Por sus propiedades antagonistas, los bacteriófagos tienen la capacidad de modular la microbiota intestinal. Un estudio demostró que el trasplante de comunidad viral convierte el fenotipo de los ratones receptores obesos en un fenotipo cercano al de los ratones donantes delgados.
En los últimos años se ha demostrado sin lugar a dudas que existe una relación entre la disbiosis intestinal y ciertas afecciones como el síndrome metabólico, la obesidad o la diabetes. Entre las soluciones contempladas figura el trasplante de microbiota fecal (TMF)1 porque muestra una eficacia terapéutica potencial contra tales enfermedades. Más recientemente, el trasplante de viroma fecal (TVF) -el viroma fecal es la comunidad viral de la microbiota- ha logrado eliminar los síntomas de los pacientes con infecciones recurrentes por Clostridioides difficile. De hecho, la comunidad viral intestinal, dominada por bacteriófagos, podría desempeñar un papel fundamental en la estructura de la microbiota.
El trasplante de viroma fecal (TVF) para normalizar el peso y el metabolismo
Con el fin de evaluar la eficacia potencial del TVF para convertir un fenotipo inicialmente obeso en uno delgado, se midieron algunos parámetros fisiológicos (peso, glucemia), así como la expresión de genes clave del metabolismo en ratones delgados (LF)2 y en ratones alimentados con una dieta rica en grasas (HF)2 durante 14 semanas. Resultados: el TVF procedente de un donante LF redujo el aumento de peso y normalizó la glucemia y la homeostasis energética en ratones HF. En particular, el TVF afectó a 7 genes implicados en las vías de señalización de la leptina, en el metabolismo de la glucosa y en la lipólisis, entre otros, lo cual tiende a indicar que produce un efecto beneficioso adicional sobre el peso y el metabolismo.
Efecto beneficioso gracias a la modulación intestinal
El tratamiento previo de ratones HF con ampicilina (Amp)2 restó eficacia al TVF, lo cual indica que el efecto beneficioso del TVF se debe a la modulación de la microbiota intestinal. De hecho, los distintos tratamientos examinados (TVF o TVF + Amp) modificaron el índice de diversidad de Shannon viral y bacteriano de los ratones HF. Como era de esperarse, la Amp o la dieta HF provocan una disminución de la diversidad bacteriana, que el TVF restaura hasta un nivel similar al de los ratones LF. Mientras que la dieta HF no parece afectar mucho la diversidad viral, esta aumenta significativamente tras la administración de Amp, seguida o no de un TVF. La administración de Amp podría tener como consecuencia la inducción de prófagos3 modificando profundamente las comunidades bacterianas y virales, que el TVF restaurará, aunque solo parcialmente.
Efectos en la microbiota y el metaboloma
El TVF podría tener una potente influencia en la composición bacteriana y viral de la microbiota intestinal de los ratones receptores. De hecho, el perfil microbiano del grupo HF+TVF fue significativamente diferente del de los dos grupos HF y LF, lo cual puede explicarse por la gran diversidad viral existente dentro de los grupos LF y por las dietas distintas (LF o HF). Esta misma observación es aplicable a ciertos metabolitos circulantes asociados con la obesidad, dado que se observaron diferencias significativas entre los grupos HF+TVF, HF y LF. Así pues, los virus trasplantados podrían modular la composición de la microbiota y provocar su conversión a un fenotipo más cercano al de los ratones delgados. Este estudio inicial subraya la utilidad de seguir evaluando el TVF para el tratamiento de enfermedades asociadas con una disbiosis en el ser humano.
1) Por ahora, el TMF se usa exclusivamente contra infecciones recurrentes por Clostridioides difficile (denominada anteriormente Clostridium difficile).
2) Cinco grupos de tratamiento: LF (Low Fat): grupo de control compuesto por ratones delgados que recibieron una dieta normal; HF (High Fat): ratones que recibieron una dieta rica en grasas durante 14 semanas; HF + ampicilina (Amp); HF + Amp + TVF; HF + TVF; tratamiento con Amp: 24 horas antes del TVF; TVF: durante las semanas 6 y 7.
3) El prófago es la forma del bacteriófago incorporado en el genoma de la bacteria infectada.
Algunas bacterias características de los productos lácteos, llamadas lactobacilos, también pueden vivir en la nariz. Unas especies concretas, más peludas, podrían reducir el riesgo de sinusitis.
