Fréquente et difficile à traiter, la vaginose bactérienne est un trouble féminin dû à un déséquilibre du microbiote vaginal, caractérisé par une diminution des lactobacilles au profit de bactéries potentiellement néfastes, en particulier Gardnerella vaginalis. Malgré un traitement antibiotique, près de 60 % des femmes affectées présentent une rechute dans l’année qui suit.

Changement de méthode

Soupçonnant un lien entre le taux de certains nutriments dans le sang et le risque de vaginose bactérienne, de nombreux travaux ont été menés, aboutissant à des résultats contradictoires. La faute aux méthodologies employées, basées sur des frottis vaginaux ou des critères cliniques et portant principalement sur la vitamine D, estiment les auteurs d’une nouvelle étude publiée dans Reproductive Health. Pour examiner l’association entre la prise de compléments alimentaires et la vaginose bactérienne, ces derniers ont analysé la composition du microbiote vaginal de 104 jeunes femmes, dont un quart souffraient de ce trouble, ainsi que leurs apports quotidiens en micro et macronutriments à partir de leurs réponses à un questionnaire de référence en la matière. Les chercheurs ont également passé en revue la littérature scientifique portant sur ce sujet.

Augmenter les apports en bétaïne ?

Ils sont ainsi parvenus à dresser un profil-type des femmes souffrant de vaginose : davantage adeptes des douches vaginales, elles ont un indice de masse corporelle élevé et ont moins recours à une contraception hormonale par rapport aux femmes dont le microbiote vaginal est équilibré. Globalement, celles dont les apports en nutriments sont les moins importants ont le risque de vaginose le plus faible. Seule exception, la bétaïne, dont les apports limités en augmentent le risque. In vitro, cette substance stimulerait la survie des lactobacilles et la production d’acide lactique, pour empêcher la colonisation des pathogènes. Selon les auteurs, elle agirait directement sur le microbiote vaginal en favorisant l’équilibre bactérien, ou indirectement via le microbiote intestinal. Une découverte qui ouvre de nouvelles perspectives pour limiter le risque de vaginose, comme celle d’augmenter les apports en bétaïne en modifiant son alimentation ou à l’aide de compléments alimentaires.

L’exploration de l’évolution du microbiote intestinal a conduit de nombreux chercheurs à comparer les hommes et les primates. Leurs travaux, menés sur un nombre limité d’espèces, montrent que les bactéries de notre microbiote intestinal descendent de celles qui ont colonisé le tube digestif de nos ancêtres communs et qu’elles ont évolué conjointement. Pourtant, si les humains sont proches des grands singes (bonobos, chimpanzés) sur le plan génétique, leur système digestif ressemble davantage à celui des singes de l’Ancien Monde (babouins, macaques), dont l’environnement et les habitudes alimentaires sont assez similaires.

Un microbiote plus proche des singes de l’Ancien Monde

Pour étayer l’hypothèse selon laquelle ces deux paramètres auraient une influence bien plus importante qu’on ne le croit sur la composition du microbiote intestinal, une équipe américaine a comparé la flore bactérienne et ses différentes fonctions entre des populations d’humains vivant dans des pays industrialisés ou non industrialisés et 18 espèces de primates sauvages. Tandis que le microbiote intestinal des populations industrialisées était très éloigné de celui des autres primates, celui des populations non industrialisées était, au contraire, très proche. Avec quelques nuances toutefois : comparé aux microbiotes des autres primates, celui des humains présentait des caractéristiques microbiennes uniques (certaines espèces présentes, d’autres absentes), des voies fonctionnelles inédites et une plus grande variabilité entre les individus. Celle-ci témoignerait d’une plus grande capacité d’adaptation de l’Homme à de nouveaux environnements. Plus surprenant : la flore intestinale des humains présentait plus de similitudes avec celles des babouins, qu’avec celle des singes dont ils sont les descendants.

