siècle dernier. Difficile, dans ces conditions, de prédire que l’évolution de la composition de la flore des jeunes d’aujourd’hui sera similaire à celle de leurs aînés. Autrement dit, une remise en cause du principe même d’horloge microbiotique du vieillissement… Un biais que reconnaissent les auteurs, par ailleurs fondateurs d’une entreprise de biotechnologies spécialisée dans le traitement des maladies liées à l’âge et dans l’allongement de la vie humaine. Une cure de jouvence bactérienne n’est donc pas encore à portée de flore - ni de commercialisation. Pour le moment du moins…

Des liens avaient été déjà été établis entre Porphyromonas gingivalis, parodontite chronique et maladie d’Alzheimer (MA) – une maladie neurodégénérative qui touche dans le monde au moins 30 millions de personnes : chez la souris, il était déjà reconnu qu’une exposition répétée à la bactérie déclenchait une parodontite, elle-même accompagnée de signes pathologiques neurodégénératifs typiques de la MA.

Présence de marqueurs cérébraux

Sur la base de ces connaissances, une équipe internationale a analysé les échantillons de tissus cérébraux post-mortem de patients diagnostiqués Alzheimer et de contrôles. Dans le matériel collecté chez les malades, les chercheurs ont détecté une proportion plus élevée de gingipains, des protéines toxiques produites par P. gingivalis. Bien qu'en moindre quantité, ces gingipains étaient également présentes chez les individus non diagnostiqués Alzheimer, ce qui pourrait correspondre à un stade pré-clinique asymptomatique de la maladie, selon les auteurs.

Une neurotoxicité à plusieurs niveaux

Par ailleurs, une forte corrélation a été observée entre les taux de gingipains et ceux de la protéine Tau, dont l’accumulation anormale est connue pour être corrélée au déclin neuronal et cognitif. Des analyses in vitro ont montré que les gingipains fragmentent les protéines Tau, ce qui conduit à leur dépôt en filaments insolubles intraneuronaux, caractéristiques de la MA. Ces protéines semblent également impliquées dans la formation des plaques extracellulaires de peptides amyloïdes béta Aβ (1-42), d’autres lésions-clés observées dans la MA. Pour les chercheurs, la MA serait donc le résultat de la colonisation cérébrale par P.gingivalis, qui aurait migré depuis la cavité buccale (sidenote: Cavité buccale au gré des brossages, de la mastication ou de l'utilisation de fil dentaire, la bactérie gagnerait la circulation jusqu'à la barrière hémato-encéphalique, qu'elle pourrait traverser. )  puis provoqué une inflammation chronique de bas grade via l'action des gingipains.

Des inhibiteurs de gingipains à l'essai

Les chercheurs considèrent ces protéines comme de nouveaux leviers thérapeutiques : l’inhibiteur de gingipains qu’ils sont en train de développer est biodisponible par voie orale. Il peut diffuser dans le tissu cérébral et serait capable de bloquer la neurodégénérescence. Chez la souris, cette molécule permet de diminuer significativement le taux de P. gingivalis au niveau cérébral et de limiter la formation des plaques Aβ avec une efficacité supérieure à celle de la moxifloxacine (antibiotique à large spectre utilisé comme contrôle), et ce sans induire de résistance. Un essai clinique de phase I s’est achevé avec succès en octobre 2018 et a démontré la sécurité d’utilisation chez l’homme. D’autres essais de phase II et III sont programmés pour 2019 pour tester la molécule d’intérêt chez les patients souffrant d’Alzheimer.

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L’allergie aux protéines de lait de vache affecte un certain nombre de nourrissons nourris au lait maternisé. Elle se manifeste par divers symptômes plus ou moins évocateurs : digestifs (douleurs abdominales, diarrhées, vomissements), respiratoires (toux, éternuements), et dermatologiques (urticaire, eczéma). L’altération du microbiote intestinal due à la hausse du recours à la césarienne et à la baisse de l’allaitement maternel pourrait expliquer ce phénomène, en pleine expansion.

