Pertes de mémoire, difficultés à se situer dans l’espace, troubles de l’anxiété... Le vieillissement est souvent associé à un déclin psychologique et cognitif. Or, le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement des zones du cerveau dédiées à l’apprentissage et à la mémorisation (notamment l’hippocampe). De là à affirmer que le vieillissement du microbiote entraîne un déclin cognitif via l’axe intestin-cerveau, il n’y a qu’un pas que la science est en passe de franchir...

Des souris jeunes... qui se comportent comme des vieilles !

Pour évaluer cette hypothèse, des chercheurs ont analysé le microbiote intestinal de souris adultes à qui ils avaient greffé des bactéries prélevées soit dans l’intestin de congénères du même âge, soit dans le tube digestif de rongeurs âgés. À l’issue de cette transplantation de microbiote fécal (ou TMF), la composition bactérienne était sensiblement la même, à l’exception de 4 genres bactériens dont l’abondance était nettement réduite chez les rongeurs ayant reçu le microbiote âgé. Chez ces mêmes souris, au niveau de l’hippocampe, l’expression de nombreuses protéines, impliquées dans des fonctions importantes du cerveau comme l’apprentissage et la cognition, a été par ailleurs modifiée.

Des souris qui perdent la mémoire

Les souris ont ensuite été soumises à deux tests - l’un évaluant la capacité à apprendre et à se souvenir d’un parcours dans un labyrinthe, l’autre mesurant leur capacité à se souvenir d’un objet : dans les deux cas, les rongeurs avec un microbiote de vieilles souris ont été moins performants que les autres. En revanche, la greffe de selles « âgées » n’a eu aucun effet sur d’autres aspects du vieillissement, comme l’activité locomotrice et l’anxiété.

Restaurer le microbiote pour freiner le déclin cognitif ?

Le fait que le déclin cognitif induit par la greffe d’un microbiote âgé est similaire au déclin physiologique observé au cours du vieillissement suggère que l’axe intestin-cerveau jouerait un rôle important dans le vieillissement. Pour les auteurs, ces résultats soutiennent les approches thérapeutiques qui visent à restaurer le microbiote intestinal pour améliorer les fonctions cognitives et, par conséquent, la qualité de vie des personnes âgées.

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Ces dernières années, l’incidence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) a augmenté de manière alarmante dans le monde. Parmi les facteurs de risque, une prédisposition génétique, des facteurs environnementaux (hygiène, antibiotiques, …) et le microbiote intestinal participeraient à l’étiologie des MICI. Si l'utilisation d'antibiotiques les premières années de vie a été associée à un risque de MICI chez l'enfant, pour l’adulte les données sont plus rares et controversées. Une équipe a examiné le lien entre l'antibiothérapie et le risque de MICI dans une vaste étude prospective cas-témoins.

La population suédoise passée au crible

Afin de sélectionner leurs patients, les auteurs ont utilisé les informations générées par l'étude ESPRESSO (sidenote: ESPRESSO L'épidémiologie renforcée par les rapports d'histopathologie en Suède ) , regroupant l’ensemble des rapports de pathologies gastrointestinales de 1965 à 2016 en Suèdes, et les ont croisées aux registres de données administratives et de prescriptions des patients suédois. Les scientifiques ont ensuite identifié dans la population générale jusqu’à 5 témoins par patients, appariés par âge, sexe, lieu de résidence et année civile. Enfin, les fratries non affectées ont également été incluses dans l'étude en tant que groupe témoin secondaire, partageant des facteurs de risque génétiques ou environnementaux avec les patients. Au total, ce sont 23 982 patients atteints de MICI, âgés de 16 à 65 ans, 117 827 témoins et 28 732 frères et sœurs qui ont été inclus.

2 fois plus de risque de développer une MICI

Selon l’étude, la prise d'antibiotique était associée à un risque 1.88 fois plus élevé de développer une MICI par rapport à l'absence d'utilisation, il était de 1.74 pour la colite ulcéreuse (CU) et de 2.27 pour la maladie de Crohn. Le risque augmentait également avec le nombre de prescriptions d’antibiotiques et si les antibiotiques utilisés avaient une activité à large spectre. Pour les auteurs, ce résultat soutient l'hypothèse selon laquelle une dysbiose du microbiote intestinal causé par un traitement antibiotique entrainerait un dysfonctionnement de la barrière intestinale et une réponse inflammatoire locale, avec pour conséquence un risque accru de développement de MICI.

L’exposition aux antibiotiques : un risque indépendant ?