L’influence sous-estimée de l’environnement

Ces résultats soulignent l’influence de l’environnement, de l’alimentation et des adaptations physiologiques sur la composition du microbiote intestinal, et plus particulièrement sur ses capacités fonctionnelles ; et battent en brèche l’idée selon laquelle elle résulterait quasi exclusivement de l’évolution conjointe des bactéries et de leur hôte. Pour les auteurs, ces découvertes offrent un nouvel éclairage sur le rôle du microbiote intestinal dans l’évolution de l’Homme.

De nombreuses études mettent en évidence le rôle central du microbiote intestinal dans l’immunité, même si les preuves cliniques restent rares. Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents est crucial en termes de santé publique, en particulier pour développer des thérapies ciblant le microbiote en cas de troubles de l’immunité. Dans ce contexte, et partant du constat que l’efficacité des vaccins varie tout autant que le microbiote intestinal des individus en fonction des régions du monde, des chercheurs se sont intéressés à l’effet de la prise d’antibiotiques sur la réponse immunitaire à la vaccination.

Vaccination : quel effet des antibiotiques ?

Pour ce faire, les scientifiques ont étudié deux populations présentant une différence de taux d’anticorps de base contre la grippe avant le démarrage de l’étude. Dans la première, 22 adultes en bonne santé ont été vaccinés contre la grippe saisonnière (vaccin contenant 3 souches de virus atténués) ; 3 jours avant la vaccination, la moitié d’entre eux débutaient un traitement ATB de 5 jours. Comme attendu, les ATB ont perturbé profondément et durablement la composition du microbiote intestinal. Mais contrairement à l’hypothèse des chercheurs, la production d’anticorps en réponse à la vaccination n’était pas affectée par la prise d’ATB. Ce n’est que sur la seconde cohorte de 11 sujets ne présentant pas d’immunité pré-existante significative à la grippe (pas de vaccination ou de grippe récente*) qu’un effet était observé : les ATB entraînaient une diminution de la production d’anticorps IgG1 et IgA dirigés contre la souche de virus H1N1. Ainsi, des ATB à large spectre pourraient, dans certains cas, perturber la réponse immunitaire à la vaccination.

Acides biliaires, messagers de l’inflammation

Les chercheurs ont aussi observé que les modifications induites par la vaccination au niveau des métabolites du sang différaient entre les sujets du groupe ATB et les témoins ; et ce en particulier pour les substances dérivées du métabolisme des acides biliaires. Pour rappel, le microbiote transforme les acides biliaires primaires sécrétés par la vésicule biliaire et déversés dans l’intestin en acides biliaires secondaires ; les acides biliaires sont ensuite en partie réabsorbés. Or chez les sujets ayant reçu les ATB, on observait une augmentation des acides biliaires primaires dans le sang et une diminution majeure des acides biliaires secondaires. L’antibiothérapie allait jusqu’à réduire d’un facteur 1 000 le principal d’entre eux : l’acide lithocholique. Et cette réduction des acides biliaires secondaires s’avérait fortement corrélée à l’augmentation de molécules pro-inflammatoires. Ce qui suggère qu’un changement dans le ratio des acides biliaires induit par l’antibiothérapie pourrait constituer l’un des mécanismes régulant la réponse inflammatoire.

Deux voies de réponses distinctes

Existe-t-il un lien entre les voies modulant la production d’anticorps, et celles impliquant les acides biliaires et l’inflammation ? Non, concluent les chercheurs après avoir cartographié les différentes voies de signalisation depuis l’altération du microbiote post-antibiothérapie jusqu’aux variations de métabolites sanguins : les deux voies sont indépendantes. Ainsi, l’altération profonde du microbiote induite par les ATB modulerait la fonction immunitaire via deux mécanismes distincts, soit directement en interagissant avec les cellules immunitaires soit de façon systémique en modulant la production de certains métabolites critiques.

^{*pas de vaccination ou de grippe récente, comme en témoignent des taux d’anticorps faibles (1ère cohorte : sérologie < 320 pour au moins 2 des 3 souches contenues dans le vaccin ; 2ème cohorte : sérologie ≤ 320 pour les 3 souches contenues dans le vaccin)}

La transplantation de microbiote fécal, un traitement miracle ?

