Beaucoup de nouvelles mamans souffrent de « baby blues » après l'accouchement. Mais certaines d’entre elles (et même parfois leur conjoint) peuvent souffrir d'une forme bien plus grave et durable de dépression connue sous le nom de dépression post-partum. Les causes précises de cette dépression restent souvent inconnues et il est seulement possible d'isoler certains facteurs de risques comme des facteurs génétiques et/ou environnementaux. Selon une récente étude parue dans une revue scientifique, le microbiote intestinal pourrait également être impliqué.

Une flore intestinale modifiée

Plusieurs études ont déjà démontré que des altérations du microbiote intestinal pouvaient influencer certains troubles dépressifs. Il existerait notamment un lien entre l'anxiété en fin de grossesse et le déséquilibre du microbiote intestinal. Dans cette nouvelle étude réalisée chez une soixantaine de femmes, la composition du microbiote intestinal était modifiée chez des femmes souffrant de dépression post-partum par rapport à des femmes en bonne santé. De plus, la gravité des symptômes dépressifs était corrélée avec la présence de certaines espèces bactériennes.

Les hormones sexuelles au cœur du problème

Ce déséquilibre intestinal (dysbiose) pourrait être causé par une sécrétion anormale d’hormones sexuelles. Alors que les hormones sexuelles féminines (estrogènes et progestérone) ont déjà été incriminées dans la survenue de la dépression post-partum, cette nouvelle étude montre qu’elles pourraient jouer un rôle important dans le dérèglement du microbiote intestinal chez les patientes atteintes.

Une nouvelle piste de diagnostic et de traitement

Ces résultats pourraient aider les chercheurs à explorer davantage les causes sous-jacentes de la dépression post-partum. Si les arguments scientifiques sont encore insuffisants pour être catégoriques, les caractéristiques du microbiote identifiées dans cette étude pourrait devenir de bon biomarqueurs diagnostiques potentiels ou fournir des indices importants pour de futurs traitements.

Le nombre d’études paraissant chaque mois au sujet de l’influence du microbiote intestinal sur le fonctionnement du cerveau a de quoi faire perdre la tête… Parmi ces études, beaucoup s’intéressent aux conséquences d’un déséquilibre du microbiote intestinal sur la survenue ou la progression de la maladie d’Alzheimer (MA). Ici, des chercheurs ont tenté d’identifier par quels moyens les bactéries intestinales intervenaient dans la pathologie, et plus spécifiquement dans l’accumulation des fameux dépôts amyloïdes.

Remonter la piste de l’intestin jusqu’au cerveau

Pour cela, ils ont réuni environ 90 personnes âgées de 50 à 85 ans, atteintes ou non de MA, afin de remonter la piste de l’axe intestin-cerveau. Des analyses ont ainsi permis d’évaluer la présence dans le sang : 1/ de molécules issues des bactéries du microbiote intestinal, 2/ de molécules inflammatoires, et 3/ de marqueurs signant l’altération des barrières intestinale (permettant aux composés de l’intestin de rejoindre la circulation sanguine) et hémato-encéphalique (permettant aux composés de passer du sang au cerveau). La présence de dépôts amyloïdes dans le cerveau était également mesurée ; l’objectif étant de trouver des associations entre tous ces paramètres pour en déduire les mécanismes en jeu.

Des composés bactériens et inflammatoires en cause

Une quête qui s’est avérée fructueuse puisque de nombreuses associations fortes ont été trouvées, par exemple entre les dépôts amyloïdes d’une part et l’inflammation et la présence dans le sang de composés issus du microbiote intestinal d’autre part ; ou encore entre ces composés et l’altération de la perméabilité des barrières précitées. Un déséquilibre du microbiote intestinal pourrait donc déclencher un mécanisme inflammatoire capable de perturber les barrières de protection de l’organisme, entrainant une fuite de composés vers le cerveau et à la possible formation de plaques amyloïdes. Une perspective qui ouvre la voie à des pistes thérapeutiques, telles que l’administration d’un cocktail de bactéries bénéfiques (probiotiques) pour préserver l’équilibre du microbiote, notamment chez les personnes à risque. Reste néanmoins à préciser la nature de ce cocktail.

