La amenaza continue de las infecciones respiratorias víricas

viral siguen siendo una gran preocupación a escala mundial, dado que llevan aparejadas considerables consecuencias socioeconómicas y sanitarias. A pesar de las campañas de vacunación y de los medicamentos antivíricos, la gripe sigue siendo la más impactante, en términos de contagios (5-10 % de la población mundial) y muertes (> 600 000 al año). Además de las epidemias anuales, la gripe es la causante de pandemias cada 10-20 años, de las cuales la más famosa es la conocida como «gripe española», de 1918 a 1919 (con 50 millones de defunciones) y la más reciente, la pandemia de gripe H1N1 en 2009 (con una sobremortalidad de 400 000 defunciones) [1]. Las pandemias no se limitan a la gripe, como ha mostrado la COVID- 19 [2]. Es especialmente preocupante el aumento de la frecuencia de pandemias que se han producido en las últimas décadas, un fenómeno explicado en parte por los cambios climáticos y por la actividad humana, en general.

La microbiota intestinal en la salud y en las enfermedades

La microbiota intestinal desempeña una función clave en el mantenimiento de la salud humana y es decisiva para el control de las infecciones (respiratorias) [3, 4]. Existen muchos factores que pueden alterar la diversidad y la composición de la microbiota intestinal, y conducir a una disbiosis. Entre ellos, situaciones patológicas como infecciones, trastornos inflamatorios o metabólicos crónicos pueden desencadenar una alteración profunda de la composición y el funcionamiento de la microbiota intestinal. Las modificaciones en las comunidades bacterianas del intestino pueden influir en la evolución de la enfermedad, incluso en órganos alejados (por ejemplo los pulmones) [3, 4], como han demostrado los experimentos de transferencia de microbiota disbiótica. A continuación, resumimos los efectos de las infecciones respiratorias agudas de origen viral en la microbiota intestinal.

Las infecciones respiratorias víricas conducen a una disbiosis intestinal

Ciertos hallazgos clínicos parecen indicar que durante la infección por gripe se produce una disbiosis de la microbiota. La abundancia relativa de Actinobacteria, Erysipelotrichea, Clostridia y de productores benignos de butirato (familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae) se reduce en pacientes con H1N1. Por otro lado, se desarrollan patógenos oportunistas como Escherichia-Shigella y Prevotella [5]. En modelos experimentales (con ratones) también se produce una disbiosis intestinal transitoria, con un pico en los 5-7 días posteriores a la infección [6-9]. Los cambios se producen en los niveles taxonómicos, sin modificaciones en la diversidad alfa. La infección reduce el crecimiento de las bacterias que favorecen un buen estado de salud, como Lactobacilli, Bifidobacteria y bacterias filamentosas segmentadas. Numerosas especies capaces de transformar por fermentación fibras alimentarias en ácidos grasos de cadena corta (AGCC) se ven afectadas. Por ello, la producción de AGCC se desploma cuando hay infección por gripe [9]. Los bajos niveles de comensales benignos se asocian a la proliferación de bacterias nocivas como Gammaproteobacteria (Escherichia coli) y bacterias que dañan la mucosa como Verrucomicrobia (Akkermansia genus) y Ruminococcus. La infección por SARSCoV- 2 también produce alteraciones en la microbiota intestinal de los pacientes, por ejemplo, una menor abundancia de productores de butirato, como varios géneros bacterianos de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (Roseburia) [5, 10]. Por otro lado, se ha observado una abundancia significativamente mayor de bacterias patógenas oportunistas como Streptococcus (clase Bacilli), Rothia y Actinomyces. Hay que señalar que, en pacientes con COVID-19, también se ha descrito una proliferación de patógenos micóticos oportunistas (géneros Aspergillus y Candida) [11]. En conjunto, las respiraciones infecciosas de origen viral conducen a una reducción de bacterias comensales benignas y al enriquecimiento de agentes patógenos nocivos oportunistas. Las posibles modificaciones en la estructura, la composición y la actividad funcional de la microbiota intestinal pueden ser biomarcadores de la gravedad de la enfermedad.

Mecanismos que conducen a una disbiosis intestinal

Es probable que existan varias causas que conduzcan a una disbiosis intestinal durante infecciones respiratorias víricas, como la liberación de citocinas inflamatorias y una reducción de la absorción de comida (Figura 1). La infección provoca una pérdida de peso sustancial debido a la falta de apetito. Experimentos consistentes en alimentar a ratones en pares indican claramente que un rápido descenso en la ingesta de alimento reproduce los cambios de la microbiota intestinal observados durante una gripe [8]. La evidencia reciente sugiere que el FNTa influye en la disbiosis asociada a la inapetencia durante una infección respiratoria vírica [12]. Los interferones de Tipo I y II, que son fundamentales para la respuesta antivírica del huésped, también desempeñan una función en la disbiosis intestinal [5,6].

Además, es probable que, en la disbiosis intestinal, intervengan la hipoxia (un síntoma de infección respiratoria vírica aguda), las alteraciones en el sistema nervioso entérico y una respuesta inmunitaria local alterada [13] (Figura 1). En el caso de la COVID-19, además de estos mecanismos, es posible que la replicación viral local influya en la disbiosis intestinal. La enzima convertidora de angiotensina II (ECA2), el receptor del SARS-CoV-2, es determinante para mantener el ecosistema microbiano del intestino. Dada la falta de ACE2 disponible durante la infección por SARS-CoV-2, es de esperar que este factor influya en la composición y el funcionamiento de la microbiota intestinal [13].

Consecuencias de una disbiosis intestinal en complicacions secundarias

La disbiosis intestinal durante una infección respiratoria vírica tiene consecuencias locales y distales, y puede ser un factor clave que contribuya a la gravedad de la enfermedad y a una evolución mortal (Figura 2). Los pacientes con infección respiratoria de origen viral pueden presentar síntomas similares a los de la gastroenteritis, como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. La alteración de la microbiota intestinal puede explicar estos trastornos. También es probable que la microbiota alterada, con la aparición de patobiontes y bacterias que dañan el moco intestinal, intervenga en la inflamación y la alteración de la integridad de la barrera del intestino [6]. A su vez, la permeabilidad de la barrera intestinal puede aumentar las concentraciones de endotoxinas en la sangre, provocando, en última instancia, inflamación, proliferación de citocinas y disfunciones pulmonares [14]. Las infecciones respiratorias de origen viral pueden desembocar en infecciones entéricas secundarias y septicemia. La disbiosis intestinal (y el descenso de AGCC) pueden ser importantes en este contexto. En efecto, los AGCC son decisivos en la homeostasis, la integridad de la barrera intestinal y el control de los patógenos entéricos [15]. Nuestros datos recientes muestran que, además de los trastornos locales, una disbiosis intestinal puede obstaculizar, a distancia, las defensas del huésped en los pulmones [9] (Figura 2). En buenas condiciones de salud, la microbiota intestinal defiende a los pulmones, de manera remota, contra infecciones bacterianas, en parte reforzando la actividad bactericida de los macrófagos pulmonares [16].