En effet, l’emballement à l’égard de la transplantation de microbiote fécal (TMF) est bien réel et le freiner quelque peu semble nécessaire : certains patients ont des attentes déraisonnables par rapport à ce que la TMF peut leur apporter. Je reçois chaque semaine des dizaines de courriers pour tout et n’importe quoi. Or la TMF n’est pas un traitement magique ! Pour le moment, elle n’est indiquée que dans une seule maladie : l’infection récidivante à C. difficile. Dans toutes les autres pathologies, il ne s’agit que d’une piste thérapeutique qui ne se substitue pas aux traitements actuels. D’ailleurs, l’avenir est probablement aux traitements combinés qui associent la greffe de selles (ou d’autres thérapies ciblant le microbiote) aux traitements plus classiques ciblant le système immunitaire notamment.

Pourquoi la colite à C. difficile répond-elle si bien à la transplantation fécale ?

Cette infection est quasi-exclusivement liée à une altération du microbiote intestinal. Dans les autres maladies, l’implication du microbiote intestinal – si elle est suspectée – n’est que l’un des facteurs en cause et son importance est probablement très variable d’une pathologie à l’autre. Prenons l’exemple de la rectocolite hémorragique, pour laquelle on dispose des données les plus solides : les essais cliniques montrent une rémission dans 20 à 30 % des cas à 8-12 semaines ; c’est bien, mais c’est très loin des résultats que l’on obtient en cas d’infection à C. difficile (près de 90 %), ce qui montre clairement que d’autres facteurs (immunitaires, génétiques…) sont impliqués.

Existe-t-il des freins au développement de la recherche clinique sur la TMF ?

La recherche sur la TMF est extrêmement jeune, elle a commencé il y a moins de dix ans ; il faut donc prendre le temps nécessaire à son évaluation. En France, la manipulation des selles est soumise à d’importantes contraintes et la sélection des donneurs est rigoureusement encadrée. Résultat : les essais cliniques coûtent cher et requièrent une logistique complexe. En outre, les hôpitaux ne dédient pas systématiquement de budget à la TMF, ce qui rend la mobilisation des professionnels de santé variable selon les établissements et prive la recherche d’une structure de soins spécifique sur laquelle s’appuyer. Il est temps que les pouvoirs publics comprennent les enjeux et investissent pour donner les moyens aux hôpitaux de développer cette recherche. À l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, on espère aboutir rapidement à une structuration de la TMF dans le soin.

Chez l’animal, le caractère physique « obèse » ou « mince » peut être transféré par transplantation de microbiote fécal avec un lien de cause à effet clairement établi. Chez l’homme, c’est un peu plus complexe que cela, mais l’existence d’une dysbiose associée à des troubles métaboliques chez les personnes obèses ou souffrant d’hypertension laisse penser que la TMF pourrait être une piste prometteuse. Des travaux sont en cours pour évaluer les effets de la modification du microbiote intestinal chez les patients atteints du syndrome métabolique^17,14.

Des bénéfices mitigés

Deux études cliniques successives ont été réalisées chez des patients obèses présentant un syndrome métabolique. Menée sur un petit groupe d’individus, la première a montré que la greffe de selles prélevées chez des individus minces a amélioré le profil métabolique des receveurs. La seconde, réalisée sur un plus grand nombre de patients, a donné des résultats plus mitigés¹⁸. Seuls quelques participants ont vu leur profil métabolique amélioré après la TMF, précisément ceux qui avaient à l’origine un microbiote intestinal peu diversifié : la réponse à la greffe serait donc dépendante du microbiote initial du patient. Les bénéfices n’ont, en revanche, pas résisté à l’épreuve du temps… pas plus que la transformation du microbiote intestinal, rapidement revenu à sa composition initiale.

