Où en est la recherche sur les relations entre immunité et microbiote intestinal ?

Déjà connu depuis Pasteur mais longtemps oublié, le microbiote est mieux compris depuis une vingtaine d’années. Les avancées techniques (culture de bactéries et métagénomique) ont permis de mieux caractériser les bactéries du tube digestif, encore peu accessibles jusqu’alors. Il faut désormais affiner nos connaissances sur leurs interactions avec les mécanismes de défense de l’organisme, sur la façon dont les microbiotes (intestinal et autres) interviennent dans le développement du système immunitaire, qui retentit lui-même sur l’hétérogénéité des pathogènes. La notion de « shaping » (ou modulation des bactéries intestinales par la production d’IgA dans le tube digestif) est un phénomène important. Encore mal explorée, cette voie de recherche est incontournable dans les années à venir. Les interactions entre microbiote intestinal et immunité constituent un véritable changement de paradigme, et les résultats de leur observation ne sont pas encore suffisamment considérés à leur juste mesure pour l’instant.

Connaît-on toutes les pathologies associées à ces relations ?

Elles sont diverses. Sans ordre hiérarchique, et en lien avec le système immunitaire, il est logique de citer notamment les maladies auto-immunes et allergiques, marquées par une rupture de la tolérance immunologique. Les cancers se caractérisent par des phénomènes inflammatoires et des ruptures d’équilibres physiologiques entre les populations bactériennes (dysbiose). De façon moins évidente, concernant le rôle du système immunitaire, il faut citer ensuite l’obésité et les maladies métaboliques : des processus inflammatoires liés aux bactéries se trouvant dans le tissu adipeux ont été identifiés. Les maladies neuropsychiatriques pourraient, elles aussi, être concernées : la piste de la production intestinale de sérotonine véhiculée jusqu’au cerveau via le nerf vague mérite d’être creusée, mais les relations avec des anomalies de l’immunité ne sont pas évidentes. L’autisme est cité : bien que les liens avec le microbiote intestinal ne soient pas évidents, ils ont déjà été suggérés dans certaines études. L’hypothèse attend que des mécanismes convaincants soient identifiés pour être confirmée.

Modulation du microbiote intestinal : bientôt une pratique clinique courante ?

On pourrait envisager de corriger des dysbioses ou d’améliorer la flore intestinale à l’aide de probiotiques de seconde génération, c’est-à-dire plus ciblés par rapport à ceux de première génération, en fonction de la dysbiose. Les transplantations de microbiote fécal restent délicates en raison du manque de standardisation des protocoles, mais aussi du recueil des échantillons et de leurs conditions de conservation jusqu’à utilisation. La modulation du microbiote intestinal serait plutôt à envisager comme un adjuvant : par exemple, même si des liens entre certaines populations bactériennes et certains types de cancers sont établis, il n’est pas envisageable de se passer de traitements anticancéreux. Il faudra mener des essais standardisés pour déterminer les populations à faire proliférer ou à détruire ; puis dans un deuxième temps, vérifier l’efficacité des modifications induites, et s’assurer d’une colonisation pérenne. Avant d’affirmer quoi que ce soit, laissons à la recherche le temps d’avancer.

En 2011, 198 étudiants d’un campus du Massachussetts ont participé à une étude randomisée en double aveugle contre placebo consistant à évaluer l’action de probiotiques pendant 3 semaines pour prévenir la morbidité associée aux infections des voies aériennes supérieures¹⁸. Ces infections sont répandues chez des jeunes potentiellement stressés, en dette de sommeil et vivant confinés dans des dortoirs. En moyenne, les volontaires ayant reçu une dose quotidienne d’une souche de Lactobacillus et de Bifidobacterium ont été malades deux jours de moins (sur une durée totale de 6 jours pour la moyenne des infections survenues dans la cohorte), et la sévérité de leurs symptômes a chuté de 34 %. Les probiotiques leur ont conféré une meilleure qualité de vie et une résistance accrue aux pathogènes respiratoires ambiants.

