Благодаря пересадке фекальной микробиоты пациенты получают приблизительно 10¹¹ бактерий на грамм стула, а также грибы, вирусы и археи. Цель трансплантации – устранение дисбиоза кишечника. Количество необходимых попыток и результаты зависят от индивидуальных особенностей пациентов и их патологии, а протокол требует наличия безупречных доноров¹³.

Модуляция микробиоты кишечника – потенциальный метод лечения ВЗК. На прак- тике это осуществляется с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Фекальный материал получают от одного или нескольких здоровых доноров, а затем выполняют его пересадку в дистальный отдел желудочно-кишечного тракта больного с помощью назогастрального зонда, клизмы как при колоноскопии или более современным способом с помощью капсул для приема внутрь. Этот протокол уже успешно применяется для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. А что же с ВЗК?

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Хотя условия безопасности при первых испытаниях были удовлетворительными, и у некоторых больных с язвенным колитом (ЯК) терапия приводила к частичной или полной ремиссии, другие попытки были менее однозначными¹⁴. Качество состава донорского фекального материала, количество трансплантаций и ранняя терапия влияют на вероятность успеха и, очевидно, ретроспективно объясняют неоднородность результатов.

БОЛЕЗНЬ КРОНА (БК)

Исследования, посвященные болезни Крона (БК), хотя их было меньше, давали либо положительные (клинически и эндоскопически подтвержденная ремиссия), либо нейтральные результаты. В единственном исследовании, которое не показало достоверного уменьшения проявлений болезни, больные все же отмечали улучшение качества жизни¹⁴. Для подтверждения клинической эффективности пересадки фекальной микробиоты при болезни Крона необходимы дополнительные исследования.

МНОГО НЕРЕШЕННЫХ ВОПРОСОВ

Безотносительно болезни, некоторые вопросы остаются без ответа, а именно: приживление фекального трансплантата, для чего может потребоваться несколько пересадок; качество переносимой микробиоты, которую нередко получают от доноров, проживающих в странах с высокой распространенностью ВЗК; восстановление функций микробиоты после пересадки (например, выработка защитных короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират) и, конечно же, роль воспаления как причины или следствия дисбиоза¹⁴

Дефензины играют решающую роль во врожденном иммунитете. У людей идентифицировано десять дефензинов: шесть α-дефензинов, которые секретируются в основном клетками Панета, нейтрофилами и отдельными популяциями макрофагов тонкого кишечника, и четыре β-дефензина, которые секретируются эпителиальными клетками5.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Механизмы действия антимикробных пептидов различны8: одни прокалывают бактериальные мембраны и вызывают отток ионов и питательных веществ, утрату структуры или даже лизис бактерий, другие «связываются» с бактериями и ограничивают их прохождение через кишечный эпителий, не убивая их, другими словами, они уменьшают патогенную колонизацию и изменяют состав и плотность бактериальных сообществ в просвете кишечника.

БОЛЕЗНЬ КРОНА И СНИЖЕНИЕ ЧИСЛЕННОСТИ ДЕФЕНЗИНОВ

Когда БК поражает подвздошную кишку, выработка некоторых α-дефензинов уменьшается; как следствие, снижается их анти- бактериальная активность, что способствует проникновению болезнетворных бактерий5. Одно из возможных объяснений – мутация гена NOD2, участвующего в распознавании бактериальной поверхности и запуске выработки дефензинов, а также нарушение функции сигнальных путей, дисрегуляция которых связана с развитием многих раковых заболеваний у человека. Некоторые исследователи полагают, что снижение содержания α-де- фензинов является не причиной, а следствием воспаления4. При БК с поражением ободочной кишки нарушается выработка только β-дефензинов5: секреция β-дефензинов 2-го типа возрастает, а 1-го типа – снижается. Некоторые ученые считают, что винить следует меньшее количество копий гена, расположенных в хромосоме 8 (3 вместо 4) у больных..

Изменение кишечного барьера, наблюдаемое у больных с ВЗК, может объяснять патофизиологию дисбиоза: изменяется не только этот механический рубеж, но и его первая линия иммунной защиты.