Durante una gripe, este eje se ve alterado y bacterias oportunistas invaden los pulmones, produciendo una sobreinfección bacteriana, que es una de las causas principales de muerte en las epidemias y pandemias de gripe [1]. Hemos mostrado que una menor producción de acetato (el AGCC principal) por la microbiota intestinal es parcialmente responsable de este efecto [9]. Conjuntamente, la disbiosis puede influir en las señales y síntomas gastrointestinales y pulmonares (así como en la mortalidad general) de las infecciones respiratorias víricas. ¿Podemos usar las vías intestino-pulmones como base para controlar mejor la gravedad y la tasa de mortalidad de las infecciones respiratorias víricas?

Perspectivas intervencionistas

La microbiota intestinal es vital para las defensas de los pulmones frente a la infecciones respiratorias, por lo que revisten un gran interés estrategias intervencionistas dirigidas a los comensales intestinales, para armar, de manera preventiva, a los pulmones frente a patógenos víricos y proteger a la microbiota de las perturbaciones asociadas con las infecciones víricas (Figure 3). Esto es particularmente importante en personas con un desequilibrio general de microbiota intestinal, como las personas mayores y pacientes con comorbilidades, quienes, como sabemos, están más expuestos a las infecciones.

Pueden ser relevantes soluciones como (i) complementos alimenticios destinados a nutrir a nuestros microorganismos beneficiosos (como fibras prebióticas) y (ii) bacterias indígenas (conocidas como probióticos) para reponer los microorganismos benignos que le falten a nuestro intestino y optimizar sus funciones metabólicas. Estas estrategias, especialmente si se personalizan (es decir, según el análisis de la microbiota intestinal en la población «de riesgo»), pueden mejorar los parámetros clínicos y acelerar la recuperación de pacientes que padezcan infecciones respiratorias víricas agudas. Los probióticos, como algunas bifidobacterias y Lactobacillus spp, pueden reducir la gravedad de la gripe, mediante mecanismos aún desconocidos [17]. Un estudio reciente, de gran importancia en la actualidad, demostró que la bacterioterapia oral, junto con la terapia habitual con fármacos, arrojaba pistas prometedoras sobre el manejo de pacientes de COVID-19 [18].

Los billones de microorganismos que pueblan el intestino humano poseen un número mucho mayor de genes que el genoma del propio huésped. Muchos de estos genes codifican a catalizadores de proteínas (enzimas), que permiten a la microbiota intestinal realizar un amplio abanico de reacciones químicas, ampliando la bioquímica asociada al cuerpo humano. Una característica principal del metabolismo microbiano intestinal es su variabilidad. Así, en una comunidad, tanto varía la composición de la microbiota como las capacidades metabólicas de cada individuo. Conforme identificamos nuevas asociaciones entre la microbiota intestinal y la salud, se hace más importante caracterizar las transformaciones metabólicas microbianas a nivel molecular.

Una de las actividades importantes asociadas a la microbiota intestinal es la capacidad de modificar químicamente las estructuras de los fármacos de molécula pequeña [1]. Los fármacos administrados por vía oral se topan con las bacterias intestinales antes de ser absorbidos en el intestino delgado, o bien en el intestino grueso si su biodisponibilidad por vía oral es baja. Los fármacos administrados por vía oral o inyectados, o sus metabolitos, también llegan a la microbiota si son excretados por la bilis en el intestino. Dado que la actividad farmacológica de un fármaco deriva directamente de su estructura química, el metabolismo microbiano puede tener una gran influencia en la acción del fármaco.

Efectos del metabolismo microbiano intestinal de los fármacos

El metabolismo microbiano intestinal tiene distintas consecuencias sobre la acción y eficacia de los medicamentos (Figura 1). Como ilustran los ejemplos sobre fármacos azoicos, el metabolismo microbiano de los «profármacos» (precursores inactivos) puede ser necesario para generar el agente farmacológico activo. Este descubrimiento ha inspirado el diseño de nuevas estrategias para la liberación selectiva de fármacos en el intestino grueso, que dependen de las actividades metabólicas microbianas.

La metabolización que realiza la microbiota intestinal también puede afectar de forma negativa a la actividad de los fármacos, al alterar las interacciones con las dianas terapéuticas del huésped. Un ejemplo es la digoxina, un medicamento para tratar algunas enfermedades cardiacas, hecho a base de un producto natural. En el 5-10 % de los pacientes, la microbiota intestinal reduce el anillo de lactona a, b-insaturada de la digoxina para dar dihidrodigoxina. Esta sutil modificación, realizada por la bacteria intestinal Eggerthella lenta, reduce en gran medida la afinidad de unión con la diana de la digoxina (Na+/K+ ATPasa), lo que conlleva una pérdida de eficacia [2]. Otro buen ejemplo es el tratamiento de primera línea de Parkinson, la levodopa. La conversión de levodopa a dopamina por enzimas en el cerebro del huésped es fundamental para aliviar los síntomas. El metabolismo microbiano intestinal de la levodopa también produce dopamina [3, 4]. Dado que la dopamina generada en la periferia no puede atravesar la barrera hematoencefálica, este efecto podría reducir la cantidad de levodopa que llega al cerebro.

Por último, además de reducir la actividad, las modificaciones químicas creadas por microbios intestinales pueden producir toxicidad no deseada. Por ejemplo, el metabolismo microbiano intestinal ha sido implicado en la letalidad asociada a la administración concomitante del medicamento antivírico brivudina con antineoplásicos de fluoropirimidina. Este desenlace se atribuye a la metabolización microbiana intestinal de sorivudina a bromoviniluracilo. Este metabolito inhibe una enzima clave del huésped implicada en la inactivación del 5-fluorouracilo, lo que aumenta su concentración a niveles mortales.

Una característica importante del metabolismo microbiano intestinal de los fármacos es su variabilidad entre pacientes. Este fenómeno se debe a la variabilidad de la microbiota intestinal. A pesar de que ciertas actividades metabólicas se encuentran en muchos organismos, otras están realizadas por un subconjunto pequeño y de escasa abundancia en la comunidad intestinal. El metabolismo puede variar entre cepas de la misma especie, e incluso entre bacterias estrechamente relacionadas puede haber grandes diferencias en los genomas. Por ese motivo, quizá no sea sorprendente que la composición de la comunidad intestinal suela ser un predictor pobre de su metabolismo, y que el metabolismo de algunos medicamentos sea rápido en ciertas personas e inexistente en otras. Es posible que esta variabilidad tenga consecuencias importantes, pero aún no la comprendemos totalmente en pacientes que toman varios medicamentos de molécula pequeña.

Comprender el metabolismo de los fármacos a nivel molecular

Para comprender completamente el metabolismo microbiano intestinal de los fármacos es necesario vincular las actividades individuales con los microbios, genes y enzimas. Suele ser necesario identificar a microbios específicos metabolizadores de fármacos que permitan realizar estudios farmacodinámicos posteriores. Esto puede lograrse examinando cepas disponibles de microbios intestinales, o bien aislando directamente organismos metabolizadores desde muestras de microbiota intestinal compleja. Luego, es necesario relacionar las transformaciones observadas con genes y enzimas. Esto es fundamental para estudiar el metabolismo en comunidades intestinales complejas, ya que los genes que codifican enzimas metabólicas permiten la detección y la predicción de actividades individuales en genomas microbianos y datos de secuenciación del microbioma. La vinculación del metabolismo de los medicamentos con los genes microbianos puede conseguirse de varias maneras, como el análisis racional de genomas para encontrar enzimas con las capacidades catalíticas necesarias, la secuenciación de ARN para identificar genes que aumentan específicamente en respuesta a un fármaco, y mediante la genómica comparativa, que permite asociar los genes con las capacidades metabólicas.