LES SYMBIOTIQUES À L’ESSAI

Une équipe italienne s’est intéressée en 2008 à la contribution des symbiotiques (combinaison de prébiotiques et de probiotiques) à la santé intestinale (ballonnements et transit en particulier) et à la résistance aux infections respiratoires¹⁹. Pendant 90 jours, plus de 230 participants ont été répartis en différents groupes combinant probiotiques (3 à 5 souches de Lactobacillus et Bifidobacterium), des prébiotiques de type fructo-oligosaccharides (FOS) et/ou lactoferrine et/ou galacto-oligosaccharides (GOS). Des bienfaits ont été démontrés sur les fonctions intestinales et sur la résistance aux infections respiratoires (diminution du nombre, de la durée et de la sévérité) chez les patients ayant reçu des symbiotiques. La lactoferrine n’a pas semblé apporter de bénéfice comparativement aux FOS et GOS. Cependant, la combinaison des 5 souches de probiotiques avec les FOS ou GOS semble améliorer les symptômes. Les FOS sembleraient agir en synergie avec les bactéries en facilitant leur colonisation de la muqueuse intestinale pour qu’elles exercent leurs effets immunomodulateurs. Une alternative qui aurait toute sa place, selon les chercheurs, dans la prévention à long terme de ce type de pathologies, pour lesquelles les traitements actuels ne sont pas dénués d’effets secondaires.

Bien que limitée chez les patients immunodéprimés en raison d’un risque infectieux majoré, l’utilisation de prébiotiques ou de probiotiques et la transplantation de microbiote fécal (TMF) peuvent apporter des bénéfices notables pour des patients ayant reçu une greffe de CSH. Combinée à de nouvelles techniques d’analyse, de caractérisation et de suivi du microbiote intestinal, la prévention des infections et des rejets de greffons pourrait s’en trouver transformée.

Dans une étude réalisée chez 30 enfants et adolescents, l'emploi de probiotiques, en particulier une espèce de Lactobacillus, pendant la prophylaxie antibiotique et en post-greffe de CSH a permis d’éviter la survenue de GVHD dans 70 % des cas, sans bactériémie à Lactobacillus subséquente¹³. Concernant la TMF, son innocuité et son action bénéfique face à une infection à C. difficile ont récemment été démontrées sur de petites cohortes de patients receveurs d'une greffe de CSH¹³ : la transplantation fécale a permis une rémission dans 3 cas sur 4 dans l'un des essais, et dans une autre étude une diminution des symptômes lors du rejet du greffon contre l'hôte (GVHD) après plusieurs greffes. Une transplantation fécale autologue post-antibiothérapie permet une restauration du microbiote intestinal originel à J+100 après greffe de CSH¹⁶. Certains scientifiques proposent ainsi de réaliser une TMF avant une greffe de CSH chez des patients porteurs de souches résistantes de C. difficile.

ALIMENTATION ET PRÉBIOTIQUES

Les acides gras à chaîne courte (notamment le butyrate) ont montré des effets positifs contre la GVHD. Source d'énergie mais aussi agents anti-apoptotiques des entérocytes, ils exercent une action anti-inflammatoire en promouvant la synthèse de Treg. Des effets bénéfiques sur la muqueuse intestinale ont été observés avec d'autres éléments métabolisés par le microbiote digestif : les dérivés indolés issus de la fermentation des Brassicaceae (choux, brocolis…), le tryptophane (produits laitiers, banane¹⁷…), les acides biliaires. L'association de fibres, glutamine et oligosaccharides – a permis de réduire la morbi-mortalité chez 44 patients greffés. Un essai est également en cours concernant les bénéfices de l'amidon résistant, prébiotique favorisant la production de butyrate¹².

D'AUTRES INNOVATIONS EN DÉVELOPPEMENT

L’arsenal thérapeutique pourrait en outre s’enrichir d'innovations telles que l’antibiothérapie ciblée visant à limiter la destruction de la barrière digestive et à limiter l’émergence de bactéries multirésistantes (sont à l’essai des antibiotiques guidés par des anticorps spécifiques d’un pathogène, ou des bactéries synthétiques compétitrices de pathogènes). De nouvelles technologies permettent de recréer in vitro des interactions se déroulant in vivo au sein du microbiote gastro-intestinal. Les outils de profilage bactérien ouvrent quant à eux la voie à une médecine personnalisée, adaptée au microbiote de chaque patient afin de décider du meilleur protocole thérapeutique à suivre¹².