Помимо функции всасывания ионов, воды и других питательных веществ, кишечный барьер служит преградой на пути бактерий в просвет кишечника. Однако в острой фазе болезни Крона (БК) его проницаемость усиливается, что способствует транслокации бактерий через слизистый слой и развитию местного воспаления5.

ЗНАЧЕНИЕ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА

Возможные причины: изменение плотности соединения кадгеринов кишечного эпителия (гликопротеинов, играющих ключевую роль во внутриклеточной ад- гезии); вовлечение в патологический процесс некоторых транскрипционных факторов¹¹, связанных с регенерацией эпителия. Также рассматриваются другие механизмы, в том числе слизистый слой кишечника, толщина которого сдерживает патогенные бактерии, но у больных с ВЗК она значительно уменьшается. Это явление можно объяснить изменениями в продуцирующих слизь бокаловидных клетках, повреждение которых вызывает развитие колита в мышиных моделях. У больных с БК это можно объяснить так- же нарушением функции клеток Панета, располагающихся на дне крипт тонкого кишечника, которые, как известно, участвуют в гомеостазе и защитной функции слизистого слоя кишечника, секретируя противомикробные вещества^5,11.

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ЗАЩИТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

В научной литературе также упоминаются некоторые механизмы, связанные с врожденным иммунитетом, а именно с дендритными клетками, макрофагами, врожденными лимфоидными клетками и нейтрофилами. Эти клетки, которые дополняют описанную ранее систему, выступают в качестве первой линии защиты иммунной системы. В кишечнике здоровых людей макрофаги гипореактивны (снижена пролиферация и активность) и вырабатывают противовоспалительные цитокины¹¹. У больных с ВЗК дисбаланс в клеточных популяциях врожденного иммунитета, напротив, может быть связан с несколькими явлениями¹¹: бактериями, проникающими через слизистый слой, который становится проницаемым из-за снижения активности макрофагов и привлечения дефектных нейтрофилов; воспалением в связи с продуцированием большого количества провоспалительных цитокинов (ФНО-α и IL-6) специфическими макрофагами и привлечением воспа- лительных Т-клеток за счет скопления дендритных клеток, вызывающих адаптивный иммунный ответ.

Очевидно, у больных с ВЗК воздействию подвергаются не только бактериальные и вирусные составляющие микробиоты. Судя по всему, страдает также микобио- та, т. е. все грибы, присутствующие в эко- системе кишечника.

НАРУШЕННАЯ МИКРОБИОТА

Исследование, проведенное с участием 235 больных с ВЗК и 38 здоровых людей, выявило наличие у больных грибкового дисбиоза: увеличение соотношения Basidiomycetes/Ascomycetes, уменьшение доли Saccharomyces cerevisiae и увеличение доли Candida Albicans⁹. Считается, что у больных с БК размножение грибов происходит в ущерб бактериям, что приводит к утрате разнообразия. Кроме того, взаимодействие между двумя этими царствами (бактериями и грибами),очевидно, также ухудшается по сравнению с таковым у здоровых испытуемых, выявляя тем сам характерные для ВЗК изменения. Хотя данные о грибковой составляющей микробиоты по-прежнему очень разрозненные, эти первоначальные результаты позволяют предположить, что микобиота участвует в патогенезе ВЗК. Этот дисбиоз, характеризующийся изменением биоразнообразия и состава, добавляется к бактериальному дисбиозу.

УРБАНИЗАЦИЯ КАК ПРИЧИНА ЭТОГО ДИСБИОЗА?

Между тем, некоторые группы исследователей обратили внимание на зависимость между быстрой урбанизацией и возрастающей частотой аутоиммунных заболеваний, в том числе ВЗК⁷. Было предложено несколько гипотез, в том числе одна, связанная с микобиотой, о том, что западная диета, богатая углеводами, способствует размножению Candida в кишечнике; воздействие загрязненной атмосферы в городах может снижать биоразнообразие грибов, а городской воздух содержит меньше спор некоторых грибов (Actinomyces, Botrytis...), чем воздух сельской местности. Очевидно, урбанизация не только влияет на микобиоту, но также может быть связана с дисбио- зом других сообществ микроорганизмов (бактерий, вирусов, паразитов...).

Помимо бактерий, микробиота кишечника состоит также из вирусов. Хотя исследования, посвященные вирусам, все еще редки, наличие или отсутствие некоторых семейств вирусов, очевидно, являются специфическими маркерами БК и ЯК.