Identificación de nuevas actividades metabólicas

Hasta 2019, se comunicaron unos 60 ejemplos de metabolismo microbiano intestinal de fármacos. Dos estudios recientes utilizaron técnicas de cribado analítico masivo y de experimentación para realizar investigaciones a gran escala sobre el metabolismo microbiano intestinal de fármacos, lo que permitió ampliar el abanico de transformaciones conocidas. Goodman y colaboradores examinaron a 76 cepas bacterianas aisladas del intestino humano por su capacidad para metabolizar 271 medicamentos de molécula pequeña y descubrieron que dos tercios de estos fármacos habían sido modificados por al menos un organismo [8]. El grupo de Donia realizó un estudio análogo de 575 fármacos, utilizando una muestra del microbioma intestinal de un paciente ex vivo y halló 45 transformaciones nuevas [6]. Estos hallazgos sugieren que el número de fármacos susceptibles de ser metabolizados puede ser mayor de lo que se sabía hasta ahora; sin embargo, la gran mayoría de estas actividades recién descubiertas aún no se ha confirmado in vivo, por lo que sigue sin conocerse su relevancia para los pacientes.

Manipulación del metabolismo microbiano intestinal de los fármacos

Una vez que se averigua que la microbiota intestinal transforma un medicamento de molécula pequeña, el siguiente paso lógico es investigar cómo se puede controlar esta actividad, tanto para evaluar las consecuencias del metabolismo sobre la acción del fármaco como para mejorar el tratamiento del paciente, si se observara que este metabolismo es perjudicial. Se han utilizado varios métodos para lograr este objetivo. Con modelos animales gnotobióticos (animales axénicos colonizados de forma controlada con una microbiota específica), se pueden comparar comunidades que contienen bien cepas intestinales metabolizadoras del fármaco o mutantes que carezcan de estas actividades específicas. En los estudios del laboratorio de Goodman sobre brivudina se ilustra muy bien la utilidad de este enfoque [5].

Sin embargo, la manipulación genética supone un desafío en comunidades microbianas complejas nativas, lo que nos conduce a evaluar enfoques alternativos. Una posible estrategia es aprovechar el conocimiento de la fisiología bacteriana del intestino para orientar la manipulación del entorno intestinal mediante intervenciones alimenticias. Por ejemplo, en el caso de la digoxina, Turnbaugh y sus colaboradores observaron que la presencia de la L-arginina disminuye el metabolismo del fármaco por E. lenta [2]. Después, demostraron que al administrar una alimentación rica en proteínas a ratones axénicos colonizados con E. lenta se reducía la inactivación del fármaco in vivo.

Otra estrategia interesante es identificar a moléculas pequeñas que inhiben la actividad de las enzimas bacterianas intestinales metabolizadoras de fármacos, como descubrió el laboratorio de Redinbo en sus estudios sobre el metabolismo del irinotecán. El irinotecán es un profármaco metabolizado por células del huésped en inhibidor activo de la topoisomerasa SN- 38. El huésped metaboliza la SN-38 por glucoronidación, y produce un conjugado inactivo (SN-38G). Este metabolito se excreta en el intestino, donde las enzimas b-glucoronidasa (GUS) bacterianas intestinales eliminan el glucurónido. Esta reactivación produce una toxicidad dosis-limitante en el tubo gastrointestinal. El grupo Redinbo utilizó el cribado analítico masivo para identificar a los inhibidores selectivos de enzimas GUS bacterianas intestinales, y descubrió que prevenían los graves efectos secundarios causados por el irinotecán en un modelo murino [9]. Trabajos posteriores revelaron que estos compuestos aumentaban la eficacia del irinotecán al limitar su toxicidad [10]. En conjunto, estos trabajos han proporcionado una prueba fascinante para abordar de forma terapéutica el metabolismo bacteriano intestinal y ha impulsado nuevas iniciativas para el descubrimiento de inhibidores.

Próximas fronteras

El desarrollo exitoso de inhibidores de GUS como candidatos terapéuticos demuestra que gracias a una comprensión molecular del metabolismo microbiano intestinal de los fármacos los pacientes podrían salir beneficiados. Otro ámbito que podría transformarse gracias a este conocimiento es la medicina de precisión. Si se comprende cómo los microbios intestinales metabolizan medicamentos específicos, es posible que los médicos puedan utilizar los datos de secuenciación del microbioma o pruebas diagnósticas a partir de la microbiota para decidir cuándo y cómo recetar determinados medicamentos.

Un mayor reconocimiento del valor del metabolismo microbiano intestinal de los medicamentos podría influir incluso en el propio proceso de descubrimiento de los medicamentos. Los farmacéuticos clínicos suelen evitar grupos funcionales que se sabe que son transformados por bacterias intestinales, debido a asociaciones previas con toxicidad y efectos secundarios. Cabe imaginar que se descubrirán transformaciones nuevas e imprevistas en las primeras etapas del desarrollo de un fármaco estudiando los microbios intestinales individuales o las comunidades complejas pacientes para averiguar el metabolismo ex vivo, del mismo modo en que se suele probar el metabolismo de los fármacos candidatos por las enzimas del huésped. Las diferencias en la composición y las funciones de la microbiota intestinal entre modelos animales y humanos deberían tenerse en cuenta en estudios clínicos y preclínicos. Por último, sería recomendable incorporar a los ensayos clínicos la recogida y análisis de muestras de microbioma para evaluar el metabolismo de los fármacos. Es posible que correlacionar el metabolismo con las diferencias de toxicidad y eficacia ayude a interpretar los resultados de dichos ensayos y a definir las poblaciones de pacientes destinatarios.

Microbiota intestinal y barrera intestinal 

La microbiota intestinal es la primera barrera para proteger a la mucosa intestinal frente a los patógenos. Este ecosistema complejo habita de manera estable el tracto gastrointestinal y limita el acceso a los nichos del intestino, así como a los nutrientes necesarios para la multiplicación de bacterias exógenas, mediante el fenómeno de la «resistencia a la colonización » [1] (Figura 1). Los enterocitos, que proporcionan una barrera física entre la luz intestinal y el anfitrión, absorben el agua y los nutrientes, y segregan péptidos antimicrobianos PAM (RegIIIg, b-defensins y cathelicidin) [2]. Gracias al reconocimiento de patrones moleculares asociados a los microorganismos (Microbe-Associated Molecular Patterns, MAMPs) por receptores específicos (como los Toll-Like-Receptors, TLR), estas células serán capaces de transducir la señal en citocinas y quimiocinas para señalar una infección y reclutar células inmunitarias (Figura 2). Las células caliciformes –secretoras de mucosidad– y las células M tienen la capacidad de hacer pasar a la luz intestinal antígenos intactos y capturados al azar provenientes de bacterias comensales, de patógenos o de antígenos alimentarios. A continuación, las células dendríticas (CD) los procesarán y los presentarán a las células de la inmunidad adaptativa. Esta función es fundamental para la tolerancia intestinal y la inducción de respuestas inmunitarias en las mucosas [2]: así, se produce un equilibrio permanente entre las respuestas pro- y antinflamatorias (Figura 2). Esto se ha demostrado en concreto en modelos de ratones con colitis inducida o con falta de receptores TLR: la ausencia de microbiota o de reconocimiento de la misma, reduce la proliferación de células epiteliales intestinales o la reparación de la barrera [2]. Por último, la mucosidad también proporciona una protección, al capturar los PAM que mantienen a los patógenos alejados del epitelio. En un modelo de ratones con carencia de Muc2 (gen codificante de una de las proteínas que componen la mucosidad), se observa un aumento de la translocación de bacterias comensales, y estos animales acaban padeciendo enfermedades inflamatorias intestinales [3].