La prophylaxie antibiotique préalable à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est une pratique courante en hémato-oncologie : elle vise à prévenir les infections bactériennes consécutives aux chimiothérapies et radiothérapies, deux types de traitements qui provoquent des dégâts majeurs au sein de l’épithélium intestinal. Toutefois, cette pratique entraînerait un accroissement de la morbi-mortalité causée par une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) lors de laquelle les lymphocytes T du donneur s’attaquent aux cellules épithéliales du receveur – en majorité celles de la peau, du foie et du tractus gastro-intestinal. En éliminant les bactéries commensales, les antibiotiques entameraient en réalité la capacité de résistance de l’intestin du receveur à la colonisation. De surcroît, ils favoriseraient l’émergence de bactéries elles-mêmes résistantes^12,13.

UN APPAUVRISSEMENT DÉLÉTÈRE

La prise d’antibiotiques entraîne par ailleurs une dysbiose intestinale caractérisée par une chute de la diversité bactérienne, parfois accompagnée de la prolifération d’un taxon unique comme Enterococcus, qui peut devenir prédominant face à des bactéries telles Faecalibacterium spp. et Ruminococcus spp. (des bactéries appartenant à l’ordre des Clostridiales)¹³. Un effet néfaste, car ces espèces produisent du butyrate, capable d’induire la croissance et la différenciation de Treg. Or les Treg sont eux-mêmes susceptibles d’atténuer l’inflammation provoquée par les lymphocytes T du donneur : en conclusion, une diminution de ces espèces risque d’entraîner une inflammation. De même, la présence de Blautia (Clostridiales) serait liée à une diminution de la mortalité par GVHD. Combinés aux immunosuppresseurs et aux cytotoxiques, les antibiotiques majoreraient alors le risque de translocation bactérienne, et donc de propagation des pathogènes jusqu'aux différents organes visés dans le GVHD¹³.

MICROBIOTE : VERS UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE ?

Des outils de profilage microbien en temps réel pourraient être envisagés pour limiter les effets délétères potentiels de l'antibioprophylaxie. La détection d'un appauvrissement en Clostridiales ou d'une baisse de diversité au sein du microbiote intestinal du receveur permettrait d'identifier les patients à risque et d'adapter la prise en charge (antibiotiques à spectre moins large, pro- ou prébiotiques, voire supplémentation directe en AGCC, greffe fécale…). De même, ce profilage serait utile pendant le suivi pour prévenir le risque de rechute via la recherche d’Enterobacteriacae dans les selles (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) afin de prévenir les bactériémies à entérobactéries. Sans négliger le microbiote intestinal des donneurs, de faibles taux de Bacteroides et Parabacteroides étant synonymes de faibles concentrations en AGCC. Autant de pistes à explorer pour améliorer le pronostic des allogreffes de CSH¹².

C’est désormais un fait établi : dysbiose et MICI vont de pair. Une muqueuse intestinale plus fine ou altérée favorise la pénétration de bactéries pathogènes dans l’épithélium, la mobilisation des cellules immunitaires innées (macrophages et monocytes) et la production de TNF-α, induisant un état d’inflammation chronique. La tolérance aux bactéries commensales s’en verrait compromise, entretenant – voire aggravant – la dysbiose, et donc la persistance des processus inflammatoires. Pour preuve, des modèles animaux axéniques de MICI ne développent pas spontanément la maladie.