Des relations complexes

Globalement, ces résultats soulignent la complexité des relations entre le microbiote intestinal et les fonctions métaboliques. D’après certains scientifiques¹³, la réponse à la greffe, tant sur le plan métabolique que microbien, serait due à des interactions entre le microbiote du donneur et celui du receveur. Plusieurs essais sont en cours pour évaluer la capacité de cette technique à réduire les troubles métaboliques et divers paramètres liés à l’obésité ; leurs résultats, très attendus, devraient ouvrir de nouvelles pistes stratégiques pour traiter le syndrome métabolique.

L’existence d’une dysbiose intestinale – marquée par un appauvrissement en bactéries bénéfiques productrices d’acides gras à chaîne courte et un enrichissement en bactéries délétères associées aux troubles de la cognition - a été observée chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique. Ces observations ont conduit des chercheurs à envisager la transplantation de microbiote fécal comme alternative thérapeutique aux antibiotiques¹⁶.

Un donneur unique

La première étude menée dans cette indication n’a porté que sur une vingtaine d’hommes cirrhotiques, auxquels a été administré soit le traitement standard, soit une TMF combinée à un pré-traitement antibiotique visant à préparer le tube digestif du receveur. Le microbiote fécal provenait d’un seul et même donneur, sélectionné via un logiciel d’intelligence artificielle pour la richesse de sa flore microbienne en bactéries précisément manquantes chez les malades.

Une approche prometteuse

Aucun des patients greffés n’a connu de nouvel épisode d’encéphalopathie, tandis que cinq des dix patients témoins ont récidivé. Une légère augmentation de la quantité de lactobacilles et de bifidobactéries a par ailleurs été observée chez les premiers, alors qu’aucun changement n’a été constaté chez les seconds. Enfin, seule la TMF s’est accompagnée d’une amélioration des fonctions cognitives, ce qui amène les chercheurs à plaider pour la poursuite des travaux.

Globalement moins diversifié, le microbiote des patients souffrant d’un syndrome de l’intestin irritable est plus riche en entérobactéries, mais moins pourvu en bifidobactéries et en lactobacilles. On observe une baisse de la production de butyrate et une élévation de celle des acides acétique et propionique, trois substances associées aux ballonnements qui caractérisent les troubles fonctionnels de l’intestin. Des symptômes auxquels s’ajoutent douleurs abdominales, diarrhées et constipations. Aux États-Unis, 20 % de la population en serait atteinte¹⁴.

Des effets controversés

Avec la rectocolite hémorragique, le syndrome de l’intestin irritable est la seule affection gastrointestinale pour laquelle la transplantation de microbiote fécal a fait l’objet d’essais cliniques¹⁴. L’un d’entre eux montre une diminution de l’inconfort intestinal, des douleurs abdominales et des flatulences chez les patients greffés. Il fait cependant apparaître des différences selon la nature initiale du microbiote intestinal : naturellement plus riche en streptocoques, celui des meilleurs répondants à la transplantation de microbiote fécal (TMF) se caractérise également par un accroissement plus important de la biodiversité. D’autres travaux confirment l’enrichissement du microbiote suite à la greffe de selles administrée en gélules, mais montrent en revanche une meilleure amélioration des symptômes chez les patients... sous placebo ! Si ces résultats ne remettent pas en cause l’efficacité de la TMF chez les personnes souffrant de troubles fonctionnels intestinaux, des analyses détaillées des microbiotes avant et après la greffe s’avèrent indispensables, concluent les chercheurs.

Quid de la constipation ?

Potentiellement associée à une dysbiose intestinale, la constipation a fait l’objet de quelques travaux visant à évaluer l’intérêt de la TMF dans ce trouble du transit¹³. Dans une étude menée chez une soixantaine d’adultes souffrant d’un transit lent, comparant le traitement classique à six cycles de TMF, cette approche a entraîné une amélioration considérable des symptômes et du transit, et plus globalement de la qualité de vie¹⁵. Des résultats encourageants qui méritent d’être confirmés ; pour l’heure, des travaux sont également en cours avec des souches spécifiques, des lactobacilles et des bifidobactéries¹³.