Diálogo entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario innato 

De entre los actores del sistema inmunitario innato que participan en la homeostasis intestinal, las células presentadoras de antígenos (CPA) como los macrófagos (Mj)y las CD, desempeñan una función fundamental. Los Mj y las CD sintetizan la IL-10 y favorecen así la diferenciación en Treg [4] además de la maduración de los linfocitos Th17 mediante la implicación de bacterias comensales: las bacterias segmentadas filamentosas (Segmented Filamentous Bacteria, SFB). Estas tienen la particularidad de adherirse a las células epiteliales intestinales y producir una estimulación activa del sistema inmunitario [5] (Figura 3). Un estudio ha demostrado que la colonización de ratones con estas SFB induce la diferenciación de Th17 y ejerce así una protección frente a Citrobacter rodentium (equivalente en ratones de los EPEC y EHEC). Es posible que esta protección se pueda atribuir a la capacidad de las SFB para estimular la síntesis de IL-22 por Th17, citocina conocida por estimular la síntesis de los PAM [6]. Las CD, por su parte y gracias a una extensión de sus dendritas entre las células epiteliales, son capaces de fagocitar bacterias presentes en la luz intestinal. A continuación, estas bacterias son transportadas hasta los ganglios linfáticos mesentéricos para inducir la producción de IgA secretadas por los plasmocitos [1]). Las células linfoides innatas (Innate Lymphoid Cells, ILC) también desempeñan una función importante en la homeostasis intestinal, relacionada con su capacidad para iniciar y orientar las respuestas inmunitarias intestinales. Más concretamente, las ILC de tipo 3 (ILC3) ocupan un lugar especial en la interacción con la microbiota intestinal. A través de la síntesis de IL-22, estas células estimulan la producción de mucosidad y de PAM, además de la secreción de quimiocinas y el reclutamiento de células polimorfonucleares (PMN) (Figura 2) [1].

Diálogo entre la microbiota y el sistema inmunitario adaptativo

La maduración final del sistema inmunitario adaptativo se caracteriza por el asentamiento en la mucosa intestinal de linfocitos maduros efectores T proinflamatorios (Th17), antinflamatorios (Treg) y linfocitos B (Figura 2). Al margen de los efectos sobre los macrófagos y la diferenciación de los Th17, las SFB estimulan además el desarrollo de los órganos linfoides y participan en la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras de IgA que contendrán las bacterias patógenas en la mucosidad [5]. Otras bacterias comensales pueden estimular las respuestas inmunitarias adaptativas: una mezcla de 17 cepas de Clostridia, aislada de una muestra fecal humana e introducida en un ratón, induce una respuesta antinflamatoria al estimular los Treg [7]. Faecalibacterium prausnitzii también se ha identificado por su acción antinflamatoria in vitro e in vivo al actuar sobre el factor NF-kB, las CD y Mj, que segrega IL-10 y favorece la diferenciación de los Treg en detrimento de los Th17 [8]. De entre las Bacteroidetes, también se ha observado que Bacteroides fragilis y B. thetaiotaomicron ejercen una actividad antinflamatoria. B. fragilis sintetiza un polisacárido A (PSA) que suprime la producción proinflamatoria de IL-17, y estimula la secreción antinflamatoria de IL-10 Figura 3). En un modelo específico de colitis inducida por Helicobacter hepaticus, PSA estimula el desarrollo de los órganos linfoides, estimula el linfocito Treg y protege a los ratones [9]. 

Los metabolitos microbianos: unos mediadores importantes del diálogo entre la microbiota y la inmunidad adaptativa 

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los metabolitos derivados del triptófano y las sales biliares son los principales metabolitos procedentes de la microbiota intestinal que ejercen un efecto protector contra las infecciones [9, 10]. El butirato, el propionato y el succinato son conocidos por sus acciones sobre la homeostasia intestinal, sobre la secreción de mucosidad, pero también sobre las distintas células del sistema inmunitario. El butirato ejerce, entre otros, efectos antinflamatorios y antimicrobianos. En esta acción intervienen los receptores acoplados a las proteínas G (PGR) que se encuentran sobre las células epiteliales y los macrófagos [9]. F. prausnitzii es un gran productor de butirato, lo que puede explicar, en parte, su efecto antinflamatorio. De hecho, inhibe la activación de NF-kB e inhibe así la síntesis de citocinas proinflamatorias IFN-g, TNF-a, IL-1b, IL-8 por parte de los enterocitos [8] (Figura 3). Asimismo, induce modificaciones metabólicas y epigenéticas (a través de las histonas deacetilasas, HDAC) en macrófagos de ratones, amplificando así sus actividades antimicrobianas in vitro et in vivo [11]. Las bacterias comensales también pueden metabolizar el triptófano y producir sustancias antimicrobianas. Así, las Lactobacilli lo utilizan como fuente de energía para sintetizar un indol que se une a los receptores de arilhidrocarburos (AhR) presentes en las ILC3. Los AhR van a inducir primero la secreción de IL-22 por las ILC y posteriormente la secreción de AMP e inducirán una protección frente a infecciones [9].

Diálogo microbiotasistema inmunitario intestinal para protegerse de las infecciones víricas

De entre los virus entéricos, el norovirus y el rotavirus son las principales causas de gastroenteritis [12]. Los virus entéricos infectan distintos tipos celulares: los enterovirus 71 infectan específicamente las células caliciformes, mientras que el tropismo de los rotavirus se dirige principalmente hacia los enterocitos [13] (Figura 4A). La microbiota intestinal actúa como una barrera contra las infecciones virales entéricas. Los virus han evolucionado y se han adaptado a su anfitrión desarrollando mecanismos que les permiten atravesar la barrera intestinal y escapar a la inmunidad de barrera: de hecho, es difícil infectar eficazmente por vía oral a ratones con virus entéricos humanos [13]. La penetración del virus en el enterocito provoca la secreción de interferón (IFN) de tipo III. La detección vírica puede inducir IL-la, que activa las ILC3 para producir la IL-22. Esta IL protege de las infecciones virales entéricas y actúa en sinergia con los IFN de tipo III para inducir la expresión de efectores antivirales y de IL-15. El reconocimiento vírico por parte de los TLR-3 conduce a la activación de la vía NF-kB así como la producción de IL-15. La IL-15 activa los linfocitos citotóxicos (células NK). Los virus que han atravesado la barrera intestinal inducen una producción de IFN de tipo I por los macrófagos de la lámina propia (Figura 4B). Ciertos virus entéricos (rotavirus, reovirus, enterovirus) son capaces de unirse a las bacterias intestinales, favoreciendo la penetración en las células epiteliales intestinales [13]. Las SFB, que permiten una renovación epitelial, proporcionan una protección frente a la infección por rotavirus en el ratón al expulsar las células infectadas [14]. Los ácidos biliares metabolizados por la microbiota intestinal también desempeñan una función al proteger al intestino delgado (pero no al colon) de la infección aguda por el norovirus en el ratón, y favorecen la producción de IFN de tipo III en el intestino delgado [15].

La COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que actualmente sigue afectando a decenas de millones de personas en todo el mundo. Aunque la mayoría de los pacientes con COVID-19 presenta síntomas respiratorios, hasta un 20 % muestra síntomas gastrointestinales (GI) como diarrea [1], lo que sugiere que el tubo digestivo es un foco extrapulmonar de la infección por SARS-CoV-2 y de expresión de esta enfermedad. Además, la COVID-19 presenta un amplio abanico de niveles de gravedad, que va desde ser asintomática, leve, grave, hasta crítica con insuficiencia respiratoria e incluso la muerte [2].

El tracto gastrointestinal es el órgano inmunitario más grande en los seres humanos, y desempeña funciones decisivas en la defensa del anfitrión ante infecciones por patógenos. Hay billones de microorganismos que viven y colonizan el intestino humano –bacterias, hongos, virus y otras formas de vida que en conjunto se conocen como microbiota– que regulan la inmunidad del anfitrión. Por tanto, es de vital importancia entender si la microbiota intestinal modula la susceptibilidad del anfitrión a la infección por SARS-CoV-2 y su gravedad, así como el impacto de la infección por SARS CoV-2 en la microbiota intestinal del anfitrión y su efecto posterior a largo plazo en la salud humana.

La microbiota intestinal y la COVID-19

Pacientes con COVID-19 presentaron, en comparación con personas sanas, alteraciones significativas en el microbioma intestinal, caracterizadas por una disminución de bacterias comensales beneficiosas y un aumento de patógenos oportunistas en el intestino (Figura 1) [3]. La disminución de los simbiontes intestinales persistió incluso después de la resolución de la COVID-19. Los valores de referencia (en el momento de la hospitalización) de abundancia para las bacterias Coprobacillus, Clostridium ramosum y C. hathewayi se correlacionaron positivamente con la gravedad de la COVID-19, mientras que había una correlación inversa entre la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii (conocida por ser una bacteria antinflamatoria) y la gravedad de la enfermedad. El SARS-CoV-2 utiliza el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) para entrar en el anfitrión, y este receptor se encuentra altamente expresado tanto en el tracto respiratorio como en el gastrointestinal [4]. La ECA2 es importante para controlar la inflamación intestinal y la ecología microbiana del intestino [5]. Se observó que cuatro especies de Bacteroides, B. dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis, y B. ovatus, se asociaban negativamente con la expresión de la ECA2 en el intestino del ratón [6]. Curiosamente, su abundancia en el microbioma fecal también mostró una correlación inversa con la carga vírica fecal de SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 durante el curso de la enfermedad. Estos resultados sugieren que la COVID-19 perjudica a la MI humana y que es posible que esta module la defensa del anfitrión frente a la infección por SARS-CoV-2.

El microbioma fúngico y la COVID-19

El tracto gastrointestinal también alberga un amplio número de hongos, conocidos de forma colectiva como micobioma (microbioma fúngico), el cual se ha demostrado que está implicado de forma causal en la formación de la MI y en el desarrollo inmunitario [7]. Pacientes con COVID-19 también presentaban micobiomas intestinales alterados, caracterizados por un enriquecimiento de Candida albicans y configuraciones de micobioma muy heterogéneas (Figura 1) [8]. La diversidad del micobioma fecal en los pacientes con COVID-19 en el momento del alta era 2,5 veces superior a la de personas sanas. Había una fuerte presencia de hongos patógenos oportunistas como Candida albicans, C. auris y Aspergillus flavus en las heces de pacientes con COVID-19 durante el curso de la enfermedad. Se detectaron dos hongos patógenos asociados a síntomas respiratorios, A.lavus y A.niger, en muestras fecales de un subconjunto de pacientes con COVID-19, incluso después de la resolución de la enfermedad. En un 30 % de pacientes con COVID-19 persistieron micobiomas intestinales inestables y disbiosis.

El viroma intestinal y la COVID-19

Mediante secuenciación de escopeta de ARN vírico se encontró una firma de infección vírica intestinal activa en el 47 % de los pacientes con COVID-19, incluso en ausencia de síntomas gastrointestinales y después de la eliminación respiratoria del SARS-CoV-2 [9], lo que sugiere una infección «latente» por SARS-CoV-2 en el tracto gastrointestinal y un posible riesgo de transmisión fecal-oral. Los pacientes con esta actividad gastrointestinal del SARSCoV- 2 albergaban composiciones y funciones anómalas de la MI, caracterizadas por una gran abundancia de patógenos oportunistas y una mayor capacidad de biosíntesis de nucleótidos y aminoácidos y del metabolismo de los hidratos de carbono (glucólisis) [9].

El tracto gastrointestinal humano también alberga abundantes elementos víricos / bacteriófagos conocidos de forma colectiva como viroma intestinal. Pacientes con COVID-19 tenían una infrarrepresentación del virus del moteado leve del pimiento (virus ARN) y varias cepas de bacteriófagos (virus ADN) y un aumento de virus de ADN eucariotas derivados del entorno en muestras fecales, en comparación con personas sin COVID-19 (Figura 1) [10]. El viroma fecal en la infección por SARS CoV-2 reveló una mayor capacidad de codificación de genes asociados al estrés, la inflamación y la virulencia. En los valores de referencia del paciente, las abundancias fecales de virus ARN, del virus del mosaico suave del pimiento y de varias especies bacteriófagas se correlacionaban de manera inversa con la gravedad de la COVID-19. Estos virus también estaban asociados negativamente con los niveles en sangre de proteínas proinflamatorias, glóbulos blancos y neutrófilos, lo que indica que es posible que los virus residentes en el intestino modulen la respuesta inmunitaria a la infección por SARS-CoV-2. Entre las especies de virus ADN asociadas a la gravedad de la COVID-19, se observó que el 40 % de las especies tenían una relación inversa con la edad, lo que podría respaldar la observación de que las personas de edad avanzada presentan un mayor riesgo de padecer una COVID-19 más grave.

¿Qué es exactamente la microbiota humana?

Es probable que haya oído hablar de la “flora intestinal”. Pues bien, su nombre científico es “microbiota intestinal”. ¿Cuál es la definición de la microbiota intestinal? Se compone de trillones¹ de microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) que viven en nuestros intestinos tales como bacterias, virus, hongos (entre otros, levaduras) e incluso parásitos.

Por cierto, “microbiota” y “microbioma” son dos palabras que a menudo se usan indiferentemente aunque tienen significados ligeramente distintos: mientras que la microbiota se refiere básicamente a los microorganismos individuales y responde a la pregunta “¿quién está allí?”, el microbioma se refiere a su genoma, a “lo que llevan dentro”² y responde a la pregunta “¿qué hacen?” o “¿cuál es su función?

Cada uno de nosotros tiene una microbiota única, como si fuera una huella digital.¹ Al nacer, los microorganismos fecales y vaginales transmitidos por la madre durante el parto vaginal, o los microorganismos del entorno en el caso de un parto por cesárea,³ dan inicio a la colonización de la microbiota intestinal.⁴ Esta tarda alrededor de tres años en constituirse, diversificarse y estabilizarse.⁵ Una vez alcanzada la edad adulta,⁶ su composición se mantiene relativamente estable hasta la vejez, cuando sufre de nuevo una profunda transformación que la empobrece ligeramente.⁷

¿Por qué es importante la microbiota intestinal para la salud?