PLUSIEURS ALTÉRATIONS POSSIBLES

Des interactions sous-jacentes entre immunité et microbiote intestinal ont pu être décrites chez la souris : la présence de bactéries appartenant à la famille des Lachnospiraceae permettrait l’infiltration épithéliale des monocytes et macrophages pro-inflammatoires, effet atténué par l’administration de vancomycine. Des bactéries productrices de peroxyde d’hydrogène dans le côlon pourraient quant à elles induire un stress oxydatif nocif pour la muqueuse intestinale. Dans un modèle murin de rectocolite hémorragique, la colonisation de l’intestin par un microbiote humain pauvre en Firmicutes entraîne l’induction de Th17 pro-inflammatoires. Des résultats similaires sont relevés dans la maladie de Crohn : l’activation de réponses pro-inflammatoires chez des souris colonisées par un microbiote de patients est observé, ce qui n’est pas le cas chez des souris colonisées par des congénères/ donneuses saines. Enfin, chez des sujets souffrant de MICI, l’abondance en Faecalibacterium prausnitzii est réduite⁵. Cette espèce majoritaire du microbiote fécal chez les individus en bonne santé (5 à 20 %) est productrice de butyrate, possède des propriétés anti-inflammatoires grâce à une partie de sa protéine MAM (Microbial Anti-inflammatory Molecule) et est nécessaire au fonctionnement des cellules intestinales¹⁰.

LE POIDS DE LA GÉNÉTIQUE

Des prédispositions génétiques impliquant des dysfonctionnements de la réponse innée ont également été caractérisées¹¹. Par exemple, des mutations de gènes liés à l’autophagie ou à la reconnaissance de champignons par les cellules dendritiques prédisposeraient à la maladie de Crohn. Une pathologie dans laquelle la mutation du gène codant pour la protéine NOD2 ouvre une autre piste : ce récepteur intracellulaire des cellules intestinales de l’immunité innée est capable de fixer de nombreux composants bactériens (peptidoglycane, flagelline…) et d’activer la cascade immunitaire inflammatoire. Or la seule inactivation du gène NOD2 ne suffit pas pour que les rongeurs développent spontanément la maladie, ce qui suggère un rôle conjoint des bactéries commensales. Néanmoins, les effets induits par cette mutation varient selon les modèles animaux utilisés : dans un modèle de colite induite chimiquement, la mutation de cette protéine NOD2 a un rôle protecteur. La question récurrente demeure : l’inflammation procède-t-elle d’une dysbiose, ou en est-elle l’initiatrice ? La recherche peine encore à conclure.

S’il était connu que la destruction des cellules bêta-pancréatiques tenait à un phénomène d’auto-immunité, l’implication du microbiote intestinal dans ce processus est une découverte récente. Peut-être un nouveau tournant qui permettrait de compléter l’insulinothérapie, traitement de référence à l’heure actuelle dans le diabète de type 1.

Les études réalisées chez l’homme ne permettent pas encore d’élucider entièrement la relation de causalité entre le microbiote et le système immunitaire. Plusieurs études ont néanmoins montré que la diversité et la composition du microbiote intestinal étaient différentes entre un individu sain et un patient souffrant de diabète de type 1 (DT1) ou à risque de le développer. L’une des hypothèses énoncées serait l’augmentation de la perméabilité intestinale, entraînant chez les malades la présence accrue dans le sang de macromolécules dérivées de l’alimentation et des LPS (lipopolysaccharides, fragment de la paroi des bactéries à Gram négatif). En raison d’une effraction de la muqueuse, ces fragments bactériens provoqueraient la libération de cytokines pro-inflammatoires et aboutiraient à la destruction des cellules bêta-pancréatiques⁵.

INFLUENCE HORMONALE

Les hormones et le microbiote intestinal seraient par ailleurs associés aux maladies auto-immunes et pourraient affecter la réponse immunitaire. Le microbiote intestinal serait également à l'origine de l'effet protecteur de la testostérone observé chez les souris NOD7 mâles : en effet, les souris femelles NOD développent davantage la maladie que les mâles. Ainsi, de jeunes souris femelles NOD ont un risque diminué de développer un DT1 à la suite d’une greffe de microbiote provenant d’un mâle adulte. Les hormones sexuelles et certaines lignées bactériennes agiraient en commun par le biais de cytokines (IFN-γ et IL-1β) exerçant une action régulatrice de l'immunité, et limitant donc la disparition des cellules bêta-pancréatiques⁸ .

