Рак поджелудочной железы прогрессирует бессимптомно, и диагностировать его можно только на поздней стадии. В связи с этим на сегодняшний день он находится на седьмом месте в мире среди причин смертности от онкологических заболеваний. Таким образом, необходимо поставить идентификацию специфических биомаркеров в ряд приоритетных задач для сферы здравоохранения и как можно скорее приступить к ее решению. Инновационность исследования состоит в том, что основное внимание в нем уделяется дисбиозу микробиоты, обычному для рака, и самой микробиоте. Команда из Китая изучила микробиологические характеристики микрофлоры языка у пациентов с раком поджелудочной железы. Такой необычный подход уходит корнями в традиционную китайскую медицину, в соответствии с которой по состоянию языка можно судить о патофизиологическом состоянии многих органов и о стадии течения заболевания.

Увеличение микробиологического разнообразия

Исследователи охарактеризовали бактериальный состав биопленок на языке у 30 испытуемых, страдающих раком головки поджелудочной железы, и у 25 здоровых субъектов из контрольной группы. Секвенирование 16S рРНК выявило 158 ОТЕ (sidenote: OTE ОТЕ = операционные таксономические единицы: группы филогенетически родственных организмов )  во всей когорте, и было доказано, что их распространение связано с состоянием здоровья испытуемых. Было отмечено, что рак поджелудочной железы сопровождался значительным увеличением микробиологического разнообразия (повышенное содержание сорока трех ОТЕ, в том числе: Leptotrichia, Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium, Filifactor, Campylobacter, Moraxella и Tannerella). И наоборот, отмечалось сокращение численности Haemophilus, Porphyromonas и Paraprevotella по сравнению со здоровыми испытуемыми. Дисбиоз на поверхности языка, по-видимому, может влиять на состав микрофлоры кишечника и поджелудочной железы через кровоток, стимулируя иммунные и воспалительные механизмы, в свою очередь связанные с развитием рака.

На пути к ранней диагностике

Команда исследователей отметила, что высокие концентрации Leptotrichia и Fusobacterium, связанные с низким уровнем Haemophilus и Porphyromonas, дали возможность дифференцировать пациентов и здоровых испытуемых. В связи с этим они предположили, что состояние микробиоты языка может быть маркером рака поджелудочной железы. Это предположение является основой для поиска инструментов, которые смогут обеспечить раннюю диагностику и профилактику заболевания. Тем не менее, для подтверждения данной гипотезы требуется провести более масштабное исследование и добавить к проведенному обследованию анализ кишечной микрофлоры и микрофлоры слюны пациентов.

Внутричерепная аневризма наблюдается у 2–6 % населения Земли. При этом заболевании некоторые бактерии могут защищать организм пациента, а некоторые – наносить ему вред. Это объясняет, почему факторы среды (диета, образ жизни, физическая активность, табакокурение и т. д.), модулирующие микробиоту, могут иметь большее влияние на уровень риска развития аневризмы, чем генетические факторы.

Аневризма, индуцированная у двух видов мышей

Как исследователи пришли к такому заключению? Они индуцировали внутричерепную аневризму у мышей посредством инъекции в спинномозговую жидкость эластазы, фермента, который разрушает стенки артерий. В первом эксперименте группа мышей начала получать смесь из пероральных антибиотиков (ванкомицина, метронидазола, ампициллина, неомицина) за три недели до инъекции эластазы и получала ее до конца эксперимента, то есть в течение трех недель после инъекции. Цель: уничтожить кишечную микробиоту у мышей. Одновременно велось наблюдение за контрольной группой, которая не получала ничего. Во втором эксперименте прием антибиотиков был приостановлен за день до индуцирования аневризмы, чтобы исключить любое прямое воздействие антибиотиков на частоту возникновения аневризмы.

Резкое уменьшение частоты возникновения

Результат был неоспоримым: через три недели после инъекции эластазы только у 6 % мышей, принимавших антибиотики, была выявлена аневризма. Для сравнения: в группе мышей, микробиота которых не подвергалась изменению, аневризма выявлена у 83 %. Даже в тех случаях, когда прием антибиотиков был прекращен за день до инъекции (во время второго эксперимента), частота возникновения аневризмы была значительно ниже: 28 % случаев против 86 % у контрольной группы. Более того, у мышей, принимавших антибиотики, степень воспаления уменьшилась: наблюдалось меньше макрофагов и меньше маркеров воспаления. Эти результаты могут говорить о том, что кишечная микробиота влияет на патофизиологию аневризмы посредством модуляции воспаления. Стоит отметить, что полное подавление микробиоты – это искусственная модель, поэтому можно сделать однозначный вывод только о том, что кишечная микробиота вовлечена в этот процесс, но пока нельзя оценить ее воздействие как вредное или полезное.