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La présence d’une dysbiose intestinale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ainsi que l’implication du microbiote dans l’accumulation cérébrale de protéines b-amyloïde associée à la maladie ont déjà été démontrées. L’objectif de cette nouvelle étude était ainsi de rechercher les voies de signalisation par lesquelles le microbiote intestinal des malades contribue à cette pathologie amyloïde.

A la recherche de corrélations

L’étude a inclus 89 personnes âgées de 50 à 85 ans ayant des performances cognitives variables, de normales à des troubles cognitifs avec pertes de mémoire, associés ou non à la maladie. Les dépôts amyloïdes ont été mesurés par PET-scan et quantifiés dans les différentes zones du cerveau, tandis que les taux de molécules dérivées du microbiote intestinal (lipopolysaccharides – LPS – et acides gras à chaînes courtes – acétate, propionate, valérate, butyrate), de marqueurs pro- et anti-inflammatoires (dont interleukines – IL) et de marqueurs de la dysfonction endothéliale (molécules d’adhésion cellulaire – MAC) ont été dosés dans le sang.

Des médiateurs bactériens en jeu

Quelle que soit la zone du cerveau concernée, les dépôts amyloïdes étaient positivement corrélés aux taux sanguins de LPS, d’acétate, de valérate, de certaines cytokines pro-inflammatoires (IL1b, IL6 entre autres) et de nombreuses MAC (e.g., P-selectine, PECAM-1) ; ils étaient en revanche négativement corrélés aux taux de butyrate et d’IL10 (anti-inflammatoire). Enfin, certains biomarqueurs de la dysfonction endothéliale étaient positivement corrélés aux taux d’acétate, de valérate, d’IL1b et d’IL4, mais à nouveau négativement aux taux de butyrate et d’IL10. Autant de corrélations que les auteurs interprètent comme une implication à la fois directe et indirecte des paramètres sanguins associés à une dysbiose intestinale sur la pathologie amyloïde.

Inflammation, fonction barrière et Alzheimer

Ainsi, la réduction du taux de butyrate associée à une augmentation des taux d'acétate, de valérate et de LPS pourrait compromettre l'intégrité de la barrière intestinale, provoquer et entretenir une inflammation systémique de faible intensité, et altérer la barrière hémato-encéphalique, pour finalement laisser pénétrer dans le système nerveux central des composés pro-inflammatoires facilitant la cascade pathologique de la maladie d’Alzheimer. Tout en alertant sur l’impossibilité d’établir un lien causal à partir de leurs données, les auteurs soulignent que la force des associations trouvées soutient cette hypothèse physiopathologique. Et de conclure sur la possibilité de développer des stratégies de prévention basées sur un enrichissement du microbiote en bactéries ou métabolites bénéfiques, une fois que la signature microbienne associée à la maladie d’Alzheimer aura été précisée.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules β pancréatiques. Des données chez la souris suggèrent que des interactions entre le microbiote intestinal et le système immunitaire inné seraient impliquées dans le développement de la maladie, dont la progression pourrait être ralentie par une transplantation de microbiote fécal (TMF).

Transplantation autologue versus allogénique

Dans un essai randomisé contrôlé, des patients récemment diagnostiqués DT1 ont ainsi reçu 3 TMF par sonde naso-duodénale à t = 0, 2 ou 4 mois, soit à partir de leurs fèces (TMF autologue, n=10), soit à partir de fèces de donneurs sains (TMF allogénique, n=10). Dans l’année suivant la première TMF, les chercheurs évaluaient la fonction résiduelle des cellules β (via la sécrétion de peptide C en réponse à un repas test), ainsi que les modifications métaboliques, immunitaires et du microbiote induites par les deux TMF.

La fonction pancréatique préservée

Contrairement aux attentes des chercheurs, un an après la première TMF, la fonction des cellules β était préservée dans le groupe autologue. Elle était en revanche détériorée dans le groupe allogénique, cependant moins que chez des patients DT1 sans traitement dans la première année suivant le diagnostic¹. Selon les chercheurs, les effets bénéfiques de la TMF seraient plus prononcés et durables quand la compatibilité immunologique entre le donneur et l’hôte est élevée.