Cuando oye la palabra «lactobacilos», quizá piense en el yogur, en el que abundan estas bacterias, o en la microbiota intestinal. Pero ¿sabía que estos microorganismos en forma de bastoncillos, que producen ácido láctico (de ahí su nombre), también están presentes en las vías nasales?
Pero, sobre todo, algunos tipos de Lactobacillus casei (una especie de lactobacilos) aislados en narices sanas cuentan con múltiples pelos que les permiten adherirse con fuerza a las paredes nasales. Al igual que el Hombre Araña trepando un edificio, estos lactobacilos específicos pueden escalar nuestras cavidades nasales contra viento (estornudos) y marea (secreciones). Cuando llega al lugar adecuado, L. casei inhibe a los agentes infecciosos, que no podrán instalarse en un terreno ya ocupado y cuyo crecimiento se verá dificultado por el ácido láctico que producen dichos lactobacilos.
¿Pronto un espray probiótico?
Estos primeros resultados impulsaron a los investigadores a probar un espray con «lactobacilos peludos» en 20 voluntarios sanos. El resultado es que las bacterias parecen conseguir implantarse, al menos temporalmente, en la cavidad nasal. Así pues, el papel beneficioso de los lactobacilos no se limitaría a la microbiota intestinal y vaginal dado que su efecto sobre las vías respiratorias, hasta ahora poco conocido, ofrece nuevas pistas terapéuticas en lasafecciones respiratorias crónicas.
Un equipo de investigadores identificó un «perfil» bacteriano asociado con el deterioro cognitivo y descubrió que una dieta mediterránea y cetogénica (rica en grasas y pobre en azúcares) puede frenar la evolución de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo más frecuente. Todavía se desconocen sus mecanismos exactos, aunque parece seguro que la microbiota intestinal participa en su desarrollo. Puesto que la microbiota también depende de lo que comemos, se está difundiendo cada vez más la idea de prevenir esta enfermedad gracias a la alimentación. La dieta mediterránea y la dieta cetogénica –conocida por su acción sobre la microbiota intestinal y el cerebro– estarían especialmente indicadas. Sin embargo, aún falta comprender cómo influyen en la progresión de la enfermedad...
Una dieta combinada
Un grupo de investigadores estadounidenses intentó identificar marcadores microbianos y cerebrales en los estadios incipientes de la enfermedad para observar los efectos de la alimentación en su desarrollo. Para ello, seleccionaron a 17 individuos –11 pacientes con un trastorno cognitivo moderado (estadio temprano de la enfermedad) y 6 personas sanas– y los sometieron alternadamente a dos dietas distintas: una combinaba los principios de la dieta mediterránea con los de la dieta cetogénica y la otra era pobre en grasas y rica en glúcidos. También compararon su microbiota intestinal antes y después de estas dietas.
«Perfiles» bacterianos característicos del deterioro cognitivo
A pesar de una diversidad microbiana relativamente comparable entre los individuos sanos y los enfermos antes y después del inicio de una de las dos dietas, los investigadores identificaron en los pacientes varios marcadores (entre ellos, la actividad de determinadas bacterias intestinales) que podrían ser útiles para detectar un deterioro cognitivo moderado. Por otra parte, observaron que las dos dietas modificaban la microbiota intestinal de los participantes, pero con efectos muy diferentes según el tipo de dieta y según el estado cognitivo de los participantes. Estos resultados abren la vía a la realización de nuevos estudios para definir nuevos marcadores del deterioro cognitivo relacionados con la microbiota intestinal y comprender cómo estas interacciones con la alimentación podrían mejorar el estado de los pacientes de alto riesgo, concluyen los científicos.
Nagpal R, Neth BJ, Craft S et al. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. Vol: 47.p.529-542. 2019; https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032
Ciertas bacterias intestinales y metabolitos sanguíneos podrían caracterizar la progresión de la nefropatía crónica. Además de abrir el camino hacia el descubrimiento de biomarcadores, estos estudios proponen pistas etiológicas.
La nefropatía crónica (NC) se acompaña de modificaciones específicas de la microbiota intestinal y de ciertos metabolitos circulantes. Sin embargo, aún se sabe poco de las funciones de la microbiota y de su compleja relación con el metabolismo del huésped durante la progresión de la NC. De ahí la idea de realizar este estudio que incluyó a 72 pacientes con NC de distintos grados de severidad (26 casos leves, 26 moderados y 20 severos) y a 20 controles con función renal intacta. Se llevó a cabo la (sidenote:
Técnica de secuenciación del ADN de alta velocidad, denominada «secuenciación aleatoria», que permite secuenciar grandes cantidades de ADN en un tiempo récord. Por ejemplo, esta técnica puede aplicarse para secuenciar genomas enteros.