Микробиота – потенциальный биомаркер риска развития аневризмы?

Кишечная микробиота может прямо влиять на патофизиологию внутричерепной аневризмы, и с клинической точки зрения ее профиль может служить биомаркером для комбинированного воздействия факторов среды. Однако не следует делать поспешных выводов. Для выявления вклада микробиоты в патофизиологию внутричерепной аневризмы все еще необходим сравнительный анализ кишечной микробиоты у пациентов с внутричерепной аневризмой или без нее.

«Одна из самых серьезных угроз для глобального здравоохранения, безопасности продуктов питания и развития». Так ВОЗ охарактеризовала антибиотикорезистентность, которая приводит к более длительным срокам госпитализации, увеличению расходов на медицинское обслуживание и повышению уровня смертности. В качестве одного из потенциальных решений в исследовании предлагается трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), что позволяет надеяться на возможность борьбы с мультирезистентными бактериями, но оставляет открытым вопрос об их безопасности, особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом.

Проведено испытание на 10 пациентах с ослабленным иммунитетом

Одноцентровое исследование было основано на ретроспективном анализе историй болезни 10 пациентов с заболеваниями крови, которым проводилась трансплантация костного мозга и трансплантация (в данный период или ранее) энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазу, или ванкомицин-резистентных бактерий. Последняя процедура была классифицирована как процедура с повышенным риском (риск появления бактерий с ШЛУ – широкой лекарственной устойчивостью). Пациенты готовились к аллогенной (когда донор и реципиент – разные люди) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). ТФМ проводилась с помощью клизмы или назогастрального зонда; для четырех пациентов она была проведена до ТГСК, для остальных шести пациентов (тех, кто во время процедуры получал иммунодепрессанты) – после нее.

Подтверждение эффективности

В 7 случаях из 10 исследователи наблюдали значительную деколонизацию бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. У трех других бактериальных культур рост отсутствовал. У 6 из 10 пациентов деколонизация продолжалась в течение всего последующего периода (4–40 месяцев). Три случая отсутствия роста бактериальных культур можно объяснить методологическими затруднениями (прием антибиотиков нельзя было прекратить в течение 72 часов после ТФМ, период лечения был слишком коротким или объем образца кала был недостаточным для исследования и т. д.). В конце концов, после того как первая ТФМ не привела к эрадикации бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, в двух случаях из трех удалось произвести вторую трансплантацию фекальной микробиоты, и она оказалась эффективной.

Подтверждение безопасности

У всех 10 пациентов ТФМ не была связана с каким-либо серьезным риском: у одного пациента в первые дни после трансплантации наблюдался запор; у двух других – незначительная, слабо выраженная диарея. Было зарегистрировано три смертельных случая, но, по утверждению исследователей, ни один из них не был связан с ТФМ. В двух случаях болезнь еще до трансплантации была прогрессирующей; в третьем случае пациент подвергся двум фекальным трансплантациям в связи с острой РТПХ (sidenote: РТПХ РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» ) , вызванной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, и лечение иммунодепрессантами привело к возникновению вирусной и грибковой инфекций в течение шести месяцев после ТФМ. Таким образом, для пациентов, инфицированных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, ТФМ, видимо, является эффективным и безопасным решением даже в случаях тяжелой иммуносупрессии.

Объясните пациентам, что такое трансплантация фекалий, с помощью этого специального материала: 

Болезнь Крона – это рецидивирующее хроническое заболевание, течение которого вариабельно у разных пациентов. Хотя причины этого воспалительного заболевания еще не до конца изучены, было замечено, что у некоторых пациентов микробиота кишечника менее сбалансирована, чем у здоровых индивидуумов. Но является ли это причиной заболевания или только адаптацией микробиоты к воспалительной среде?