Desulfovibrio piger impliqué ?

Des modifications du microbiote s’avéraient associées à certaines modifications métaboliques et immunitaires. Ainsi, au niveau duodénal, Prevotella spp. était inversement corrélée à la fonction résiduelle des cellules β. Au niveau colique, Desulfovibrio piger augmentait largement suite à la FMT autologue uniquement. Son abondance était associée à une meilleure fonction résiduelle des cellules β, mais aussi aux taux circulants de 1-arachidonoyl-GPC (A-GPC), un métabolite microbien lui-même associé à une production accrue de peptide C. De plus, l’abondance de D. piger était négativement corrélée aux taux de certains lymphocytes T impliqués dans l’auto-immunité. Traduction des auteurs ? D. piger pourrait freiner l’auto-immunité en supprimant ces lymphocytes via la production d’A-GPC. Des multiples corrélations mises en évidence, les chercheurs retiennent des pistes mécanistiques à approfondir pour préciser les effets de la TMF sur le DT1, ainsi que le potentiel thérapeutique nouvellement identifié de certaines espèces.

^{1. Overgaard AJ, Weir JM, Jayawardana K, et al. Plasma lipid species at type 1 diabetes onset predict residual beta-cell function after 6 months. Metabolomics 2018;14:158; Lachin JM, McGee PL, Greenbaum CJ, et al. Sample size requirements for studies of treatment effects on beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. PLoS One 2011;6:e26471.}

Vous le savez sans doute : Maya l’abeille vit entourée de demi-sœurs. En effet, la reine passe sa vie à produire des œufs pour peupler sa ruche. Pourtant, malgré la proximité génétique de la colonie, la reconnaissance se fait… au nez ! Et comme le suggère cette étude, l’odeur de l’abeille, qui signe son appartenance à la ruche, serait directement liée au microbiote intestinal qu’elle partage avec les siennes.

Reconnaître les siens au nez

Le corps de l’abeille domestique est recouvert de molécules odorantes. De quoi permettre aux gardiennes postées à l’entrée de la ruche de reconnaître ses membres… et de refouler les intruses qui tenteraient de pénétrer incognito pour chiper de la nourriture. Une équipe de recherche vient de montrer que ce parfum ne reposerait pas sur la proximité génétique des individus mais sur leur microbiote intestinal, c’est-à-dire les bactéries, champignons et virus qui colonisent leur système digestif. Ainsi, les abeilles d’une même colonie partageraient plusieurs types de bactéries identiques dans leurs entrailles, d’où leur odeur commune. A l’inverse, les abeilles d’une colonie extérieure, dont le microbiote abrite d’autres bactéries, présenteraient un parfum différent.

Les mécanismes en jeu

Comment expliquer cette influence du microbiote ? Plusieurs hypothèses sont avancées. Première théorie : ce parfum identitaire résulterait de l’odeur même du microbiote intestinal. Cette hypothèse s’avère néanmoins peu vraisemblable : elle contredit des études précédentes suggérant l’implication de molécules sécrétées par des cellules situées sous la « peau » des abeilles et auxquelles les bactéries intestinales n’ont pas accès. La seconde hypothèse s’avère donc plus probable : chez l’abeille domestique, le microbiote influencerait quantitativement et qualitativement la production de molécules odorantes, par exemple, en fournissant (ou non) les ingrédients de leur recette. Ce système de reconnaissance au nez, très utile aux abeilles, n’est pas dénué d’avantages pour leurs bactéries intestinales : en refoulant les abeilles dotées d’une flore digestive différente, la ruche limite aussi l’entrée d’autres bactéries. De quoi garantir aux membres du microbiote une vie douce et tranquille, sans concurrence…

Introversion, anxiété sociale… on observe chez les personnes alcooliques des altérations du comportement social à même de faciliter les rechutes. Or la consommation d’alcool peut créer une dysbiose du microbiote intestinal, et ce même microbiote a démontré sa capacité à modifier le comportement de rongeurs. D’où l’hypothèse de son implication dans les problèmes de sociabilité associés à l’alcoolisme. Pour la tester, des chercheurs ont transplanté à des souris le microbiote de patients alcooliques présentant une dysbiose (charge bactérienne réduite, abondance réduite de Faecalibacterium prausnitzii et accrue de Lachnospiraceae), une perméabilité intestinale et des troubles psychologiques (anxiété, pulsions alcooliques, sociabilité altérée…).