La microbiota intestinal puede considerarse como un órgano funcional del cuerpo humano. ¿Por qué debemos cuidar de nuestra microbiota? Trabaja en estrecha colaboración con los intestinos y tiene cuatro funciones importantes:

¿Cuáles son los factores que afectan a la microbiota intestinal?

La composición de la microbiota intestinal se caracteriza por su gran diversidad (número de especies diferentes presentes en un individuo dado) y por su abundancia (cantidad total de microorganismos presentes). En caso de perturbación de esta composición, se rompe el equilibrio y aparece una disbiosis ¹³ que puede asociarse con distintas enfermedades.

Numerosos factores pueden afectar a la diversidad y composición de la microbiota intestinal. Entre estos factores cabe mencionar los siguientes:

Factores individuales, tales como:

• La edad ⁶
• La genética ¹³ 
• Ciertas enfermedades y lesiones ¹³ 

Factores relacionados con el entorno del individuo, tales como:

• El uso de ciertos medicamentos como antibióticos, antiinflamatorios, etc. ⁸ 
• Las infecciones (gastroenteritis vital, etc.) ¹³
• El estilo de vida: alimentación desequilibrada (por ejemplo, rica en grasas), modificaciones de la dieta, estrés, tabaquismo, abuso de alcohol, etc. ¹³

¿Cuáles son las enfermedades posiblemente relacionadas con la microbiota intestinal?

La disbiosis, ¿causa o consecuencia de estas enfermedades? Esta pregunta aún no ha sido respondida con certeza por los estudios científicos.

Sin embargo, el papel de la microbiota humana no se limita al intestino: estudios recientes revelaron que la microbiota intestinal podría intervenir más allá del tracto gastrointestinal. De hecho, la microbiota intestinal se ha asociado con distintas enfermedades extraintestinales como el acné,²³ ciertas alergias,²⁴ la obesidad,²⁵ trastornos de ansiedad,²⁶ trastornos del espectro autista,²⁶ etc. ¡Y esto no es todo! La microbiota intestinal también podría intervenir en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer,²⁷ o la de Parkinson.²⁸ De hecho, existe un sistema de comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro denominado “eje intestino-cerebro”, y la microbiota intestinal podría ejercer una influencia en estas interacciones. Esto explica por qué a veces se dice que el intestino es el segundo cerebro.

¿Cómo cuidar de su microbiota intestinal?

Ahora conoce el papel central que desempeña la microbiota intestinal en la salud humana. Entonces, ¿cómo podemos cuidar de nuestra propia microbiota?, ¿Cómo reforzar su microbiota intestinal? Numerosos estudios científicos se han interesado en la manera de evitar cualquier perturbación de su composición y mantenerla equilibrada lo mejor posible. ²⁹ Pero la respuesta es complicada: no basta aportar bacterias o levaduras beneficiosas para rellenar o enriquecer la microbiota existente o reemplazar los microorganismos nocivos. En realidad, la idea consiste en ejercer una influencia en la microbiota para ayudarla a funcionar sin problemas, mejorando así la salud del huésped. ³⁰

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¿Cuál es el mecanismo por el que los antibióticos desequilibran la microbiota intestinal?

Aunque los antibióticos son capaces de erradicar los microorganismos patógenos (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) responsables de la infección, también pueden destruir algunas bacterias beneficiosas de la microbiota y provocan sistemáticamente un desequilibrio más o menos importante de este ecosistema. Este fenómeno, conocido con el término de disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , sería el origen de la diarrea asociada a los antibióticos, ya que la microbiota intestinal sería menos capaz de cumplir con sus funciones protectoras. Esto puede afectar hasta al 35% de los pacientes^1-3 y, en los niños, este porcentaje puede llegar al 80%.¹

Además, la microbiota intestinal, a pesar de cierto grado de resiliencia (es decir que vuelve a una composición cercana a la que tenía antes del desequilibrio inducido por los antibióticos), a veces puede no restablecerse por completo.^4,5 Investigaciones recientes mostraron que los antibióticos pueden alterar la diversidad y la abundancia de las bacterias, y que este desequilibrio puede ser prolongado (generalmente de 8 a 12 semanas después de la interrupción del tratamiento).^1,6

En la mayoría de los casos, una diarrea sin otros síntomas

La principal consecuencia a corto plazo de un tratamiento antibiótico es la modificación del tránsito intestinal en algunos pacientes, que provoca generalmente una diarrea. Esta se define por la emisión de al menos tres deposiciones muy blandas a líquidas, en las 24 horas siguientes al inicio de un tratamiento antibiótico o hasta 2 meses después de su interrupción.^7-9 La incidencia de la diarrea asociada a los antibióticos depende de varios factores (edad, contexto, tipo de antibióticos, etc.). En la gran mayoría de los casos, la diarrea es de origen funcional, es decir, se asocia al desequilibrio de la microbiota intestinal y suele ser de intensidad leve a moderada.¹ Los antibióticos que presentan el espectro más amplio de actividad antimicrobiana (es decir que ejercen sus efectos en una gran variedad de bacterias) se asocian a una mayor incidencia de diarrea.³

Sin embargo, en el 10 al 20% de los casos, la diarrea se debe a una infección por Clostridioides difficile (C. difficile), una bacteria que puede volverse patógena bajo la influencia de ciertos factores, como la toma de antibióticos, por ejemplo, pero también una edad superior a 65 años o ciertas enfermedades asociadas...³ La colonización de la microbiota intestinal por parte de esta bacteria desencadena una reacción inflamatoria, con consecuencias clínicas que van de una diarrea moderada a síntomas mucho más graves e incluso la muerte.³

Interrupción del tratamiento con antibióticos: ¿la medida más eficaz?

El tratamiento de la diarrea asociada a los antibióticos depende de los síntomas y del patógeno implicado (por ejemplo, C. difficile).¹⁰ En el caso de una diarrea leve a moderada, el tratamiento consiste en suspender la administración del antibiótico causal (o reemplazarlo por un antibiótico con menos riesgo de provocar diarrea) con el fin de favorecer la restauración de la microbiota y la rehidratación del paciente.¹⁰

Numerosos estudios muestran que los probióticos son útiles en el proceso de reconstitución de la microbiota intestinal; algunos probióticos tienen una eficacia demostrada para prevenir y tratar la diarrea asociada a los antibióticos.^6,11,12 Otros se toman durante el tratamiento antibiótico para reducir el riesgo de primera infección por C. difficile y las infecciones recurrentes.^13-15 Por último, el trasplante de microbiota fecal, que consiste en implantar por vía natural una microbiota sana en un individuo enfermo para restablecer su ecosistema microbiano, por el momento se limita a los casos más graves: está indicado exclusivamente para las recaídas de infecciones causadas por la bacteria patógena C. difficile.^16,17

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¿Qué es la gastroenteritis infecciosa? ¿Qué relación guarda con la microbiota intestinal?