) de las heces y se determinó el perfil de metabolitos sanguíneos centrado en los ácidos biliares (AB), los ácidos grasos de cadena corta y las toxinas urémicas.
Un perfil bacteriano y metabólico característico
Trece especies bacterianas y seis metabolitos circulantes presentaron modificaciones significativas (aumento o descenso) desde los estadios incipientes hasta los más avanzados de la NC, o bien únicamente en uno o varios estadios específicos. Por ejemplo, se pudo diferenciar entre controles y pacientes con estadios incipientes de NC gracias a Bacteroides eggerthii, mientras que Prevotella sp. 885 mostró una correlación con la excreción de urea, reflejando la progresión de la enfermedad. Así pues, ciertas bacterias intestinales podrían ser biomarcadores útiles para el diagnóstico temprano y el seguimiento de la NC. En cuanto a los metabolitos, la concentración de ácido propiónico presentó un descenso significativo en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad, facilitando la discriminación de los mismos.
Pistas etiológicas
Se observó una mayor presencia de genes bacterianos relacionados con la biosíntesis de AB en la NC incipiente, lo cual indica que podría ser al principio del descenso de la función renal cuando las bacterias intestinales transforman los AB primarios en AB secundarios. En los estadios avanzados se observó un enriquecimiento de las siguientes vías:
- por un lado, aquellas relacionadas con el metabolismo de (sidenote:
Esteroides, éter-lípidos, ácidos grasos poliinsaturados
) probablemente implicados en el síndrome metabólico –síndrome frecuentemente acompañado de dislipidemia, un conocido factor causal de la NC–,
- y por otro lado, aquellas relacionadas con la biosíntesis de lipopolisacáridos (LPS, endotoxinas inflamatorias). Así pues, las modificaciones del metabolismo de la microbiota y la inflamación del huésped podrían contribuir a la salud renal.
Asociaciones entre bacterias y metabolitos
Por último, el equipo de investigadores identificó bacterias intestinales implicadas en las alteraciones de los metabolitos circulantes, lo cual apunta a un posible papel de la microbiota intestinal en la patogenia de la NC. Se demostró una correlación entre el claro descenso de B. eggerthii en pacientes con NC y la síntesis de AB secundarios en el estadio incipiente de la enfermedad. Además, el aumento de la síntesis de LPS en los estadios avanzados podría atribuirse, al menos en parte, a un aumento de Escherichia coli y otras especies de enterobacterias. Estas asociaciones entre bacterias y metabolitos tienden a indicar que, o bien la especie produce ese metabolito, o bien el metabolito promueve o inhibe el crecimiento de la especie en cuestión. Esta mejor comprensión de la relación entre las especies intestinales y el metabolismo del huésped en distintos estadios de la NC abre pistas interesantes sobre la etiología y el diagnóstico de la enfermedad.
Un estudio reciente revela por fin el modo de acción beneficioso de ciertas bacterias intestinales en la concentración de colesterol en el ser humano y propone un nuevo y valioso papel de la microbiota intestinal en la salud.
La hipercolesterolemia, esto es, una concentración excesiva de colesterol circulante, está estrechamente relacionada con el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares, que son el origen de (sidenote:
Bibliografia: Goldstein, J.L., and Brown, M.S. (2015). A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 161, 161–172.
) Los medicamentos como las estatinas constituyen estrategias que permiten disminuir la concentración de colesterol en la sangre. Por desgracia, estas moléculas no actúan sobre el colesterol aportado por la alimentación y pueden tener numerosos efectos secundarios. ¿Y si en las profundidades del intestino se encontrara una nueva pista para el tratamiento de la hipercolesterolemia?
Descubrimiento del mecanismo implicado en el ser humano
Unos investigadores acaban de identificar en la microbiota intestinal el mecanismo de degradación del colesterol en el intestino por ciertas bacterias, que permite disminuir su concentración fecal y sanguínea. No es nueva la idea de que unas bacterias intestinales puedan degradar el colesterol puesto que esta actividad bacteriana ya se conocía hace un siglo. Sin embargo, nunca se había podido identificar el funcionamiento preciso en el ser humano porque la mayoría de las bacterias son difíciles de cultivar en placas de Petri en el laboratorio, lo cual complica mucho su estudio.