Le microbiote suffit à modifier le comportement

Résultats ? Les souris transplantées (FMT¹) affichent une moindre recherche d’interactions sociales et une tendance à la dépression, et présentent un niveau de corticostérone, et donc de stress, plus élevé. On observe dans leur cortex préfrontal et leur striatum une altération de la myélinisation et de la neurotransmission, ainsi qu’une inflammation.

Le β-hydroxybutyrate, médiateur métabolique ?

Le β-hydroxybutyrate (BHB), un corps cétonique produit par le foie pouvant servir de source d’énergie aux neurones, pourrait être impliqué dans les troubles comportementaux et cérébraux observés : réduit chez les souris FMT, il fait partie des métabolites les discriminant des témoins. Des travaux sur autre modèle animal puis chez l’Homme viennent corroborer son implication : chez la souris, l’augmentation du taux circulant de BHB en cas de régime cétogène améliore les compétences sociales et la myélinisation et réduit l’inflammation cérébrale ; chez les patients alcooliques, un taux circulant de BHB faible est associé à des niveaux d’anxiété sociale, de dépression et à une envie de boire plus élevés ; et à une plus faible intégrité de la matière blanche (dont l’un des déterminants est la myélinisation).

L’éthanol microbien en cause ?

Mais comment le microbiote est-il susceptible d’agir sur les taux circulants de BHB ? Chez les patients alcooliques, le microbiote produit de l’éthanol et ce même en cas de sevrage alcoolique prolongé ; observation confirmée chez les souris FMT. Pour les auteurs, cet alcool serait susceptible d’inhiber l’enzyme Hmgcs2 et le facteur de transcription PPAr-α, impliqués dans la synthèse de BHB. Et l’expression de ces deux molécules est effectivement réduite chez les souris FMT. La restauration du microbiote ou du métabolisme des corps cétoniques fait partie des pistes cliniques qui pourraient découler de ces travaux : en modulant favorablement l’axe intestin-cerveau, elle pourrait participer à limiter les rechutes.

^{1 Pour Fecal Microbiota Transplant}

La dermatite atopique (ou eczéma atopique) est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui se manifeste très tôt dans l’enfance sous formes de plaques d’eczéma évoluant par poussées, et qui disparaîtrait toutefois dans la majorité des cas à l'adolescence. Des modifications au sein du microbiote cutané ont été associées à cette maladie et sa sévérité, avec une surabondance de Staphylococcus aureus et de S. epidermidis au niveau des lésions, et une moindre quantité de streptocoques lors des poussées inflammatoires. On soupçonne également le microbiote nasal de servir de réservoir bactérien et d’entretenir l’auto-contamination entre la peau et le nez, mais peu de données permettent d’étayer cette hypothèse.

Nez et peau : deux microbiotes connectés ?

Des chercheurs ont analysé des échantillons prélevés dans le nez et sur la peau lésée d’enfants souffrant de dermatite atopique. Alors que les lésions cutanées étaient quasi exclusivement colonisées par des staphylocoques, ces espèces étaient loin d’être majoritaires au sein du microbiote nasal, plus diversifié et dominé par d’autre bactéries (Moraxella, Corynebacterium, Dolosigranulum). Des compositions distinctes qui n’empêcheraient pas les microbiotes nasal et cutané d’interagir, comme l’indique l’association statistique entre les espèces bactériennes des voies nasales et celles présentes sur la peau, sans que les mécanismes soient compris.