IMPACT DE L’ALIMENTATION

Certains liens entre alimentation et DT1 seraient, eux-aussi, liés au microbiote⁸ : par exemple, le fait de priver des souris de gluten entraîne, entre autres, une hausse de Treg et d’Akkermansia, bactérie globalement bénéfique pour le métabolisme. Une alimentation dépourvue de gluten jouerait donc un rôle dans la médiation des fonctions des cellules bêta-pancréatiques en modifiant le microbiote intestinal, ce qui pourrait influencer l’incidence du DT1. De plus, l’apport des micro-nutriments jouerait aussi un rôle dans le processus : l’acide rétinoïque, dérivé actif de la vitamine A, aurait une action protectrice contre la maladie. En inhibant la différentiation des Th17 pro-inflammatoires sous l’effet de l'IL-6 et en promouvant la différentiation des Treg anti-inflammatoires, il permettrait de contribuer à limiter l’incidence de la pathologie. Et, comme pour le diabète de type 2, un état pro-inflammatoire se déclare chez des souris nourries par une alimentation riche en gras⁹.

Entre autres cellules spécialisées de l’immunité innée, les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont une population de lymphocytes qui ne possèdent pas de récepteurs d’antigène spécifique⁶. Récemment identifiées, elles sont groupées en trois catégories en fonction du type de cytokines sécrétées : ILC1 produisant de l’interféron gamma (IFN-γ) et proches des lymphocytes T auxiliaires (T helper) Th1, ILC2 proches des Th2 (IL5, IL-6, IL-13) et ILC3 proches des Th17 (IL-17, IL-22). Les études sur le microbiote et les ILC, actuellement en plein développement, montrent également que le microbiote serait nécessaire au développement et aux fonctions des ILC, en particulier du groupe 3. Ces ILC3 sont la principale source intestinale d’IL-22, une cytokine centrale pour la production de protéines antimicrobiennes⁶

IMMUNITÉ ADAPTATIVE

Le microbiote intestinal est également au cœur de l'activation de la réponse adaptative. Au niveau des lymphocytes T (LT), il induit la maturation de LT naïfs en Th17 producteurs d'IL-17 qui stimulent la production de peptides antimicrobiens par l'épithélium intestinal. Il permet aussi la synthèse de certains LT CD4+ régulateurs (les Treg) qui ont une action anti-inflammatoire. Enfin, il contribue au développement de tissus lymphoïdes secondaires de l'intestin où sont stockés les LT de réserve. Concernant les lymphocytes B (LB), le microbiote intestinal assure, par la voie de l'IL-17, le passage des IgA sécrétoires (produits par les LB) à travers la muqueuse intestinale pour rejoindre la lumière et y neutraliser les toxines et bactéries nocives. Entre réponses IgA fortes et réponses des LT à la fois pro-inflammatoires (Th17) et anti-inflammatoires (Treg), s'établit ainsi un état d’inflammation physiologique sous l'influence du microbiote intestinal^3,5.

Siège de l’interface entre le système immunitaire et le microbiote intestinal, la barrière épithéliale est un lieu-clé où s’établit un véritable dialogue entre l’immunité de l’hôte et ses bactéries.

Avec ses 10¹⁴ micro-organismes, le microbiote intestinal aurait tôt fait d’envahir son hôte si une coexistence pacifique ne s’était pas établie entre eux au fil de l’évolution. La barrière intestinale est la première garante de cette cohabitation : les cellules épithéliales de l’intestin sécrètent un mucus épais dans lequel les bactéries de la lumière intestinale puisent des ressources nutritives, sans toutefois pouvoir la franchir dans des conditions non-pathologiques.

UN ÉQUILIBRE MULTIFACTORIEL

Les échanges constants entre hôte et microbiote se révèlent fondamentaux pour l’équilibre physiologique de l’immunité intestinale. Dans les cryptes villositaires de l’intestin grêle, la fixation de bactéries sur certains récepteurs (NOD2¹ ) des cellules de Paneth² provoque la production de peptides antimicrobiens comme le lysozyme. L’activation des Toll-like receptors (TLR) par des bactéries au niveau de la membrane des cellules épithéliales et lymphoïdes déclenche le recrutement de phagocytes, de lymphocytes et de cellules dendritiques (acteurs de l’immunité innée) situés dans la couche sous-épithéliale. Ce déclenchement s’opère via la voie de signalisation NF-kB, elle-même régulée par les acides gras à chaîne courte (AGCC) produits par certaines souches bactériennes et par la production de chimiokines et de cytokines3 . Un équilibre règne ainsi entre intégrité de la muqueuse intestinale, activation bactérienne des défenses immunitaires et régulation des réponses engagées par le microbiote lui-même. La perturbation d’un seul de ces maillons entraîne des processus inflammatoires chroniques.