Bien qu’atténuée, une association entre traitement antibiotique et risque de MICI était également observée, au sein des individus partageant des prédispositions génétiques et des facteurs d’exposition pendant l’enfance, lorsque les patients étaient comparés à leurs frères et sœurs comme population contrôle. D’autres recherches seront nécessaires pour étudier les mécanismes par lesquels les antibiotiques modifient le microbiote intestinal, aboutissant au développement de MICI. Néanmoins, pour les auteurs, c’est un argument de plus pour une utilisation raisonnée et ciblée des antibiotiques.

Les connections entre l’intestin et le cerveau permettent le contrôle à la fois du tissu intestinal et du contenu microbien et alimentaire, en régulant les fonctions physiologiques intestinales telles que l'absorption des nutriments, leur motilité, et les comportements alimentaires. Il est donc plausible que des circuits existent pour détecter les bactéries intestinales et relayer cette information aux zones du système nerveux central qui, à leur tour, régulent la physiologie intestinale. D’où ces travaux décryptant l'influence du microbiote sur les neurones entériques, via des modèles de souris gnotobiotiques (sidenote: souris gnotobiotiques Souris dans lesquelles seules certaines souches connues de bactéries (ou autres micro-organismes) sont présentes. )  et en utilisant la transcriptomique (sidenote: transcriptomique Mesure l’expression des gènes en quantifiant l'ensemble des transcrits présents dans une cellule à un moment donné et dans des conditions données. ) , des outils d’identification des circuits (traçage antérograde (sidenote: Traçage antérograde Méthode permettant de tracer des projections axonales depuis leur source à leur point de terminaison. ) , profilage translationnel (sidenote: Profilage translationnel Détection, quantification et suivi des composés produits par le microbiote. ) ) et de manipulations fonctionnelles (chimiogénomique (sidenote: Chimiogénomique Techniques de transgénèse permettant de modifier la réponse d’une population de neurones à un composé chimique. ) ).

Une cartographie du système sympathique intestinal

Les auteurs ont tracé, zone après zone (iléon, jéjunum…), l’implication des corps cellulaires du système sympathique intestinal extrinsèque (eEAN (sidenote: eEAN pour extrinsic enteric-associated neurons ) ) et les ont répartis en 2 groupes :

- ceux afférents (de l’intestin vers le système nerveux) qui remontent l’information vers le ganglion de la racine dorsale (DRG) et le ganglion noueux (NG, ganglion inférieur du nerf vague) ;

- et ceux efférents (du système nerveux vers l’intestin) qui stimulent les ganglions mésentériques cœliaques-supérieurs sympathiques (CG-SMG). Ces derniers innervant d’autres organes (rate, pancréas, foie) en sus de l’intestin, ils pourraient avoir des actions bien plus larges (immunité, métabolisme) que la seule réduction de la motricité intestinale.

Ce travail de fourmi a ainsi permis de localiser avec précision où circule l’info entrante et sortante de l’intestin, pour l’eEAN.

Le microbiote module l’axe-intestin-cerveau

Enfin, chez des souris axéniques, les auteurs observent une augmentation d’activité dans les neurones du NG et du CG-SMG connectés à l’intestin (mais pas dans le DRG), comme si l’absence de bactéries activait ces corps cellulaires du système eEAN. A l’inverse, chez des souris gnotobiotiques colonisées par un microbiote producteur d’acides gras à chaîne courte (AGCC) ou des souris axéniques consommant des AGCC via leur eau de boisson, les neurones des CG-SMG ne sont pas activés, comme si les AGCC inhibaient les neurones efférents du système eEAN. Ainsi, la détection par l’EAN des bactéries, ou de leurs métabolites, est un système sensoriel dans lequel une dysbiose intestinale suffirait à activer les neurones. Pour les auteurs, la mise en évidence de ce circuit de modulation de l’eEAN par le microbiote et/ou ses métabolites pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques en matière de régulation de la motilité intestinale, de douleur viscérale, d'immunité entérique et de troubles métaboliques, sous réserve de mieux caractériser les signaux bactériens à l’œuvre.

La vaginose bactérienne est une infection très fréquente. Souvent peu symptomatique, elle peut avoir des conséquences graves puisqu’elle augmente le risque d’infections sexuellement transmissibles (dont le VIH) et de complications pendant la grossesse (accouchement prématuré, travail précoce, fausse-couche tardive). Faute de traitement efficace sur le long terme, des récidives surviennent dans les 6 à 12 mois chez la moitié des femmes.