La gastroenteritis es una enfermedad diarreica, con síntomas a menudo impresionantes que desaparecen rápidamente en la mayoría de los casos.⁴ Se observa un desequilibrio de la microbiota intestinal en los pacientes afectados.⁵ Este desequilibrio puede persistir después de la resolución de la infección y asociarse a un mayor riesgo de desarrollar trastornos crónicos.⁶

La gastroenteritis infecciosa, generalmente benigna en los países occidentales, es una de las principales causas de mortalidad en los países en vías de desarrollo, especialmente entre los niños menores de 5 años.⁴ En esos países constituye un problema importante de salud pública, puesto que representa un 10% de las causas de mortalidad infantil.¹ La tasa de mortalidad más importante se encuentra en los países en vías de desarrollo,⁸ donde la hospitalización se debe a menudo⁹ a la grave deshidratación que produce. ¿Su causa? La ingestión de un microorganismo patógeno (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) : un virus —es el caso más frecuente—, en cuyo caso se trata de una gastroenteritis viral.

Por otra parte, el rotavirus es uno de los principales responsables de gastroenteritis virales en el mundo y de diarreas mortales en los niños de los países en vías de desarrollo, a pesar de la disponibilidad de una vacuna.¹⁰ Por supuesto, otros virus pueden ser responsables (norovirus, adenovirus...).⁴ Pero la gastroenteritis también puede ser provocada por una bacteria (gastroenteritis bacteriana) o un parásito, sobre todo durante un viaje.⁷ No obstante, rara vez se logra confirmar el patógeno implicado.¹¹

La contaminación se produce a través de los alimentos o el agua contaminados, o directamente mediante el contacto físico de un individuo a otro, agravado por una higiene deficiente.⁶ Los datos que muestran la asociación entre la microbiota intestinal y la gastroenteritis todavía son muy limitados. Sin embargo, se observa un desequilibrio intestinal (disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) en los pacientes durante la infección, sea cual sea la causa^5,12,13. Los estudios indican que los niños que padecen una gastroenteritis viral severa y complicada, especialmente aquellos infectados por el rotavirus, tienen una microbiota intestinal con una diversidad reducida en comparación con niños sanos.¹⁴ Por último, otros estudios sugieren que las modificaciones de la microbiota intestinal pueden persistir largo tiempo y tener consecuencias nefastas para la salud, sobre todo al favorecer el desarrollo del síndrome del intestino irritable.¹⁵ Sin embargo, los datos actuales sobre la contribución de la microbiota intestinal al desarrollo, las complicaciones y el curso de la enfermedad requieren investigaciones más amplias.

Síntomas a veces impresionantes, pero de corta duración

Además de la diarrea (definida por al menos tres emisiones de heces blandas o líquidas en un día),⁶ pueden presentarse otros síntomas, como náuseas, vómitos, retortijones, fiebre o también anorexia.¹⁶ Los síntomas de la gastroenteritis viral suelen durar menos de una semana y generalmente mejoran al cabo de 1 a 3 días.⁴ Debe prestarse una atención especial a los niños, las personas de edad avanzada y los inmunodeprimidos, que tienen más riesgo de deshidratación.⁴ En algunos casos, el médico puede verse obligado a solicitar exámenes complementarios (examen de heces, análisis de sangre, etc.) para descartar otras enfermedades.⁴

Los antibióticos son a menudo inútiles e incluso contraproducentes

Sea cual sea la causa de la gastroenteritis infecciosa, el tratamiento es sintomático.⁴ En caso de diarrea, la rehidratación constituye el principal tratamiento.⁶ Lejos de ser indispensable, el tratamiento antibiótico solo se justifica si se ha establecido la causa bacteriana de la diarrea.¹¹ ¡Cuando el origen de la infección es básicamente viral, los antibióticos incluso podrían resultar contraproducentes!¹¹ Por el contrario, la toma de probióticos, que tienen el objetivo de restablecer la microbiota intestinal, podría limitar la importancia y la duración de los síntomas.^7,17

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El término ORL engloba tres partes del organismo: Oto para las orejas, Rino para la nariz y Laringo para la boca y la garganta.

• La microbiota oral hace que cohabiten más de 700 especies de bacterias, que contribuyen a la buena salud de la boca (dientes, encías, lengua, etc.) y del organismo en general. Si se rompe este equilibrio (disbiosis) debido a una higiene bucal insuficiente, a una bajada de las defensas o por motivos genéticos, pueden producirse infecciones locales (caries, periodontitis, etc.), que pueden emigrar y provocar enfermedades más graves, como las enfermedades cardiovasculares. La higiene y el cuidado bucodental siguen siendo el método de prevención más eficaz.
• En el conducto auditivo externo, la composición de la microbiota auricular se asemeja a la de la piel. Algunos trabajos recientes han puesto de manifiesto la presencia inofensiva de Alloiococcus otitis y de Corynebacterium otitidis, dos especies bacterianas que hasta ahora estaban asociadas exclusivamente a infecciones del oído medio. Este hallazgo sugiere que el conducto auditivo externo podría actuar como depósito de infecciones para el oído medio.
• Aunque está cerca de la microbiota oral, la microbiota nasofaríngea, que tapiza las vías nasales y la faringe, está formada por gérmenes muy diferentes.

El análisis de la esfera ORL y de su microbiota podría servir para diagnosticar en una etapa precoz algunas de las enfermedades que aparecen en caso de disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) y participar en el desarrollo de una medicina personalizada, a base de probióticos.

¿Qué es la microbiota pulmonar?

A diferencia de su hermana mayor, la microbiota intestinal, la microbiota pulmonar ha empezado a estudiarse hace muy poco. Este retraso se explica en parte a la dificultad para obtener muestras y para acceder al órgano, dos intervenciones que a menudo necesitan un método invasivo³. De plus, le risque de contamination par les bactéries des voies respiratoires supérieures constitue un réel enjeu⁴. Las primeras evidencias de una flora pulmonar se remontan a 2010⁵ y, desde entonces, se han realizado muy pocos estudios para descifrar el papel de las comunidades de microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) que las habitan³.  

Sin embargo, podemos resumir los datos sobre la composición de la microbiota pulmonar en tres puntos:

• Poca densidad de bacterias⁵. 
• Una gran biodiversidad. En los individuos sanos, las bacterias dominantes en los pulmones pertenecen a los tipos Prevotella, Veillonella, Streptococcus, Neisseria, Fusobacterium y Haemophilus⁵. Su equilibrio reside en el ritmo entre las inspiraciones y las espiraciones^6.
• Una gran abundancia de bacterias «anaerobias», es decir, que se desarrollan con la ausencia de oxígeno⁷. Se trata de especies bacterias que pertenecen a los géneros Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella y Veillonella⁷.

Además, las bacterias no son los únicos microorganismos que se desarrollan en la microbiota pulmonar de personas sanas. Los hongos (especies que pertenecen a los géneros Eremothecium, Systenostrema y Malassezia y a la familia Davidiellaceae), así como los virus (especies que pertenecen a la familia Anelloviridae, además de un gran número de bacteriófagos (sidenote: Bacteriófago Virus que infecta a las bacterias Scitable by Nature education_2014. Bacteriophage definition ) ) también residen allí². Hace poco se ha descubierto la presencia de arqueas (sidenote: Arqueas Tipo de microorganismo (distinto a las bacterias) que encontramos en todos los entornos y también en medios extremos Archaea. Microbiology Society ) a nivel pulmonar⁸. Por último, aunque estos microorganismos forman parte de la microbiota pulmonar, disponemos de pocos datos actualmente. 

¿Por qué la microbiota pulmonar tiene un papel protagonista en nuestra salud?