MODE D’ACCOUCHEMENT ET ALIMENTATION INFANTILE, DEUX FACTEURS CAPITAUX

Les nourrissons nés par césarienne ont une proportion plus élevée de lymphocytes B que ceux nés par voie basse, signe d’une immunité plus active dès la période néo-natale⁴ . Le lait maternel favorise également le développement des défenses naturelles et la maturation intestinale par sa composition et ses apports : lysozyme ; IgA, des anticorps situés à la surface de la muqueuse intestinale ; caséine kappa (dont les produits de dégradation peuvent entrer en compétition avec des pathogènes au niveau des récepteurs des cellules épithéliales intestinales chez les enfants allaités) ; lactoferrine, dont le produit de dégradation – la lactoferricine – est un peptide antimicrobien à action bactériostatique et bactéricide. Il contient également environ 10⁹ bactéries/L ainsi que des fructanes, des prébiotiques qui favorisent la croissance des bifidobactéries et des lactobacilles. Quant aux laits maternisés, ils promeuvent davantage la multiplication d’entérocoques et d’entérobactéries⁵.

Peut-on espérer guérir un jour les maladies métaboliques par la voie du microbiote intestinal ?

Au XXIe siècle, on a découvert un nouvel organe : le microbiote intestinal. Voilà pourquoi les probiotiques – qui agissent sur notre flore – suscitent beaucoup d’espoir. Il est toutefois trop tôt pour envisager aujourd’hui les probiotiques comme thérapeutique indépendante : ils sont susceptibles de corriger, en partie, les maladies métaboliques. Mais il faut d’abord isoler des groupes de patients aux caractéristiques définies (biologiques et socio-économiques). Puis identifier la présence de certaines bactéries comme biomarqueurs diagnostiques. Et enfin mener des essais cliniques d’ampleur en fonction d’objectifs précis (baisse de la glycémie par exemple). Des bactéries candidates sont à l’étude mais aucune n’a encore été suffisamment performante pour le moment ; aucune n’a montré d’efficacité dans la perte de poids notamment. Mais, en l’état actuel de la recherche, on pourrait voir arriver sur le marché des probiotiques pour prévenir le diabète dans une dizaine d’années.

Quels obstacles faudrait-il lever pour permettre une gestion du microbiote « à la carte » ?

Les verrous technologiques ont été levés grâce à de vrais progrès comme le développement d’algorithmes performants capables d’analyser des sommes importantes de données. Les limites sont ailleurs : d’une part dans la capacité à pouvoir cultiver et reproduire à l’identique une souche de bactérie (un produit vivant, donc périssable) une fois qu’elle a été identifiée comme potentiellement efficace ; d’autre part dans les aspects règlementaires face à des organismes susceptibles de se disséminer de façon épidémique. Car si certaines bactéries ont fait la preuve de leur innocuité sur le long terme, d’autres nouvellement identifiées nécessitent plus de recul. Quoi qu’il en soit, la variabilité individuelle n’est pas forcément une contrainte : traiter ne serait-ce que 1 % des patients obèses serait déjà un succès phénoménal. Quelles pistes reste-t-il encore à explorer dans la recherche sur le microbiote ? Les probiotiques comme boosters de traitements. En 2017, notre équipe a montré chez la souris que le microbiote permet d’augmenter l’action du GLP-1, une hormone intestinale faisant partie de l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 et à laquelle certains patients sont résistants. Les autres perspectives pourraient venir des fibres alimentaires et des polyphénols (trouvés dans le raisin ou la grenade), deux éléments qui permettent de moduler positivement le microbiote. Ou de leur conjugaison avec identifiées nécessitent plus de recul. Quoi qu’il en soit, la variabilité individuelle n’est pas forcément une contrainte : traiter ne serait-ce que 1 % des patients obèses serait déjà un succès phénoménal.