Двухлетнее неэкспериментальное исследование

Чтобы получить более ясную картину, команда ученых из Израиля и США провела мониторинг микробиоты у сорока пяти пациентов в период ремиссии заболевания. Во время этого проспективного неэкспериментального исследования были осуществлены: анализ кишечной микробиоты, измерение уровня С-реактивного белка (каждые 3 месяца) и уровня фекального кальпротектина, а также эндоскопические обследования (каждые 6 месяцев). Исследователи сравнили результаты, полученные у 17 пациентов в воспалительной фазе заболевания, с результатами у 22 контрольных испытуемых. Целью исследования было выяснить, действительно ли обострению воспалительного процесса предшествует нарушение состояния кишечной микробиоты. Чтобы оптимизировать процесс анализа, ученые использовали машинное обучение – компьютерную технологию, в которой аналитические модели создаются на основе собранных данных, а не предварительного программирования.

Обострения и нестабильность микробиоты

Результаты подтверждают, что пациенты с болезнью Крона в целом имеют менее обильную и менее сбалансированную микробиоту (более высокий индекс дисбиоза), чем здоровые люди. Главным образом подчеркивается то, что у 27 из 45 пациентов, имевших обострение в течение последующих двух лет, воспалительной фазе предшествовало значительное сокращение количества некоторых бактерий (семейств Christensenellaceae и S24.7) и повышение количества других бактерий (Gemellaceae) по сравнению с пациентами в стадии ремиссии. Более того, у пациентов, у которых микробиота была менее стабильной в стадии ремиссии болезни, в последующем в 11 раз чаще наступало обострение. Изменение относительной численности трех вышеупомянутых таксонов и общая нестабильность кишечной микробиоты, по-видимому, предшествует обострению, таким образом показывая, что желудочно-кишечная флора играет определенную роль в патогенезе воспаления. Несмотря на ошибки, обычно присутствующие при машинном обучении (чрезмерная индивидуальная вариативность по сравнению с клиническими факторами), эти результаты открывают путь к разработке вариантов терапии, которые помогут прогнозировать (а в перспективе, возможно, и предотвращать) предстоящее обострение заболевания.

В кишечной микрофлоре скрыт огромный объем информации: о заболеваниях, воспалении, употреблении антибиотиков, особенностях питания... Может ли она также отражать наш возраст? Группа британских исследователей искала ответ, анализируя состав микробиоты кишечника 1165 здоровых людей. В результате был получен список из 39 видов бактерий с возможностью классифицировать каждый образец в одну из трех возрастных категорий с точностью до 3,94 года. Такой уровень точности превосходит достигнутый на созданных ранее моделях, так как эта группа исследователей не первой изучает «микробиотические часы старения».

Ни старение, ни омоложение

Может ли это означать, что существуют бактерии с омолаживающими свойствами и те, что связаны с ранним старением? Оказалось затруднительным прийти к настолько упрощенному выводу: патогенные бактерии, видимо, не обязательно связаны со старением, в то время как обилие бактерий, которые считаются полезными для здоровья, действительно, судя по всему, продлевает молодость. Например, большее количество Campylobacter jejuni, бактерии, вызывающей диарею, найдены в кишечной микрофлоре более молодых индивидов, в отличие от лиц старшего возраста, которые, похоже, со временем приобретают защитный иммунитет.

Значительный разрыв поколений

Другой ключевой фактор, который следует учесть, – это значительные изменения образа жизни (особенности питания, сидячий образ жизни, факторы окружающей среды...) за последние сто лет. В этой связи сложно сказать, изменится ли состав микрофлоры сегодняшних молодых людей так же, как и у представителей взрослого поколения. Иными словами, это ставит вопрос о самом принципе микробиотических часов старения... Авторы исследования, которые также являются основателями биотехнологической компании, специализирующейся на лечении возрастных болезней и продлении человеческой жизни, осознают эту неоднозначность. Бактериальный «эликсир молодости» все еще вне зоны досягаемости нашей микрофлоры (или наших магазинных полок), по крайней мере пока...

Они заполонили полки магазинов, и их невозможно избежать! Пищевые добавки с непроизносимыми кодовыми названиями – мечта производителя: они используют их и злоупотребляют ими в качестве консервантов или для улучшения консистенции пищевых продуктов. Тем не менее исследования на мышах продемонстрировали их вред: карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и полисорбат-80 (П80) изменяют состав микробиоты кишечника и приводят к его хроническому неспецифическому воспалению, которое провоцирует развитие расстройств обмена веществ, таких как ожирение и сахарный диабет.