La microbiota pulmonar tiene un papel clave para el mantenimiento del equilibrio de la función pulmonar. Se le atribuyen 4 funciones importantes:

• Funciona como una barrera contra los patógenos y ayuda a resistir contra las infecciones respiratorias⁹, exactamente de la misma forma que la microbiota intestinal.
• Tiene un papel defensivo al participar activamente en la estimulación de la inmunidad y la capacidad de adaptación (sidenote: Inmunidad innata y adaptativa El cuerpo humano garantiza su protección gracias a 2 tipos de mecanismos de defensa: la inmunidad innata y la adaptativa. La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra los agentes infecciosos, se trata de una reacción inmediata. Mientras que la inmunidad adaptativa interviene más tarde, pero ofrece una protección duradera Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. Principles of innate and adaptive immunity. ) en caso de infección^10,11
• Interviene en la maduración del sistema inmunitario pulmonar, para permitir, entre otras cosas, la tolerancia a los alérgenos¹².
• Influye en la morfología de los pulmones, más en concreto en el número de alveolos pulmonares según estudios en roedores¹³.

¿Cuáles son las enfermedades asociadas a un desequilibrio de la microbiota pulmonar?

Cuando la composición de la microbiota pulmonar presenta un desequilibrio, aparece una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) lo que podría estar relacionado con distintas enfermedades. Por el momento, los estudios científicos no permiten determinar si la disbiosis es la causa o la consecuencia de estas enfermedades.

Vamos a ver con más detalle algunos problemas relacionados con la disbiosis pulmonar:

• las infecciones respiratorias invernales, como los resfriados, la gripe (la más habitual de origen vírico) donde podemos observar un desequilibrio de la inmunidad pulmonar, así como una disbiosis pulmonar e intestinal¹⁵;
• el asma16: una enfermedad crónica del sistema respiratorio que afecta a más de 260 millones de personas en todo el mundo¹⁷. Un desequilibrio de la microbiota pulmonar¹⁶, pero también intestinal¹⁸ y nasal¹⁹ está relacionado con esta patología;
• la fibrosis quística, una enfermedad rara de origen genético que afecta principalmente a las vías respiratorias y al sistema digestivo²⁰.
• la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por un estrechamiento progresivo y una obstrucción permanente de las vías respiratorias y los pulmones, lo que conlleva dificultades respiratorias¹⁶.

¿Cómo podemos cuidar la microbiota pulmonar?

Ya sabe el papel tan importante que desempeña la microbiota pulmonar y el eje intestino-pulmón en su salud. Los investigadores también lo saben y actualmente trabajan en estrategias para prevenir o curar las infecciones pulmonares^23,24.

Con lo que respecta a la prevención de infecciones respiratorias invernales, la combinación de probióticos con prebióticos ha ofrecido resultados prometedores²⁵. En los lactantes, ciertos probióticos permiten prevenir las infecciones invernales en los primeros meses de vida²⁶. Por últimos, algunos estudios realizados en estudiantes han demostrado que la toma de probióticos durante el tratamiento reduce significativamente la duración de los síntomas^27,28.
 

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¿Qué es la diarrea del viajero?

Contrariamente a lo que se cree, la diarrea del viajero no se debe al consumo de alimentos exóticos mal digeridos por estómagos poco acostumbrados. Se trata de una auténtica infección, que puede ser causada por una bacteria (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter), el caso más frecuente.² A veces, se trata de un parásito (Giardia, Cryptosporidium…) o un virus (norovirus, rotavirus)². El patógeno responsable de la diarrea solo se identifica en el 40 al 60% de los viajeros con síntomas.⁴ Los principales vectores de los microorganismos causales son alimentos contaminados (en especial, hortalizas crudas, carne o pescado poco cocinados, fruta sin pelar…), así como agua contaminada.⁵ También existe el riesgo de transmisión por contacto con otras personas cuando no se respetan las reglas de higiene.⁵

¿Cuál es el papel de la microbiota?

Una de las funciones de la microbiota intestinal es prevenir o limitar la invasión de patógenos intestinales.⁶ Si bien la turista es una afección frecuente, no por ello carece de consecuencias. En efecto, la diarrea (sea cual sea el patógeno) altera, al menos temporalmente, el equilibrio de la microbiota intestinal y da lugar a una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .¹ Este desequilibrio podría tener consecuencias a largo plazo, sobre todo aumentando el riesgo de desarrollar un síndrome del intestino irritable postinfeccioso⁷, que se manifiesta en el 3 al 17% de los pacientes². Muy recientemente, un equipo de investigación demostró que los viajeros suecos eran más propensos a contraer una infección bacteriana por Campylobacter durante un viaje si su microbiota intestinal era menos rica en microorganismos, en comparación con otros individuos que no se infectaron durante el viaje1 . Otro equipo de investigación demostró que la aparición de diarrea durante el viaje se asociaba a una mayor proporción en sus intestinos de una bacteria específica (Prevotella copri) antes y al regresar del viaje.⁹ ¿La composición de la microbiota intestinal de los viajeros permitiría predecir el riesgo de desencadenar una diarrea durante el viaje? Los estudios al respecto todavía son escasos, ¡así que hay que confirmarlo!

• 1Kampmann C, Dicksved J, Engstrand L, et al. Composition of human faecal microbiota in resistance to Campylobacter infection. Clin Microbiol Infect. 2016 Jan;22(1):61.e1-61.e8.

¿Cuáles son los síntomas de la diarrea del viajero?

Los síntomas y su duración varían según la causa⁴ (bacteria, parásito o virus), pero la diarrea persiste de 4 a 5 días en promedio sin tratamiento.² A las múltiples deposiciones no formadas o líquidas (al menos 3 al día),⁵ se añade al menos uno de los síntomas siguientes: fiebre, náuseas, vómitos, retortijones y una necesidad apremiante de defecar.² El principal riesgo es la deshidratación provocada por las frecuentes deposiciones líquidas. Las personas de alto riesgo tienen un mayor riesgo de hospitalización (niños, personas de edad avanzada o con enfermedades crónicas que debilitan el sistema inmunitario).²

Definición de la diarrea del viajero:¹⁰

¿Cómo prevenir y tratar la diarrea del viajero?

La prevención de la diarrea del viajero se basa esencialmente en medidas de higiene: lavado frecuente de las manos y precauciones alimentarias.⁵ No dude en pedir consejo a su médico o farmacéutico antes de viajar. La rehidratación constituye la base del tratamiento de la diarrea del viajero:⁵ agua limpia (agua embotellada…) o infusiones, que deben beberse a menudo y en pequeña cantidad. Se recomienda un aporte ligeramente dulce y/o salado (los alimentos sólidos no están contraindicados).⁴ En algunos casos, pueden ser recomendables los antidiarreicos¹⁰ ya que permiten reducir el riesgo de deshidratación. Los antibióticos también pueden ser necesarios en algunos casos. Sin embargo, pueden producir una reducción de la diversidad de la microbiota intestinal, que pierde todo su poder de barrera contra las especies patógenas (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) , y dar lugar a la selección de bacterias resistentes a los antibióticos.¹¹ Por eso, solo se recomiendan en caso de diarrea grave y en algunos casos de diarrea moderada,¹⁰ bajo control de un médico. Los probióticos pueden ser útiles a efectos profilácticos¹² y para limitar la intensidad y la duración de los síntomas.^13,14

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