Quelles pistes reste-t-il encore à explorer dans la recherche sur le microbiote ?

Les probiotiques comme boosters de traitements. En 2017, notre équipe a montré chez la souris que le microbiote permet d’augmenter l’action du GLP-1, une hormone intestinale faisant partie de l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 et à laquelle certains patients sont résistants. Les autres perspectives pourraient venir des fibres alimentaires et des polyphénols (trouvés dans le raisin ou la grenade), deux éléments qui permettent de moduler positivement le microbiote. Ou de leur conjugaison avec identifiées nécessitent plus de recul. Quoi qu’il en soit, la variabilité individuelle n’est pas forcément une contrainte : traiter ne serait-ce que 1 % des patients obèses serait déjà un succès phénoménal. Quelles pistes reste-t-il encore à explorer dans la recherche sur le microbiote ? Les probiotiques comme boosters de traitements. En 2017, notre équipe a montré chez la souris que le microbiote permet d’augmenter l’action du GLP-1, une hormone intestinale faisant partie de l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 et à laquelle certains patients sont résistants. Les autres perspectives pourraient venir des fibres alimentaires et des polyphénols (trouvés dans le raisin ou la grenade), deux éléments qui permettent de moduler positivement le microbiote. Ou de leur conjugaison avec des minéraux, ou encore d’autres agents actifs dans ce que l’on appelle des « cobiotiques ». Dernière piste : viser un effet synergique avec des symbiotiques (alliance de probiotiques et de prébiotiques). Ce sont des stratégies intéressantes pour améliorer la tolérance et l’efficacité des traitements.

Transplantation de Microbiote Fécal (TMF) : un nom qui fleure bon l’innovation et le monde des biotechs. Pourtant, on y avait déjà recours il y a 1 700 ans en Chine, où l’on soignait la diarrhée en buvant du bouillon de selles fermentées - la bien nommée « soupe jaune ». Au Moyen-Âge, les Bédouins se protégeaient de la dysenterie (une infection bactérienne causant de redoutables diarrhées) en ingérant les crottes de leur chameau. Les premières greffes fécales modernes ont été réalisées dans les années 1950 pour lutter contre l’infection à Clostridium difficile, une bactérie qui profite du déséquilibre microbien provoqué par un traitement antibiotique pour proliférer au sein de la flore intestinale. Il faudra attendre les années 2000 pour que la TMF soit prise en compte dans le traitement des maladies métaboliques, et dans les cages de rongeurs de laboratoire.

Des premiers pas concluants

Mais les essais sur l’Homme n’en sont qu’à leurs prémices dans ce domaine. La première étude a été réalisée en 2012 chez des patients néerlandais : la moitié d’entre eux ont reçu des selles de donneurs sains ; les autres héritant de leurs propres selles (groupe placebo). Les selles des donneurs ont été attentivement analysées pour éliminer tout risque infectieux par des virus, parasites ou bactéries néfastes. Puis la transplantation a eu lieu par injection pendant trente minutes dans une sonde introduite dans le nez des patients et débouchant sur le petit intestin. Six semaines plus tard, les receveurs de selles « saines » ont vu leur sensibilité à l’insuline améliorée et la quantité de bactéries productrices de butyrate, bénéfique sur le plan métabolique, augmentée. Premier succès donc.

Un modus operandi à affiner

La route des TMF dans les maladies métaboliques est encore longue et semée de défis à relever : les antécédents médicaux et les microbiotes des donneurs doivent être irréprochables pour éviter toute transmission de maladies et les souches choisies de manière appropriée et en bonne quantité. Autre interrogation : comment la flore du donneur sera-t-elle accueillie par celle du receveur ? Une seule injection suffira-t-elle pour une colonisation durable ? Enfin, une limite psychologique de taille : l’inévitable dégoût de certains patients devant ce traitement, encore méconnu. À moins que la TMF ne devienne une pratique thérapeutique courante, sachant que son spectre d’applications potentielles pourrait s’étendre à la sclérose en plaques, à la maladie de Parkinson ou encore au syndrome de fatigue chronique. Qui sait : l’avenir sera peut-être aux banques et aux gélules de fèces.