Различия у женских и мужских особей

Пытаясь выяснить, имеют ли эти распространенные эмульгаторы влияние на мозг и поведение грызунов, группа американских исследователей, впервые опубликовавшая эти результаты, продолжила свою работу. В течение 12 недель исследователи добавляли КМЦ и П80 в питьевую воду, которую потребляли мыши, подвергавшиеся ряду биологических, физиологических и поведенческих испытаний. Полученные данные не только подтвердили результаты первого исследования, но также продемонстрировали, что мужские и женские особи по-разному реагируют на пищевые эмульгаторы. Хотя у всех грызунов отмечалось нарушение состава кишечной микробиоты, влияние зависело от пола.

Тревожность у мужских особей, снижение коммуникабельности у женских

Употребление эмульгаторов также приводило к изменениям поведения, которые в свою очередь зависели от пола. В то время как мужские особи демонстрировали признаки тревожности, женские особи становились менее коммуникабельными. Авторы пока не могут объяснить эти отличия, но считают, что нарушения микробиоты влияют на поведение через канал «кишечник-мозг». Если эта гипотеза будет подтверждена с участием человека, она сможет объяснить, каким образом переработанные пищевые продукты становятся причиной множества наблюдаемых сегодня психологических и поведенческих нарушений.

Источники :

Holder MK, Peters NV, Whylings J et al. Dietary emulsifiers consumption alters anxiety-like and social related behaviors in mice in a sex-dependent manner. Scientific Reports. 2019 ; 9:172 DOI:10.1038/s41598-018-36890-3

Рак легких – самый смертоносный вид рака в мире, а аденокарцинома легкого (немелкоклеточный рак легкого) – наиболее распространенная его форма. Поскольку 70 % пациентов страдают от инфекционных легочных осложнений бактериальной природы – фактора, который ухудшает прогноз – роль легочной микробиоты в развитии болезни является динамично развивающимся направлением исследований.

Рост опухоли и кишечная микробиота

Для оценки функциональной значимости кишечных комменсальных бактерий в возникновении и развитии опухоли были использованы две линии генетически модифицированных мышей, у которых была вызвана аденокарцинома легкого: одна группа состояла из мышей, обедненных по всем видам микроорганизмов («безмикробных», или БМ); вторая – из мышей, свободных от специфических патогенных организмов («свободных от специфической патогенной микрофлоры», или СПФ). На протяжении периода от 8 до 15 недель после провоцирования опухоли, БМ-мыши демонстрировали защищенность: наблюдался замедленный рост опухоли и меньшее количество поражений тяжелой степени. К тому же четырехкомпонентное лечение антибиотиками (ампициллин, неомицин, метронидазол, ванкомицин), проведенное для СПФ-мышей в промежутке между 2 и 6,5 неделями после провоцирования опухоли, останавливало ее рост как на ранних, так и на поздних стадиях, а также сокращало количество поражений тяжелой степени.

Дисбиоз и местные инфекции активизируют онкологические заболевания

Затем исследователи выявили характеристики легочной микробиоты. У мышей с развившимися опухолями легочная микрофлора была более многочисленна и менее разнообразна, чем у здоровых мышей (повышенное содержание Herbaspirillum и Sphingomonadaceae). У мышей с выработанной предрасположенностью к развитию аденокарциномы опухолевый рост усиливался переносом бактерий, представленных в избытке в легочной микробиоте мышей с опухолями. Более подробные исследования на животных и людях привели к формулированию следующей гипотезы: воспаление легких, связанное с аденокарциномой и спровоцированное местной микробиотой, может способствовать активации локального иммунного ответа, вызванного специфической категорией Т-клеток под названием γδ-Т-клетки. Эти клетки обильно представлены в опухолевых тканях, и считается, что они дифференцируются в γδ-Т-клетки, продуцирующие провоспалительные медиаторы*, которые вызывают инфильтрацию активизирующими опухоль нейтрофилами. Легочные инфекции усугубляют этот вредоносный процесс за счет поддержания локального дисбиоза. Таким образом, инактивация этих Т-клеток либо их медиаторов представляет собой потенциальную терапевтическую мишень в будущем.