El factor clave es el gen IsmA
Mediante múltiples métodos analíticos, los investigadores identificaron en estas bacterias el gen «IsmA» (gen A del metabolismo intestinal de los esteroides), que estaría implicado en la degradación del colesterol en el intestino. Las personas portadoras de este gen en la microbiota intestinal tenían cantidades reducidas (55 a 75%) de colesterol en las heces con respecto a las personas no portadoras. La concentración de colesterol en la sangre también era baja en los portadores.
¿Hacia nuevas estrategias terapéuticas?
Estas nuevas investigaciones prometedoras permiten imaginar nuevas estrategias dirigidas a la microbiota intestinal: si se introdujeran estas bacterias que degradan el colesterol en la microbiota intestinal o se aumentara su cantidad mediante la administración de prebióticos, se podría luchar contra la hipercolesterolemia.
La disbiosis intestinal asociada al estrés podría estar implicada en la patogenia de los trastornos depresivos. Además, al alterar la vía serotoninérgica, podría limitar la eficacia de una familia de antidepresivos.
Frente a trastornos depresivos mayores, los tratamientos disponibles actualmente como la fluoxetina –un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina– siguen mostrando una eficacia solamente parcial. Mientras que la microbiota intestinal, por su sensibilidad al estrés crónico, constituye una diana terapéutica en la depresión, hasta ahora ningún estudio había evaluado si podía afectar la eficacia de los antidepresivos. Un estudio realizado por un equipo francés ha permitido colmar esta laguna. Su objetivo era investigar si la disbiosis intestinal inducida por el estrés repetido podía ser responsable de cambios metabólicos capaces de alterar el comportamiento emocional y la respuesta a los medicamentos serotoninérgicos.
Transferir la depresión mediante un trasplante fecal
Para determinar si la depresión era transmisible, los investigadores trasplantaron la microbiota intestinal procedente de un modelo murino de estrés crónico moderado a ratones receptores sanos tratados previamente con antibióticos, un método que permite transferir la mayor parte de los elementos de la disbiosis. En los ratones receptores se observó un comportamiento similar a la depresión, así como una reducción de la neurogénesis en el hipocampo y de las concentraciones de serotonina (limitación de su síntesis y recaptación, estimulación de su degradación). Al parecer, está implicado el triptófano, un aminoácido alimentario precursor de la serotonina cuyo metabolismo podría verse alterado por la disbiosis, porque sus concentraciones séricas fueron más bajas en los ratones receptores. Además, el trasplante exacerbó las alteraciones descritas puesto que los ratones receptores se vieron más afectadas que los ratones donantes; esta diferencia podría explicarse por la disminución de un clúster bacteriano, correlacionada con las concentraciones de triptófano.
Resistencia a los antidepresivos
Otro efecto importante del trasplante fecal es la alteración de los efectos antidepresivos y neurógenos de la fluoxetina en los ratones trasplantados (pero no en los ratones donantes). El antidepresivo no elevó las concentraciones de serotonina en el hipocampo y tampoco logró restaurar niveles normales de síntesis, recaptación y degradación del neurotransmisor. En cambio, el tratamiento con un precursor inmediato de la serotonina (5-HTP1, derivado hidroxilado del triptófano) restableció las concentraciones de serotonina en el hipocampo, mejoró la neurogénesis y alivió la depresión.
Un mecanismo, una terapia y un biomarcador
Así pues, al alterar la vía serotoninérgica del metabolismo del triptófano, una disbiosis intestinal podría explicar la patogenia de algunas formas de depresión y la ineficacia de la fluoxetina. Según los autores, la modulación de los microorganismos implicados en el catabolismo del triptófano podría representar una posible estrategia terapéutica. Además, las concentraciones plasmáticas de triptófano podrían usase como biomarcador para ayudar en la toma de decisiones terapéuticas. Sin embargo, aún falta confirmar los resultados de este estudio en el ser humano.
Una pizca de sal menos podría bastar para modificar la microbiota intestinal de las mujeres hipertensas. Sus bacterias producirían entonces gran cantidad de ácidos grasos beneficiosos que, una vez en la sangre, reducirían la presión arterial y la rigidez de las arterias.
Los hipertensos lo saben: tienen un riesgo mayor de accidente vascular cerebral, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, y tienen que controlar su dieta, en especial el consumo de sal porque la sal y la hipertensión no hacen buenas migas. A juzgar por los estudios realizados con ratones, el mecanismo que los relaciona podría tener su origen en las entrañas. Además, ya que toda nuestra alimentación influye sobre la microbiota, ¿por qué no la sal?