Deux microbiotes associés à la sévérité

En outre, les compositions du microbiote nasal et, de manière encore plus forte, de la peau s’avéraient toutes deux associées à la gravité de la maladie. Cette association entre les microbiotes et la sévérité reposait particulièrement sur la présence des staphylocoques issus des microbiotes cutané et nasal, mais également sur d’autres espèces, comme Moraxella dans le nez. Ces résultats suggèrent que les microbiotes cutané et nasal pourraient potentiellement jouer un rôle dans l'aggravation de l’inflammation de la dermatite atopique concluent les auteurs. Ils invitent à poursuivre les recherches afin d’identifier de manière plus précise les espèces et les différents microbiotes impliqués dans la maladie.

Des modifications du microbiote cutané ont été associées à la dermatite atopique (DA) et sa sévérité. Le microbiote nasal pourrait également être impliqué : Staphylococcus aureus est détecté 5 fois plus souvent dans le nez des patients atteints de DA. Ainsi, les narines pourraient constituer un important réservoir d'auto-contamination et de propagation bactérienne du nez vers la peau, ou vice versa. Une étude s’est donc penchée sur les relations entre la peau et le microbiote nasal chez l’enfant souffrant de DA, en fonction de sa sévérité.

Nez et peau : deux microbiotes connectés ?

Les chercheurs ont d’abord mis en évidence, par séquençage de l'ARNr 16S, des communautés microbiennes distinctes dans le nez (89 échantillons) et sur la peau lésée (57 échantillons) des enfants atteints de DA : alors que le microbiote nasal était dominé par les Actinobacteria (Corynebacterium spp.), Proteobacteria (principalement Moraxella) et Firmicutes (Staphylococcus, Streptococcus et Dolosigranulum spp.), les lésions cutanées étaient dominées par des staphylocoques, et dans une moindre mesure des espèces appartenant aux genres Pelomonas, Streptococcus et Janthinobacterium. Pour autant, des corrélations existaient entre les espèces bactériennes des voies nasales et celles présentes sur la peau, sans que les mécanismes soient élucidés (transmission croisée entre les deux niches ?).

Des microbiotes liés à la sévérité

Mais surtout, les compositions du microbiote nasal et, de manière encore plus forte, de la peau s’avéraient toutes deux corrélées à la sévérité de la DA pédiatrique. Et ce, même après ajustement sur des facteurs de confusion comme l'âge, l'utilisation d'antibiotiques et le site de prélèvement de l’échantillon de peau. Cette corrélation entre les microbiotes et la gravité reposait largement sur les staphylocoques issus des 2 niches mais aussi sur d’autres espèces, comme Moraxella dans le nez.

Distinguer présence et charge bactériennes

L’étude a par ailleurs montré que S. aureus était présent dans les lésions cutanées d’un patient sur deux – plus souvent dans les formes sévères (sidenote: Tendance néanmoins non statistiquement significative )  –, mais que sa charge (mesurée par PCR quantitative) n'était pas associée à la gravité de la DA. A l’inverse, la présence cutanée de S. epidermidis dans 80 % des échantillons ne différait pas selon la sévérité, mais sa charge était significativement plus élevée dans la DA sévère. Même si association ne signifie pas l’existence d’un lien de causalité, ces résultats suggèrent que les 2 niches microbiennes pourraient potentiellement jouer un rôle dans l'aggravation de l’inflammation dans la maladie. D’où l’importance, dans des études futures, d’explorer non seulement le rôle des espèces microbiennes dans la DA et leurs relations avec l'hôte.

L’hypothèse d’une dysbiose intestinale associée au développement de l’autisme est soutenue par divers éléments. Tout d’abord, l’existence d’un déséquilibre intestinal - caractérisé par une carence en Bifidobacterium longum et un excès de Clostridium spp. et Candida albicans - qui serait associé à une inflammation intestinale et à une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-intestinale. De plus, des comorbidités gastro-intestinales et des déficits en enzymes digestives plus fréquents chez les enfants souffrant de TSA. Pour autant, les mécanismes en jeu et la contribution du microbiote intestinal dans la pathogénèse de cette maladie restent incompris.