Des bactéries nichées sous le prépuce

Certains hommes participeraient-ils, via le microbiote de leur pénis, aux développements des vaginoses bactériennes de leur partenaire ? De nombreuses études tendent à accréditer cette hypothèse, parmi lesquelles celles montrant une moindre fréquence de cette infection (-40 %) chez les femmes ayant des relations sexuelles avec des hommes circoncis (sidenote: Gray, R. H., Kigozi, G., Serwadda, et al. The effects of male circumcision on female partners’ genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):42.e1-7. ) . La peau recouverte par le prépuce étant particulièrement riche en bactéries associées à la vaginose bactérienne, la circoncision pourrait être un facteur de prévention selon certains scientifiques.

Les mêmes espèces dans le microbiote du pénis et du vagin

Des chercheurs ont suivi 168 couples hétérosexuels, dont la partenaire était indemne de toute infection au début de l’étude. Après un an de suivi, près d’1 femme sur 3 avait développé une vaginose bactérienne. D’après les analyses, sa survenue semblait directement liée à la composition du microbiote pénien : les auteurs ont d’ailleurs identifié 7 espèces bactériennes dont la présence permettrait de prédire la survenue d’une vaginose bactérienne avec précision. Plusieurs de ces espèces sont communes à celles retrouvées dans le microbiote vaginal des femmes infectées.

Traiter les hommes pour protéger les femmes ?

Ces résultats ont conduit les scientifiques à émettre deux hypothèses : soit les bactéries du microbiote intime des hommes sont transmises directement lors d’un rapport sexuel, soit elles perturbent la flore vaginale et causent une infection sur le long terme. Dans un cas comme dans l’autre, ils plaident pour l’inclusion des partenaires masculins dans la prise en charge des femmes infectées et suggèrent d’évaluer un traitement qui, en modifiant le microbiote du pénis, préviendrait la survenue ou la récidive d’une vaginose bactérienne.

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De l’ère des antibiotiques à l’ère des microbiotes

En tant qu’expert des microbiotes, le Biocodex Microbiota Institute participe à cet évènement et décrypte dans une édition spéciale l’impact des antibiotiques sur les microbiotes du corps :

- le microbiote intestinal : jusqu’à 35% des patients consommant des antibiotiques ont une diarrhée^2,3,4 ;

- le microbiote urogénital : 10 à 30% des femmes développent une candidose vulvovaginale à la suite d’un traitement antibiotique⁵ ;

- le microbiote cutané : 60% des patients traités pour l’acné ont des souches de Cutibacterium acnes résistantes aux macrolides ;

- le microbiote ORL : les antibiotiques administrés pour traiter une infection respiratoire haute augmente par 2,6 l’incidence d’otite moyenne aigüe ;

- le microbiote pulmonaire : les antibiotiques à large spectre utilisés pour traiter les infections pulmonaires participeraient pleinement à l’émergence de l’antibiorésistance.

Un dossier spécial

Dans ce dossier de 12 pages, retrouvez les points essentiels à travers des données scientifiques, des avis d’experts, et des cas cliniques.

Des altérations du microbiote intestinal ont été associées à la gravité de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH). Mais ces études portaient uniquement sur la dysbiose bactérienne, tandis que le microbiote viral des patients demeurait encore peu investigué. D’où cette étude prospective, transversale et observationnelle sur les associations entre les caractéristiques du virome intestinal et les différents stades histologiques de la maladie. Pour ce faire, a été séquencé le métagénome des virus de selles de 73 patients NASH à des stades divers et 22 contrôles. Rappelons que les patients ayant un score NAS élevé et des fibroses avancées augmentent leur risque de progression de la maladie, de carcinome et de mortalité.

La gravité associée à la diversité virale

Par rapport aux 29 patients NASH à faible score histologique (NAS 0-4) ou aux témoins, les 44 patients présentant un score NAS élevé (5-8) ou une cirrhose montraient :

- une perte significative de diversité virale intestinale

- et une réduction significative de la proportion de bactériophages¹ par rapport aux autres types de virus intestinaux, accrue chez les patients utilisant des IPP (inhibiteurs de pompe à protons).

En outre, le degré de fibrose augmentait avec la dysbiose virale.

Cause ou conséquence ?