Вторым компонентом микробиоты, который может быть связан с ВЗК, является виром (вирусный компонент микробиоты), состоящий из вирусов, заражающих эукариоты, и бактериофагов, заражающих бактериальные клетки, которые наиболее изучены. У больных с ВЗК наблюдается дисбиоз этого вирома: утрата разнообразия наряду с большей вариабельностью кишечных вирусов у больных с БК. Иссле- дование, проведенное в Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве в 2015 году, также показало увеличение численности и разнообразия кишечного вирома у больных с БК или ЯК⁷.

ВЛИЯНИЕ БАКТЕРИОФАГОВ НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ МИКРОБИОТУ

Бактериофагов в десять раз больше, чем бактерий, и они участвуют в функци- онировании микробиоты, контролируя численность и разнообразие бактерий и оказывая либо защитное, либо вредное воздействие: у больных с БК размножение бактериофагов Caudovirales сопровождается утратой бактериального разнообразия и может быть связано с бактериальным дисбиозом и воспалением кишечника⁸.

ВИРОМНАЯ ПОДПИСЬ

Исследования вирома – редкость, а специальные исследования эукариотических вирусов тем более редки. В одном из таких исследований сравнивали слизистую оболочку кишечника здоровых людей и молодых пациентов, не получавших ранее лечения, у которых ВЗК диагностировали на ранней стадии⁸, и предположили, что некоторые вирусы эукариот могут влиять на возникновение воспаления кишечника и вносить вклад в патогенез ВЗК, и при каждом заболевании имеется специфическая подпись: при ЯК больше вирусов семейства Hepadnaviridae по сравнению с контрольной группой и больными с БК, и меньше вирусов Polydnaviridae и Tymoviridae; при БК повышенное количество Hepeviridae (семейство вирусов, включающее, например, ВГЕ) и меньшее количество Virgaviridae по сравнению с контрольной группой. Эти виромные подписи могут приобретаться в раннем возрасте (например, через питание) и позднее повышают восприимчивость организма к ВЗК⁸.

При ВЗК развивается двойной бактериальный дисбиоз кишечника, характеризующийся сокращением численности некоторых полезных штаммов и увеличением численности патогенных штаммов. Эти нарушения в составе штаммов могут быть как причиной, так и следствием ВЗК, порождая тем самым порочный круг.

У больных с ВЗК наблюдаются структурные и функциональные изменения микробио- ты кишечника. Также состав микробиоты отличается в период острого воспаления и в стадии ремиссии².

СНИЖЕНИЕ ЧИСЛЕННОСТИ ПОЛЕЗНЫХ БАКТЕРИЙ И РОСТ ЧИСЛЕННОСТИ ПАТОГЕНОВ

Первая особенность: изменения соотношения фирмикутов и бактероидов. Наблюдается снижение численности некоторых полезных бактерий из группы фирмикутов. Например, сокращается количество Faecalibacterium prausnitzii, комменсальных бактерий с противовоспалитель- ными свойствами, что считают маркером болезни Крона³; сокращается численность фирмикутов, что типично для больных с ВЗК⁴; значительно сокращается количество Bacteroides fragilis (бактероидов), обладаю- щих доказанным защитным эффектом на мы- шиных моделях индуцированного колита5. У больных в острой фазе ВЗК также сокра-щается численность Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium². Вторая особенность: избыточное количество потенциально патогенных микроорга- низмов, особенно гамма-протеобактерий и актинобактерий. У одного из трех больных с БК слизистая оболочка поражена штаммом Escherichia coli под названием AIEC (адгезив- но-инвазивная кишечная палочка)³. В отличие от других возбудителей инфекции, эти штаммы способны проникать через слизистую оболочку кишечника, прилипать к ней, а затем проникать в клетки кишечного эпите- лия, выживать и размножаться в макрофагах. Это приводит к секреции большого количества ФНО-α, что, в свою очередь, вызывает воспаление.

ДИСБИОЗ: ПРИЧИНА ИЛИ СЛЕДСТВИЕ ВЗК?