^{* ИЛ-22 и амфирегулин.}

В сочетании с инсулинорезистентностью, неалкогольный стеатогепатит (неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП) стал наиболее частым заболеванием печени в западных странах с распространенностью около 25 %. Первая стадия – это жировая болезнь печени, которая у некоторых пациентов прогрессирует до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) под влиянием нескольких факторов, в том числе провоспалительного процесса. Немецкая команда недавно опубликовала исследование, сравнивающее три параметра у 32 пациентов с НАЖБП (из которых 18 с НАСГ) и 27 здоровых добровольцев: кишечная микробиота, фекальные короткоцепочечные жирные кислоты и соотношение Th17/rTreg в крови.

НАСГ-специфичная микробиота

По сравнению с пациентами с менее развитой стадией неалкогольной жировой болезни печени, у пациентов с НАСГ имеется большее количество видов из семейства Fusobacteriaceae и родов Fusobacterium, Prevotella и Eubacterium, а также более высокое содержание двух бактериальных семейств Fusobacteriaceae и Prevotellacea, которые, вероятно, продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, по сравнению с контрольной группой. Таким образом, наблюдаемый микробиотический состав характеризует две разные подгруппы, соответствующие пациентам с или без НАСГ в группе НАЖБП, и он коррелирует с результатами биопсии печени. Это может открыть путь к новому неинвазивному методу контроля заболеваемости, поскольку в настоящее время биопсия печени является единственным способом диагностики НАСГ. Кроме того, фекальные уровни ацетата, пропионата и бутирата – трех короткоцепочечных жирных кислот, получаемых путем ферментации пищевых волокон в желудочно-кишечном тракте, – выше в группе с НАЖБП, чем в контрольной группе. Значительно более высокий уровень бутирата также наблюдается в группе НАСГ по сравнению с контрольной группой.

Противоречивая роль короткоцепочечных жирных кислот

Наконец, исследование было сосредоточено на сравнении уровней специфических лимфоцитов крови: противовоспалительных покоящихся регуляторных Т-клеток (rTreg) и провоспалительных клеток Th17. Исследование, опубликованное этой же командой, показало, что соотношение Th17/rTreg было выше в подгруппе НАСГ, чем у пациентов с НАЖБП. Текущее исследование выявило положительную корреляцию между соотношением Th17/rTreg и фекальными уровнями ацетата и пропионата. Короткоцепочечные жирные кислоты также известны своими противовоспалительными свойствами, но несколько исследований, в том числе и это, подняли вопрос об их провоспалительной роли при некоторых заболеваниях и определенных условиях.

По рекомендации ВОЗ свободные сахара должны составлять менее 10 % от общей потребляемой энергии для взрослых и детей*. Свободными сахарами являются глюкоза, фруктоза, сахароза (белый сахар), которые естественным образом присутствуют в меде, сиропах, фруктовых соках и концентратах, столовом сахаре и т. д., а также присутствуют в качестве добавок во многих подвергшихся технологической обработке пищевых продуктах. Однако в отсутствие клетчатки, содержащейся, например, во фруктах и овощах, эти быстрые углеводы резко повышают уровень сахара в крови, а также риск развития ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

«Препятствие» для бактерии

Их воздействие выходит за рамки их всасывания в тонкой кишке. Группа американских исследователей обнаружила, что глюкоза и фруктоза, два распространенных углевода в западном рационе, могут нарушать рост бактерии, широко распространенной в кишечной флоре здоровых людей со сбалансированным весом: Bacteroides thetaiotaomicron, названной таким образом, потому что некоторые ее компоненты выглядят как греческие буквы «тета», «йота» и «омикрон». Таким образом, фруктоза и глюкоза способны инактивировать выработку белка, секретируемого B. thetaiotaomicron, который способствует правильному внедрению бактерии в микробиоту кишечника.

Прямое действие на гены

Это исследование было выполнено in vitro и на мышах и подтвердило то, что ранее было предположено другими исследованиями: глюкоза и фруктоза могут достигать толстой кишки, основного расположения кишечной флоры. Новое открытие заключается в том, что они могут дестабилизировать микробиоту в толстой кишке: не являясь источником энергии для некоторых вредных бактерий, а непосредственно изменяя гены некоторых бактерий, таких как B. thetaiotaomicron. Все это льет воду – причем подслащенную – на мельницу исследований, доказывающих вредное воздействие добавленного сахара на здоровье, и подтверждает важность достаточного и регулярного потребления клетчатки для смягчения его последствий.