Una microbiota sensible a la sal
Unos investigadores británicos se preguntaron si una dieta rica en sal podía modular la microbiota intestinal. El experimento que realizaron con 145 pacientes hipertensos no tratados parece darles la razón: una reducción del consumo de sal, incluso modesto, modificó los tipos de bacterias albergadas en sus intestinos. Su microbiota intestinal así modificada producía más (sidenote:
Ácidos grasos de cadena corta (AGCC)
Los ácidos grasos de cadena corta son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro.
Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.) sustancias que pasan al torrente sanguíneo de los pacientes y activan receptores vasculares. Esto resulta beneficioso para los hipertensos ya que el aumento de los AGCC que circulan por la sangre parece acompañarse de una disminución de la presión arterial y de la velocidad de onda del pulso, que mide la rigidez de las arterias. Este efecto beneficioso podría tener relación con las propiedades antiinflamatorias que se atribuyen a estos ácidos grasos de origen bacteriano.
Únicamente en las mujeres hipertensas
Otra enseñanza del estudio: los mecanismos que intervienen serían diferentes entre las mujeres y los hombres. Observando con mayor detalle, la modificación de los AGCC sanguíneos bajo el efecto de una dieta baja en sal en realidad solo se demostró en las mujeres, sin que se sepa todavía el porqué. En cualquier caso, tanto los cocineros como las cocineras deberán procurar no añadir demasiada sal a sus platos, sobre todo si un hipertenso (hombre o mujer) se sienta a la mesa. De hecho, el consumo de sal es demasiado elevado en todos los países del mundo y su reducción es recomendable para todos, y en especial para los hipertensos.
Chen L, He FJ, Dong Y, Huang Y, Wand C et al. Modest Sodium Reduction Increases Circulating Short-Chain Fatty Acids in Untreated Hypertensives - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Hypertension. 2020;76:73–79. WHO. Salt reduction. 29 April 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/salt-reduction
¿Seremos, en un futuro cercano, capaces de identificar a las personas con osteoporosis mediante un simple análisis de heces? Mejor aún, ¿podemos esperar que la microbiota intestinal se convierta algún día en una diana posible de tratamientos preventivos o curativos para esta enfermedad en plena expansión?
Disminución de la masa ósea, lesiones de la microarquitectura del hueso, fragilidad excesiva del esqueleto, aumento del riesgo de fractura: estas son las consecuencias de la osteoporosis, una enfermedad estrechamente vinculada con el envejecimiento y que se encuentra en plena expansión en China donde representa un verdadero problema de salud pública. En este contexto, si se lograra confirmar la relación entre la osteoporosis y un desequilibrio de la microbiota intestinal –como tienden a indicar numerosos estudios– se daría un paso importante hacia la comprensión de los mecanismos implicados en la progresión de la enfermedad y el desarrollo de tratamientos preventivos o curativos.
Una microbiota intestinal diferente
Un equipo de investigadores chinos comparó la microbiota intestinal de 48 pacientes que padecían osteoporosis primaria con la de 48 sujetos sanos. A diferencia de lo que sucede con la osteoporosis secundaria, que se debe a una enfermedad, es imposible determinar la causa real de la osteoporosis primaria, aunque se sabe que los principales factores de riesgo son la edad y la menopausia. El ecosistema del tubo digestivo de los pacientes con osteoporosis primaria es globalmente más diversificado y se diferencia principalmente por una mayor cantidad de bacterias del género Dialister. Ya se sospechaba de la implicación de estas bacterias en la pérdida de masa ósea dado que se asocian con concentraciones elevadas de IL-6, una molécula inflamatoria que favorece la degradación ósea. También contiene más bacterias del género Faecalibacterium, aunque los autores sugieren que esto se debe probablemente al mecanismo inverso: la mayor abundancia de tales bacterias, implicadas en la formación de hueso, podría ser la consecuencia de un ajuste compensatorio del organismo en respuesta a la pérdida de masa ósea.
¿Una herramienta diagnóstica en un futuro cercano?
Los investigadores intentaron determinar si estas diferencias de composición de la microbiota intestinalpodían usarse como marcadores de diagnóstico de la osteoporosis. Los resultados muestran que, en una población china, el análisis de las bacterias intestinales permite identificar con mucha precisión (superior al 98%) a las personas que padecen osteoporosis. Estos importantes descubrimientos abren nuevas perspectivas para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.
Xu Z, Xie Z, Sun J, et al. Gut Microbiome Reveals Specific Dysbiosis in Primary Osteoporosis. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:160. Published 2020 Apr 21.