Les MICI évoluent sous forme de poussées inflammatoires de durée et de fréquence variables d’un patient à l’autre, entrecoupées de périodes de rémission. Elles provoquent des douleurs abdominales aiguës, des diarrhées fréquentes (entre cinq et dix selles par jour) accompagnées de sang et de pus dans le cas de la RCH ; dans les formes sévères, d’autres symptômes et complications apparaissent comme une fièvre, une tachycardie, des nausées et vomissements, un amaigrissement et une déshydratation. Les MICI se manifestent également par des symptômes extraintestinaux, notamment des douleurs articulaires, des lésions de la peau et des muqueuses (ulcérations cutanées, aphtes, glossite ou inflammation de la langue...) ou des troubles hépatiques et oculaires¹³.

Un microbiote déséquilibré

L’analyse du microbiote intestinal de patients atteints de RCH a mis en lumière une moindre diversité des espèces microbiennes¹⁴, notamment une baisse du nombre de Firmicutes et de Bacteroidetes. Mais c’est surtout la faible abondance en Faecalibacterium prausnitzii et l’excès de Proteobacteria et d’Actinobacteria qui sont associés à ces MICI. Ce déséquilibre entraîne la baisse de production d’acides gras à chaîne courte, des substances bénéfiques dont se nourrissent les cellules du côlon et qui jouent un rôle important dans la régulation du système immunitaire. La transplantation de microbiote fécal (TMF) a donc tout naturellement été envisagée pour traiter cette pathologie.

RCH : des bénéfices modérés

Sur les quatre essais cliniques publiés concernant la RCH, trois ont conclu à l’intérêt de cette approche. Globalement, les effets bénéfiques sont toutefois nettement plus modérés que pour le traitement de la colite à C. difficile et seraient dépendants du donneur – d’où l’importance de la sélection. Et plusieurs résultats soulèvent de nouvelles questions : est-ce que seuls certains germes sont efficaces ; si oui, lesquels ? Doit-on préparer le patient en lui administrant un lavement ou une antibiothérapie ? Quelle voie d’administration faut-il préférer ? La restauration du microbiote intestinal est-elle durable ou faut-il répéter les greffes ? Autant de questions auxquelles il est impératif de répondre avant d’envisager sérieusement de proposer la greffe de selles comme alternative thérapeutique à la prise en charge de la rectocolite hémorragique.

Jusque dans les années 1990, la colite à C. difficile était une infection assez rare qui ne présentait aucun danger sanitaire particulier : un traitement par antibiotiques suffisait à en venir à bout. Mais en 20 ans la fréquence de cette maladie a plus que doublé, tandis que l’efficacité de l’antibiothérapie a chuté, pour n’atteindre que 20 à 30 % de guérison ^8,9. En cause : une forte hausse de la résistance de la bactérie aux antibiotiques. Il a fallu attendre le début des années 2000 et le séquençage du génome de C. difficile pour identifier une souche particulièrement virulente, résistante aux antibiotiques et capable de produire plus de dix fois la quantité de toxines normalement sécrétée par cette bactérie.

Antibiotiques à répétition : la récidive guette !

L’infection survient généralement après la destruction du microbiote intestinal par des cycles répétés de traitements antibiotiques. C. difficile, présente dans le côlon sous forme de spores dormantes, prolifère et se transforme pour produire des toxines responsables d’une inflammation et de diarrhées. C’est paradoxalement avec des antibiotiques qu’est traitée cette infection mais ces médicaments accentuent progressivement l’altération du microbiote intestinal à chaque cycle supplémentaire³ de traitement et entraînent une récidive chez 35 % des patients ².

La TMF, préférée aux antibios dans les formes récidivantes

La publication en 1958, par le chirurgien Ben Eiseman, de quatre cas de colite pseudomembraneuse guéris par TMF suscite l’intérêt pour cette pratique. Plusieurs articles ont décrit son efficacité chez des patients atteints de la forme récidivante de la maladie. Le véritable tournant survient en 2013, avec la publication du premier essai chez l’Homme. Robuste sur le plan méthodologique, il démontre la supériorité thérapeutique de la TMF sur l’antibiothérapie dans les formes récidivantes et résistantes de colite à C. difficile.