Une nouvelle stratégie d’appariement

Une étape décisive pourrait néanmoins avoir été franchie. Dans des travaux publiés dans Science Advances, une équipe a comparé le microbiome intestinal de 39 enfants atteints de TSA à celui de 40 enfants neurotypiques (même âge,même sexe). Cette première analyse révèle des variations portant sur 18 espèces bactériennes entre ces 2 groupes, mais ne permet cependant pas d’expliquer l’implication du microbiote intestinal dans la pathogénèse de la maladie. Pour s’affranchir de la diversité interindividuelle du microbiome, les chercheurs ont développé une stratégie consistant à apparier chaque patient TSA à un contrôle à partir du profil métabolique de son microbiome. Une nouvelle cohorte de 65 binômes a ainsi été formée et une nouvelle analyse métagénomique a été réalisée afin d’identifier les voies métaboliques qui différaient entre les 2 groupes.

Un trouble de la détoxification intestinale

Parmi les 96 voies métaboliques associées aux TSA, 5 voies qui interviennent dans la détoxification intestinale étaient largement déficientes comparativement aux contrôles ; tout comme 8 enzymes participant à la dégradation de toxiques entrant dans la composition des insecticides ou des additifs alimentaires. Les auteurs suggèrent que ces anomalies de détoxification chez les enfants atteints de TSA pourraient contribuer à un dysfonctionnement mitochondrial, capable de toucher tous les tissus dont le tissu cérébral. A partir de ces données, les chercheurs ont construit un modèle diagnostic permettant de discriminer les enfants TSA des contrôles avec une précision de 88%.

Une perméabilité intestinale accrue

Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les enfants atteints de TSA seraient si vulnérables aux toxines environnementales et suggère que le processus de détoxification intestinal déficient chez les patients pourrait être impliqué dans la pathogénèse de la maladie. Néanmoins, l’origine du trouble n’est pas claire. Selon l’une des hypothèses, il pourrait résulter d’une dysbiose intestinale, qui, en entraînant une perméabilité intestinale accrue, conduirait au passage des toxines environnementales dans le sang. Celles-ci altéreraient les mitochondries au niveau cérébral, entre autres. Si cette hypothèse était confirmée, elle pourrait ouvrir la voie à la conception de stratégies thérapeutiques visant à restaurer les capacités de détoxification microbienne des patients atteints de TSA, concluent les auteurs.

Entre 2000 et 2015, la consommation d’antibiotiques s’est accrue de 65 %. S'ils éradiquent les germes pathogènes responsables d’une infection, les antibiotiques peuvent également détruire certaines bactéries bénéfiques du microbiote intestinal, et provoquer un déséquilibre (dysbiose) au sein de cet écosystème, pouvant avoir des conséquences à court et à long terme.

Des effets négatifs sur le microbiote à court et moyen terme…

Premier constat, les antibiotiques détruisent l'équilibre qui existe au sein du microbiote intestinal. En éliminant certaines bactéries, ils permettent à d’autres pathogènes d’occuper la place libre et ainsi de se multiplier. Une des conséquences est la diarrhée associée aux antibiotiques, qui touche entre 5 et 35 % des personnes traitées et spontanément résolue en quelques jours. Néanmoins, certaines diarrhées peuvent être plus graves, voire potentiellement mortelles lorsqu’elles sont provoquées par la bactérie Clostridioides difficile.

Deuxième constat, la prise d'antibiotiques est associée à une réduction de la diversité du microbiote et le retour à l’équilibre sera plus ou moins long : certaines bactéries seraient d’ailleurs toujours absentes après plusieurs mois. Enfin, la prise répétée ou inappropriée d'antibiotiques pousse les bactéries à développer des stratégies pour contourner leurs effets : elles peuvent devenir résistantes et rendent ainsi les traitements inefficaces. Les prévisions des experts font froid dans le dos : sans mesures drastiques contre le recours abusif aux antibiotiques, ceux-ci pourraient provoquer 10 millions de morts dans le monde d’ici 2050.

…aux lourdes conséquences sur le long terme

Les antibiotiques sont encore trop largement utilisés de manière systémique chez les nourrissons et les enfants et leurs utilisations serait associée au développement de maladies plus tard dans la vie (obésité, asthme, allergies, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin). Même si la bataille est loin d’être gagnée, la communauté scientifique est engagée dans la recherche de nouvelles stratégies visant à restaurer le microbiote intestinal, via de multiples voies de modulation (alimentation, probiotiques, prébiotiques).