Le microbiote en cause

Ayant constaté que la composition du microbiote des enfants allergiques au lait de vache est très différente de celle des enfants non atteints, une équipe américaine associée à des chercheurs napolitains a tenté de comprendre le rôle des bactéries commensales (naturellement présentes dans l’intestin) dans la prévention des allergies alimentaires. Ensemble, ils ont transplanté à des souris dépourvues de germes (axéniques) soit le microbiote de nourrissons allergiques, soit celui de bébés sains. Exposés à l’allergène du lait de vache (la bêta-lactoglobuline), les rongeurs du premier groupe ont tous développé une réaction anaphylactique (réaction allergique grave et généralisée), tandis que ceux du second groupe n’ont manifesté aucun symptôme.

Une espèce protectrice identifiée

En poussant leurs investigations, les chercheurs ont identifié l’espèce bactérienne qui semble être associée à un moindre risque de réaction allergique : Anaerostipes caccae, une espèce productrice de butyrate, une molécule garante de bonne santé intestinale. Pour autant, leurs données ne permettent pas de déterminer si le déséquilibre dans la composition du microbiote (appelé « dysbiose ») est une cause ou une conséquence de l’allergie au lait de vache. Elles montrent néanmoins que les bactéries commensales joueraient un rôle majeur dans la prévention des allergies alimentaires – tout du moins celle au lait de vache – et confirment l’intérêt de développer des stratégies innovantes basées sur la modulation du microbiote pour prévenir et/ou traiter ces maladies.

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Associée à la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique non alcoolique (non alcoholic fat liver disease, NAFLD) est devenue l’affection hépatique la plus fréquente dans les pays occidentaux, avec une prévalence d’environ 25 %. Le premier stade est la stéatose hépatique, qui évolue chez certaines personnes en stéato-hépatite (non alcoholic steato-hepatitis, NASH) sous l’influence de plusieurs facteurs, dont un état pro-inflammatoire. Une équipe allemande vient de publier une étude comparant 32 patients atteints de NAFLD, dont 18 au stade de NASH et 27 volontaires sains, sur trois éléments : le microbiote intestinal, les acides gras à chaîne courte (AGCC) fécaux, et le ratio sanguin des lymphocytes Th17/rTreg.

Un microbiote spécifique pour la NASH

Comparativement aux patients souffrant de stéatose hépatique non alcoolique à un stade moins avancé, ceux atteints de NASH ont une plus grande abondance d’espèces appartenant à la famille des Fusobacteriaceae et aux genres Fusobacterium, Prevotella et Eubacterium, ainsi qu’une plus grande abondance de Fusobacteriaceae et Prevotellaceae comparativement aux contrôles, deux groupes bactériens probablement producteurs d’AGCC. Le profil microbiotique retrouvé caractérise donc deux sous-groupes distincts correspondant aux patients atteints ou non de NASH dans le groupe NAFLD, de manière corrélée aux résultats des biopsies hépatiques. Cela pourrait ouvrir la voie à un suivi non invasif de l’évolution de la maladie, le diagnostic de NASH ne pouvant être posé à l’heure actuelle qu’à partir d’une biopsie hépatique. De plus, les taux fécaux d’acétate, de propionate et de butyrate - trois AGCC produits dans le tube digestif par la fermentation des fibres alimentaires – sont plus élevés dans le groupe NAFLD que dans le groupe témoin ; un niveau de butyrate significativement plus élevé que chez les témoins est également observé dans le groupe NASH.

Des AGCC au rôle controversé

Enfin, l’étude porte sur la comparaison des dosages de lymphocytes sanguins spécifiques : les lymphocytes Treg non activés (rTreg), anti-inflammatoires, et les Th17, pro-inflammatoires. Une étude publiée par la même équipe avait montré que le ratio Th17/rTreg était plus élevé dans le sous-groupe NASH que chez les patients atteints de NAFLD. L’étude actuelle met en évidence une corrélation positive entre le ratio Th17/rTreg et les taux d’acétate et de propionate fécaux. Les AGCC sont généralement réputés pour leurs propriétés anti-inflammatoires, mais différentes études, dont celle-ci, soulèvent la question de leur rôle pro-inflammatoire dans certaines pathologies, sous certaines conditions.