Этот бактериальный дисбиоз кишечника, который считают маркером ВЗК, предположительно участвует в его патогенезе. Исследование, проведенное на мышах с генетической предрасположенностью к ЯК, выявило двустороннюю связь между этим заболеванием и дисбиозом кишечника⁶. Таким образом, бактериальный дисбиоз может не только способствовать возникновению ВЗК, но и быть вторичным следствием воспаления кишечника. Для объяснения этого двойственного яв- ления выдвигались различные гипотезы: некоторые виды группы фирмикутов обладают противовоспалительными свойствами и являются основными производителями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), особенно бутирата, которые являются основ- ным производящим энергию субстратом для колоноцитов. Кроме того, снижение численности фирмикутов может провоцировать или усиливать местное воспаление за счет снижения уровня противовоспалительных цитокинов (ключевых регуляторов иммуни- тета слизистой оболочки) и/или изменения барьерной функции толстой кишки из-за недостатка КЦЖК⁴.

Почему психиатрия заинтересована в микробиоте?

Этот интерес возник относительно недавно. Это вытекает из исследований, опубликован- ных менее 10 лет назад, демонстрирующих, что некоторые стрессовые факторы оказывают влияние на пищеварительный барьер, делая его более проницаемым, тем самым позволяя кишечным бактериям проникать в кровоток. Это явление приводит к выработке воспалительных молекул на кишечном уровне, которые затем попадают в мозг и разрушают его. Это воспаление нарушает синтез серотонина – химического вещества, которое вырабатывается в кишечнике и центральной нервной системе и играет роль в механизме депрессии.Вместо выработки серотонина организм вырабатывает токсичное вещество, которое разрушает нейроны и нервные связи. Мы считаем, что дисбаланс кишечной микробиоты может вызвать эту совокупность явлений.

Какова связь между микробиотой и рас- стройствами настроения?

Депрессивные люди имеют чрезмерное количество некоторых бактериальных семейств – бактерий, которые не обнаруживаются у здоровых людей, а также бактериальных видов, влияющих на степень тяжести депрессивного эпизода. Нам также известно, что некоторые кишечные бактерии синтезируют дофамин и серотонин – две молекулы, которые, помимо прочего, влияют на изменение настроения. Таким образом, дисбаланс этих бактерий будет влиять на функционирование мозга.

От депрессии до зависимости лишь один шаг?

Связь между кишечной микробиотой и зависимостью должна быть изучена. В настоящее время основное внимание уделяется алкогольной зависимости, которая, как известно, изменяет пищеварительный ба- рьер. Несколько лет назад в Бельгии ученые продемонстрировали, что существует взаимосвязь между потреблением алкоголя, зависимостью и микробиотой: у зависи- мых пациентов, у которых наблюдается сильное нарушение пищеварительного ба- рьера, проявляются самые тяжелые расстройства тревожности и депрессии и самое сильное желание выпить. Они также являются пациентами, которые наиболее подвержены риску рецидива. Их кишечная флора отличается от таковой у пациентов с низким риском рецидива.

Пациенты с биполярными расстройства- ми (а также шизофренией) имеют повышенные уровни антител против грибков (Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans), которые в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Наличие специфического белка в крови указывает на то, что бактерии, обычно находящиеся в кишечнике, могли мигрировать. Более того, концентрации антител против Saccharomyces cerevisiae выше у пациентов, не проходивших лечение, чем у тех, кто получает антипсихотические препараты. Эти наблюдения подтвер- ждают гипотезу о связи заболевания и воспаления²⁶.

Является ли просвещение в области питания методикой излечения?

Да, несомненно, – согласно утверждениям некоторых психиатров, которые полагаются на диету, чтобы уменьшить выраженность воспаления и восстановить баланс микробиоты кишечника²⁷. Фактически была продемонстрирована связь между западной диетой (высокое потребление углеводов и жиров) и нарушением нервной и воспалительной активности. Напротив, средиземноморская диета является примером для подража- ния: она может оказывать защитное действие как от биполярных расстройств, так и от депрессии. То же самое можно сказать и о приеме омега-3.

Заболевание проявляется необычной грустью, потерей интереса, неспособно- стью выполнять повседневные задачи, повышенной утомляемостью и сопро- вождается повышением уровня корти- зола²² и, таким образом, нарушением стрессовой реакции.