Ainsi, 2 marqueurs de gravité de la NASH (score NAS et fibrose) étaient associés à des diminutions significatives de la diversité virale et de la proportion des bactériophages. Pour autant, il ne s’agissait que de corrélations : des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer si cette dysbiose est une cause ou une conséquence de la NASH, et comprendre les mécanismes sous-jacents. Le virome pourrait affecter directement l’hôte en déclenchant une réponse immunitaire et/ou influencer le microbiote bactérien : une augmentation de certains phages à Lactococcus (fréquente dans les cas les plus sévères) et à Bacteroides allait de pair avec une perte des bactéries éponymes.

Un modèle prédictif ?

Dans un second temps, un modèle comprenant un indice de diversité virale et des variables cliniques simples (âge, plaquettes…) a été construit, permettant d'identifier : - les patients souffrant de formes graves avec une fiabilité de 0,95 - et les fibroses de stade F2-F4 avec une fiabilité de 0,88. L’ajout de données relatives à la diversité virale a permis de considérablement améliorer les modèles. Et ce, comparativement à ceux se basant uniquement sur des paramètres cliniques ou la diversité bactérienne, 2 critères qui avaient récemment permis à une autre équipe de diagnostiquer une cirrhose hépatique et la distinguer d’une fibrose. Ainsi, les viromes fécaux pourraient être analysés pour identifier les patients à risque de NASH, en lieu et place des biopsies très invasives. Et, pourquoi pas, identifier des cibles thérapeutiques.

^{1 Virus qui cible et infecte spécifiquement les bactéries}

La présence de bactéries dans des tumeurs humaines n’est pas une découverte : c’est un fait établi depuis plus de 100 ans. Pour autant, ce microbiote tumoral demeure peu connu, car de faible biomasse. Combinant de multiples technologies, des chercheurs ont étudié 1 010 échantillons de tumeurs et 516 échantillons de tissus adjacents sains. Sein, poumon, ovaire, pancréas, mélanome, os et cerveau : au total, 7 types de tumeurs ont été passées au crible.

Des bactéries dans les tumeurs et macrophages

Premier enseignement : de l’ADN bactérien est détecté plus ou moins fréquemment selon le type de tumeur, de 14,3 % des cas dans les mélanomes à plus de 60 % dans les cancers du sein, du pancréas, et des os. L’étude de plus de 400 tumeurs supplémentaires confirme la présence fréquente de composants bactériens (ARNr 16S et lipopolysaccharides (sidenote: Lipopolysaccharides molécules de la paroi externe des bactéries ) ) à la fois dans les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires adjacentes. En revanche, la détection des bactéries en forme de coque ou bâtonnet était rare, suggérant une possible altération de l’enveloppe des bactéries intra-tumorales.

Un microbiote spécifique de chaque cancer

Second enseignement : le cancer du sein présente un microbiote particulièrement riche et diversifié, avec en moyenne 16,4 espèces bactériennes détectées par tumeur contre moins de 9 pour les autres cancers. La mise en culture d’échantillons frais de tumeurs semble confirmer que ces bactéries sont vivantes. Mais surtout, chaque type de tumeur est caractérisé par une composition bactérienne distincte. Par exemple, les espèces appartenant aux phylum des Firmicutes et Bacteroidetes sont les plus abondantes dans les tumeurs colorectales, alors que les Protéobactéries prédominent dans le cancer du pancréas.

Un effet de niche

Enfin, les activités métaboliques des microbiotes intra-tumoraux s’avèrent relativement spécifiques à certains types de tumeurs. Par exemple, dans le cancer du poumon, on observe un enrichissement en bactéries capables de dégrader les substances chimiques présents dans la fumée de cigarette (toluène, acrylonitrile…). Selon les chercheurs, des concentrations élevées en ces métabolites pourraient créer une niche favorable aux bactéries capables de les métaboliser.

Manipuler le microbiote tumoral ?

Ces travaux ne permettent pas de dire, à ce stade, si les bactéries jouent un rôle causal dans le développement de la tumeur, ou si leur présence est la conséquence de la tumeur (la tumeur pourrait désorganiser le système vasculaire et permettre la pénétration cellulaire des bactéries). Pour autant, de même que, selon d’autres études, le microbiote intestinal affecterait la réponse aux ICI (sidenote: Immunothérapie reposant sur des anticorps monoclaux dirigés contre les points de contrôle du système immunitaire ) , les chercheurs espèrent que la manipulation du microbiote tumoral pourrait affecter l’immunité de la tumeur et sa réponse aux immunothérapies : en effet, le microbiote des mélanomes différait entre bons et mauvais répondeurs. Soit un nouvel espoir d’outils de diagnostics voire de traitement pour les patients.

Près d’un quart de la population mondiale serait touchée par le parasitisme intestinal. Pour autant, dans l’écosystème formé par les micro-organismes colonisant l’intestin, les parasites font partie des plus méconnus ; de même que leurs interactions avec le microbiote. C’est ainsi qu’une équipe a entrepris d’évaluer les liens entre la présence de parasites chez 575 adultes camerounais et la composition du microbiote intestinal, son métagénome, et la réponse immunitaire de l’hôte. La composition du microbiote était analysée par séquençage et amplification de l’ARNr 16 S mais aussi par métagénomique « shotgun ».

Le microbiote, reflet du parasitisme

Après le mode de subsistance des populations (pastoralistes, agro-pastoralistes ou chasseurs-cueilleurs), le parasitisme, particulièrement présent chez les chasseurs-cueilleurs, était le facteur le plus fortement associé à la composition du microbiote. Ainsi, un nombre plus important de parasites intestinaux, et en particulier la (co-)présence de quatre helminthes transmis par contact avec le sol – Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Trichuris trichiura, et Strongyloides stercoralis (dits “ANTS”) –, était corrélé à une diversité alpha plus élevée. La composition du microbiote permettait de prédire la présence intestinale d’helminthes avec un taux d’exactitude de l’ordre de 80 %, et jusqu’à 84 % pour les ANTS. La colonisation intestinale par les ANTS était associée à des taux accrus de cytokines circulantes (dont certaines pro-inflammatoires), suggérant que les ANTS moduleraient des mécanismes immunitaires. Le microbiote pourrait ne pas y être étranger, sa composition pouvant prédire les niveaux circulants d’interleukine 5, largement impliquée dans la réponse immunitaire en cas d’infection par des helminthes.

Parasites et microbiote : interactions fonctionnelles

Pour explorer les interactions métaboliques potentielles entre le microbiote et les parasites, les chercheurs ont mis en relation la présence de parasites avec les fonctions du métagénome bactérien. Chez les individus ANTS-positifs, ils observent ainsi une plus grande présence de gènes bactériens impliqués dans le métabolisme de la purine et de la pyrimidine, deux molécules azotées entrant dans la composition des nucléotides de l’ADN que certains parasites ne savent pas synthétiser et doivent donc prélever dans leur milieu. La taille de la cohorte a également permis d’analyser les liens entre le mode de subsistance et le microbiote intestinal. Par exemple, on observait chez les ethnies pastoralistes un enrichissement du microbiote en plusieurs espèces capables de métaboliser le galactose et les lipides laitiers, différentes des bifidobactéries rencontrées chez les Européens. Pour les chercheurs, l’approfondissement des interactions entre l’hôte, ses parasites et son microbiote pourrait permettre de développer des stratégies ciblant le microbiote pour traiter ou prévenir l’helminthiase.

Sous l'influence de plusieurs phénomènes, l'équilibre entre les "bonnes" et les "mauvaises" bactéries du microbiote peut se rompre ; ce déséquilibre, connu sous le terme de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , est à l'origine de diverses maladies plus ou moins graves. La transplantation fécale (aussi appelée greffe fécale ou bactériothérapie fécale) est alors une solution thérapeutique possible.

La transplantation fécale, une thérapie datant du... IV^ème siècle !

La transplantation fécale est un traitement très ancien, puisqu'elle était déjà pratiquée en Chine au... IVème siècle ! Son efficacité n'a cependant été reconnue qu'en 2013 par les sociétés savantes européennes. A ce jour, elle est indiquée uniquement dans le traitement des rechutes des infections à la bactérie pathogène C. difficile, dont elle permet la guérison dans 90% cas. 
Toutefois, l'implication du microbiote dans de nombreuses autres maladies (Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin, diabète, obésité, maladies neuropsychiatriques...), suggère que la greffe fécale pourrait bientôt voir ses indications étendues.

La transplantation fécale en pratique

Une fois sélectionné, le donneur subit une préparation qui repose sur la prise de laxatifs ; ses selles sont ensuite diluées dans une solution stérile, puis filtrées afin d’être administrées au receveur. De son côté, le receveur ingère une préparation semblable à celles utilisées pour les coloscopies afin d’éliminer le microbiote perturbé.
Il existe plusieurs voies d'administration des selles : introduction d'une sonde par le nez jusqu'à l’estomac ou au duodénum, coloscopie, lavement ou, plus rarement, ingestion de gélules gastro-résistantes. C'est au patient de choisir avec son médecin la voie la plus adaptée à la situation.