У животных отсутствие кишечной микробиоты (или ее гибель) связано с симптомами депрессии и дисбалансом нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина, ГАМК и т. д.). Кроме того, моле-кулы-индукторы воспаления, которые в избытке присутствуют в крови и вы-рабатываются кишечными бактериями, по-видимому, имеют прямое отношение к развитию депрессии²³. Несмотря на небольшое количество проведенных на людях исследований, характерные бактериальные признаки выявить удалось: например, совсем недавно иссле- дователи выявили, что низкий уровень некоторых родов бактерий в кишечнике(Coprococcus и Faecalibacterium) связан с ощущением низкого качества жизни у пациентов с депрессией.

Гармония кишечника, гармония ума

Прием некоторых психобиотиков, та- ких как Lactobacillus и Bifidobacteria (бактерии типа Firmicutes присутствуют в небольшом количестве у таких паци- ентов), может быть полезным, и они мо- гут использоваться в качестве добавки к антидепрессантам и анксиолитическо- му лечению, проводимому в настоящее время. Первые результаты обнадежи- вают: длительное применение может облегчить симптомы депрессии и психо- логического стресса, не вызывая неже- лательных явлений²⁴.

Измените свой список покупок

Похоже, что продукты с высоким со- держанием глюкозы могут увеличить предрасположенность к депрессии. Для пациентов с депрессией пребиоти- ки (в основном галактоолигосахариды, содержащиеся в красной фасоли, нуте, артишоках и т. д.) могут иметь положи- тельный эффект, стимулируя увели- чение количества бифидобактерий²⁵. Выбирая фрукты, овощи, рыбу (богатую омега-3 жирными кислотами), можно восстановить микробиоту, регулировать течение провоспалительных процессов и, таким образом, благоприятно влиять на настроение. Куркума может снижать уровень кортизола в слюне и повышать разнообразие кишечной флоры, что по- ложительно влияет на настроение и по- ведение.

Среди других факторов, опять же, дисби- оз кишечника! Это приводит к увеличению проницаемости кишечника и стрессовой реакции, а также к увеличению воспали- тельной активности.

Все дороги ведут к микробиоте¹⁵

Ученые согласны с тем, что кишечные бактерии играют роль в этом процессе. Но, согласно научным исследованиям, микробиота может оказывать либо ин- дуцирующий тревожность эффект, либо наоборот – подавлять беспокойство (анк- сиолитическое действие)¹⁶. Использова- ние антибиотиков, которые уничтожают и подавляют желудочно-кишечную флору, может быть связано с возникновением тревожных расстройств или, наоборот, со снижением тревожности у животных.

Флора изучается «вслепую»

В животных моделях антибиотики, по всей видимости, снижают тревожность в тече- ние периода лечения. Недостатком явля- ется то, что раннее уничтожение кишечной микробиоты антибиотиками может приве- сти к поведенческим изменениям, кото- рые сохраняются в зрелом возрасте^{17, 18}. Некоторые пробиотические штаммы также могут оказывать анксиолитическое дей- ствие. Наконец, трансплантация фекаль- ной микробиоты может снизить уровень тревожности¹⁹. Все эти результаты нужда- ются в подтверждении в исследованиях на людях.

Чем питаться, чтобы сохранить спокой- ствие?

Ферментированные продукты, такие как сыр, йогурты, кефир, чайный гриб или соевый соус, являются отличными источ- никами пробиотиков и пребиотиков. Они действуют как противовоспалительные агенты, усиливая целостность кишечного барьера, улучшая состав и функцию кишечных бактерий и стимулируя иммун- ные клетки в пищеварительном тракте. Пробиотики уменьшают частоту и степень тяжести тревожных симптомов на моде- лях крыс. У людей они снижают уровень кортизола в моче²¹. У здоровых людей без психических расстройств потребление кисломолочного продукта приводит к из- менениям мозговой активности в обла- стях, которые отвечают за эмоции и боль.

Исцеление - ТЕЛА И УМА²⁰

^{Психобиотики – это живые микроорганизмы (например, бактерии), которые при попадании в организм оказывают благоприятное действие на здоровье пациентов с психическими, психологическими или неврологическими расстройствами.}

Вкратце, они являются пробиотиками, которые могут обладать психотропными свойствами и регулировать связь «кишечник-мозг» следующим образом: