Microbiota gástrica y Helicobacter pylori

Las Proteobacteria, los Firmicutes, las Actinobacterias, los Bacteroidetes y las Fusobacteria son los filos más abundantes en los pacientes positivos y negativos para H. pylori, y esta microbiota gástrica podría desempeñar un rol en la cancerogenicidad asociada a H. pylori [1]. Alarcón [2] caracterizó la microbiota gástrica en niños positivos y negativos para H. pylori; cuando estaba presente, H. pylori dominaba la comunidad microbiana, pero en su ausencia, la riqueza y la diversidad bacteriana eran más importantes.

Microbiota intestinal al inicio de la vida

El desarrollo de la microbiota intestinal al inicio de la vida está influido por el tipo de parto, la alimentación (leche materna o leche maternizada), la utilización de antibióticos, el momento de la introducción de los alimentos sólidos y la interrupción de la alimentación láctea. La microbiota intestinal de un recién nacido está dominada transitoriamente por las enterobacterias y los estafilococos, y muy rápidamente por Bifidobacterium y las bacterias lácticas. Predominan los Bifidobacterium hasta la introducción de una alimentación complementaria [3].

• Dukanovic [4] demostró que se encontraban pocas Bacteroides en las heces de lactantes nacidos por cesárea y alimentados exclusivamente con leche materna. Estas especies de Bacteroides se detectaron en un 73 % y 16 % en muestras obtenidas de parto natural y por cesárea, respectivamente.

• Collado [4] demostró que la microbiota del par madre-hijo y la microbiota de la leche materna presentaban características comunes, lo cual sugiere una transmisión microbiana durante la lactancia. Ciertas cepas de los géneros Bacteroides, Bifidobacterium, Staphylococcus y Enterococcus se aislaron del intestino de las madres y de los lactantes, y, respectivamente, ciertas cepas de Staphylococcus, Lactobacillus, Enterobacter y Acinetobacter se aislaron de la leche materna a la edad de 2 meses.

Suplemento de probióticos y simbióticos al inicio de la vida

• Se probó que existía un vínculo entre la composición de la microbiota intestinal al inicio de la vida y el desarrollo de enfermedades [5]. Estudios realizados sobre la microbiota intestinal de lactantes al inicio de la vida mostraron que la transferencia de genes de resistencia a los antibióticos se adquiere precozmente y puede dejar secuelas a largo plazo.

• Lactantes alimentados solo con leche materna recibieron un suplemento de Bifidobacterium longum subsp. infantis (Casaburi [4]), un probiótico seleccionado, capaz de remodelar la microbiota intestinal con una reducción potencial de los reservorios de genes de resistencia a los antibióticos. Se concluyó que la colonización con niveles elevados de esta cepa es un método seguro y no invasivo para reducir un reservorio de genes que confieren resistencia a los antibióticos.

• Los niveles elevados de Bifidobacterium longum subsp. infantis en lactantes amamantados, independientemente de su modo de alumbramiento, permanecían estables durante el primer año de vida si se proseguía el amamantamiento [4].

Suplemento de leche maternizada con prebióticos y probióticos

Los oligosacáridos contenidos en la leche materna (oLM) son compuestos de la lecha materna no conjugados, sólidos y abundantes. El espectro de los oLM contenidos en la leche materna, principalmente asociado al estatus secretor de la madre, modula la composición bifidobacteriana del intestino de los lactantes.

Encontramos menos bifidobacterias en el intestino de recién nacidos alimentados con leche maternizada pero una mayor diversidad microbiana. El uso de prebióticos en la leche maternizada aumenta la fracción bifidobacteriana en el intestino de los lactantes. Actualmente, los prebióticos disponibles (Galacto-oligosacáridos (GoS) y los fructooligosacáridos (FoS)) son metabolizados por las bifidobacterias, pero no por el huésped humano [5].

• Puccio [6] suplementó leche maternizada con 2’fucosilactosa y lacto-N-neotetraosa, que generalmente están contenidos en la leche materna, y obtuvo buenos resultados. La leche maternizada suplementada con GoS, FoS y Bifidobacterium breve M-16V compensa el retraso de colonización con Bifidobacterium en los lactantes nacidos por cesárea, modula la microbiota intestinal y reproduce las condiciones observadas en los lactantes nacidos por parto natural [6].

• La comparación de las dos leches maternizadas diferentes, suplementadas solo con prebióticos o con prebióticos y probióticos, ha mostrado perfiles de la microbiota intestinal similares a los de lactantes amamantados (Tims & Phavichir [4]).

Prevención y tratamiento de las alergias a la leche de vaca (alv)

• Los probióticos se recomiendan para prevenir las ALV, pero sería bueno contar con más datos. Lactobacillus rhamnosus o Bifidobacterium lactis se administraron todos los días a madres entre la 35ª semana de embarazo y 6 meses después del parto, y a lactantes desde el nacimiento hasta la edad de 2 años. Los niños que recibieron Lactobacillus rhamnosus presentaron una reducción significativa de la prevalencia de eczema en la infancia (Wickens [4]).

• Leches infantiles fuertemente hidrolizadas se suplementaron con L. rhamnosus para tratar las ALV por mediación de tipo IgE y favorecer el desarrollo de la tolerancia inmunitaria. Los estudios clínicos realizados en lactantes en buen estado de salud y lactantes que presentaban una ALV mostraron que las leches maternizadas a base de aminoácidos (LMA) suplementadas con simbióticos son hipoalergénicas, bien toleradas, y garantizan un crecimiento normal.

• Se presentaron los resultados de un ensayo multicéntrico, en doble ciego, aleatorizado y controlado desarrollado en lactantes que presentaban ALV por mediación de tipo no IgE (Candy [7]). Los lactantes recibieron LMA hipoalergénica que contenía una mezcla prebiótica de fructooligosacárido neutro derivado de la achicoria y de Bifidobacterium breve de cadena larga. En la 8ª semana, diferencias importantes a nivel de la composición de la microbiota intestinal se habían hecho presentes entre los grupos: los porcentajes de bifidobacterias eran más elevados en el grupo que había recibido LMA suplementada con simbióticos. La modulación de la microbiota intestinal usando estos simbióticos específicos podría mejorar los síntomas en los lactantes que presentan una ALV.

Cólicos infantiles

Datos sugieren que una alteración de la microbiota intestinal afecta la motilidad intestinal e induce una producción de gas en los lactantes, lo cual ocasiona dolores abdominales o cólicos. La modulación de la microbiota intestinal podría desempeñar un rol en la gestión y la prevención de los cólicos infantiles.

• Una revisión sistemática Cochrane [4] de los probióticos profilácticos en los cólicos infantiles incluyó estudios sobre Lactobacillus reuteri, y sobre probióticos derivados de varias cepas de Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei y Bifidobacterium animalis. Este metaanálisis no ha mostrado ninguna diferencia asociada al uso de varios probióticos. Sin embargo, un análisis más amplio ha sugerido que los probióticos eran eficaces para tratar los cólicos infantiles (Ong [4]).

El trasplante fecal

El trasplante de microbiota fecal (TMF) es una estrategia terapéutica que actualmente solo se utiliza en la práctica clínica para las infecciones recurrentes por Clostridium difficile [1]. El doctor Eymeric Chartrain presentó el experimento del centro referente del Hospital Universitario de Clermont-Ferrand sobre el TMF en la infección recurrente por Clostridium difficile entre 2014 y 2018. El porcentaje de eficacia del TMF fue del 95 % con solamente un 16 % de efectos secundarios menores. Además, se producía una mejora significativa de la calidad de vida 6 meses tras el TMF. El coste total de un TMF era de aproximadamente 3 100 euros. A pesar de este elevado coste, el TMF permite reducir los costes sanitarios disminuyendo la morbimortalidad de estos pacientes y sigue siendo una opción racional y eficaz.

La función del TMF se ha estudiado en numerosas patologías que implican a la MI, entre las que se cuentan las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (EICI). El profesor Harry Sokol presentó los resultados de un pequeño estudio piloto aleatorizado (17 pacientes), en simple ciego y comparado a placebo, que ha evaluado la función del TMF en adultos con una enfermedad de Crohn cólica o ileocólica durante un brote, y tratados con corticoterapia oral. El criterio de evaluación principal, que era la implantación de la MI del donante en el receptor a la semana 6, definido por una MI del receptor más cercana a la del donante en la semana 6 (índice Sorensen ≥ 0,6) que a la del paciente antes del TMF no se alcanzó. Sin embargo, entre los criterios secundarios evaluados, los autores observaron una disminución de la gravedad endoscópica de la enfermedad en el grupo TMF y un aumento de la inflamación en el grupo control. La colonización por la MI del donante estaba asociada al mantenimiento de la remisión, y los pacientes que no habían sido colonizados por la MI del donante recaían más rápidamente. Además, la composición de la MI permitía predecir una remisión clínica sin esteroides. A pesar del pequeño grupo analizado, este estudio sugiere que el TMF podría ser eficaz tras una inducción de la remisión clínica por corticoides, en pacientes que padezcan un brote de enfermedad de Crohn. En este sentido se están realizando ensayos más amplios, entre los cuales uno dirigido por el equipo del Prof. Sokol.

Las enterobacterias modulan los efectos de los hongos en la colitis

Si bien la función de la MI bacteriana y fúngica en las EICI ya es conocida, lo es menos el papel de las interacciones entre bacterias y hongos en la inflamación. El doctor Bruno Sovran presentó un estudio que, justamente, se interesa por estas interacciones en un modelo de colitis en ratones. Los autores observaron que la administración de une cepa de Saccharomyces mejoraba la colitis, mientras que la administración de Candida albicans la agravaba. Sin embargo, un tratamiento previo por colistina, que destruye las bacterias gramnegativas (como las proteobacterias) inducía la pérdida de los efectos de los hongos. La administración de una cepa de E. coli resistente a la colistina que restauraba el nivel de enterobacterias en los ratones tratados por colistina permitía asimismo restablecer los efectos beneficiosos de una cepa de Saccharomyces y los efectos nocivos de C. albicans sobre la gravedad de la colitis. Estos resultados sugieren que las enterobacterias son necesarias para una mejor colonización intestinal de los hongos y podrían explicar los efectos de ciertos probióticos en la colitis [2].

El eje intestino-cerebro en la obesidad

Actualmente, el papel de la MI en la fisiopatología de la obesidad es ampliamente reconocido. La MI también puede modular las funciones cognitivas y psíquicas a través del eje intestino-cerebro [3]. La obesidad es un factor de riesgo de trastornos cognitivos, independientemente de las comorbilidades, pero los mecanismos son poco conocidos. El estudio MEMOB presentado por la doctora Sophie Cambos se interesa por las disfunciones de la memoria en pacientes obesos, y por su correlación con la MI. Este estudio prospectivo, longitudinal, monocéntrico incluyó a personas obesas y personas normoponderales y demostró que las personas obesas antes de una cirugía bariátrica presentaban disfunciones de la memoria en comparación con la población control. El análisis del perfil microbiano reveló una relación entre la abundancia de Eggerthellales y las funciones de la memoria: cuanto más importante es la abundancia de Eggerthellales, peores son los resultados en memoria. Estos resultados sugieren que la obesidad –y por tanto las alteraciones de la microbiota intestinal asociadas– podrían acelerar el declive cognitivo a través del eje intestino- cerebro.

Microbiota e hígado

un taller titulado “Microbiota e hígado, del mecanismo el tratamiento”. El profesor Gabriel Perlemuter revisó los últimos avances sobre el papel de la MI en las enfermedades hepáticas. Entre los estudios recientes más significativos, se puede observar la función de la MI en la susceptibilidad de padecer una enfermedad alcohólica del hígado o una hepatopatía dismetabólica durante el consumo de inhibidores de la bomba de protones. Estos productos inducen un aumento de Enterococcus en la MI, que se traduce por un aumento de la translocación de esta bacteria en el hígado, donde induce una inflamación hepática [4]. Existen varios estudios piloto que también se han interesado por la función del TMF en las enfermedades hepáticas (hepatitis B, encefalopatía hepática y hepatitis alcohólica aguda severa córticorresistente) y han mostrado una cierta eficacia en estas indicaciones.

La Dra. Anne-Marie Cassard evocó la modulación de la MI en casos de enfermedades hepáticas. Presentó los resultados de su equipo que demostraban que unos niveles bajos de Bacteroides se asocian al desarrollo de las lesiones hepáticas relacionadas con el alcohol. El hecho de corregir esta perturbación de la MI mediante la administración de pectina, una fibra soluble, permite prevenir y mejora las lesiones de MAF [5]. Sin embargo, no todas las fibras inducen las mismas modificaciones de la MI, incluso aunque el efecto beneficioso sobre el hospedador sea el mismo.

¿Qué sabemos sobre este tema?

Durante estos últimos años, el intestino y la microbiota intestinal han pasado a ocupar una posición esencial en el hombre, convirtiéndose incluso para algunos en un 2.o y 3.er cerebro. El eje intestino-cerebro se estudia con más precisión, y se buscan alteraciones de su funcionamiento en diversas patologías neurológicas y psiquiátricas. Se han puesto de relieve alteraciones de la microbiota intestinal en el autismo y en otras patologías psiquiátricas. En cuanto al TDAH, ningún estudio ha analizado con precisión la microbiota intestinal en este trastorno, pero algunos sugieren la existencia de una disbiosis (mejora de los síntomas con probióticos y agravación con antibióticos; nacimiento por cesárea como factor de riesgo de la enfermedad).

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

Los autores han incluido a 51 niños de 6 a 10 años de edad con TDAH y a 32 controles emparejados en un hospital chino entre mayo de 2015 y diciembre de 2016. El diagnóstico de TDAH se basaba en el cuestionario Kiddie-SADS-PL que figura en el manual diagnóstico y estadístico de las enfermedades mentales (DSM-IV). Los padres completaron un cuestionario para evaluar la severidad de los síntomas del TDAH (Conners Parent Rating Scales). Se excluyó a los niños con regímenes específicos, tratados con probióticos o antibióticos dentro de los 2 meses previos, con trastornos digestivos, síntomas depresivos o ansiosos, obesidad, terreno atópico o tratados con medicamentos para su TDAH.

No se encontraba diferencia entre ambos grupos para la edad, el sexo, el IMC, el modo de nacimiento y alimentación (amamantamiento). El análisis de la microbiota intestinal, realizado por pirosecuenciación del ARN 16S y el análisis de las UTO (unidades taxonómicas operativas), no ha mostrado diferencias en términos de diversidad bacteriana (alfa y beta). Los cuatro principales filos en todas las muestras eran Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterias y Actinetobacterias, pero sin diferencias entre niños con TDAH y controles. Por el contrario, en cuanto a los géneros, los porcentajes de Faecalibacterium, Lachnoclostridium y Dialister eran inferiores en los niños con TDAH (Figura 1). La abundancia de Faecalibacterium se correlacionaba negativamente con la severidad del TDAH, al igual que con el índice de hiperactividad (Figura 2).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Si una perturbación de la microbiota intestinal incide en el TDAH (como en otras patologías), es necesario en primer lugar ser prudentes y contar con una prescripción calculada de antibióticos para el niño, y con más razón para el lactante, a fin de prevenir el desarrollo ulterior de estas enfermedades. En el marco del TDAH, podría ser útil apuntar a Faecalibacterium garantizando su incremento en el plano intestinal. En el plano de la dieta, esto se favorece con una alimentación de tipo mediterránea y probablemente se reduce con una alimentación de tipo occidental. Además de este enfoque desde el punto de vista de la dieta, que apunta a Faecalibacterium, también se trata de reducir la inflamación intestinal a la que contribuye la disminución de Faecalibacterium.

¿Qué sabemos sobre este tema?

El análisis por secuenciación del genoma completo de cepas de C. difficile ribotipo 027 (RT027) ha demostrado que dos linajes independientes han surgido en América del Norte entre el 2000 y el 2003 [2]. La comparación con cepas RT027 históricas previas a la epidemia ha evidenciado que los linajes epidémicos han adquirido una mutación en el gen gyrA, que ha conducido a una mayor resistencia a los antibióticos del grupo de las fluoroquinolonas. Aun cuando el desarrollo de esta resistencia ha desempeñado ciertamente un rol en la propagación de las cepas RT027, también se ha observado en ribotipos de C. difficile no epidémicos e identificados en cepas que datan de mediados de la década del 80. Por consiguiente, es probable que otros factores hayan contribuido a la emergencia de cepas epidémicas RT027. La prevalencia de un segundo ribotipo de C. difficile, RT078, se multiplicó en los hospitales y las clínicas entre 1995 y 2007 y se asoció con una mayor severidad [3]. No obstante, los mecanismos involucrados en el aumento de la virulencia siguen siendo desconocidos. Dado que los linajes RT027 y RT078 están filogenéticamente alejados uno de otro, es posible que los cambios que condujeron en forma simultánea a un aumento de la prevalencia y de la gravedad de la infección puedan provenir de mecanismos independientes.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

Se ha demostrado que las cepas del ribotipo RT027 tienen una ventaja competitiva comparada con las otras cepas in vitro y en modelos murinos de infección con C. difficile. Para investigar los mecanismos involucrados, los autores han examinado el uso de diferentes fuentes de carbono por las diversas cepas y han evidenciado una mayor capacidad para utilizar el disacárido trehalosa en el caso de las cepas del ribotipo RT027. Comparando los genomas de numerosas cepas de C. difficile, los autores han identificado una potencial enzima fosfotrehalasa (TreA) que metaboliza la trehalosa-6-fosfato en glucosa y glucosa-6-fosfato. Luego, los autores observaron que las cepas del ribotipo RT027 activaban ese gen con una concentración 500 veces menor de trehalosa que las otras cepas de C. difficile. Análisis más finos permitieron identificar un polimorfismo en el represor transcripcional (TreR) de TreA en todas las cepas del ribotipo RT027 y en otras cepas cercanas al origen epidémico en Europa y Australia. Para evaluar si la capacidad de metabolizar la trehalosa tenía un impacto en la virulencia, los autores la administraron a ratones trasplantados con una microbiota humana e infectados por una cepa del ribotipo RT027 (R20291), o bien infectados por la misma cepa, pero delectada para el gen TreA (R20291Δ TreA) y, por ende, incapaz de metabolizar la trehalosa. La mortalidad era mucho menor con esta última cepa R20291Δ TreA (Figura 1). 

En una segunda experiencia, los autores infectaron ratones con una microbiota humana con la cepa del ribotipo RT027 (R20291) en presencia o en ausencia de trehalosa en el agua para beber (suministrada en una dosis equivalente a la recibida en una comida humana). La mortalidad era muy superior en presencia de trehalosa. Las dos experiencias acumuladas confirman la hipótesis según la cual la trehalosa en los alimentos contribuye a la severidad de las cepas del ribotipo RT027. El análisis genético de las cepas del ribotipo RT078 ha mostrado la inserción de 4 genes que codifican una 2.a copia de la fosfotrehalasa (TreA2) y de su represesor (TreR2) y otros 2 genes vinculados. Un enfoque por mutación y sobreexpresión ha permitido confirmar que esta inserción era responsable de la capacidad de las cepas del ribotipo RT078 de desarrollarse en presencia de trehalosa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

La trehalosa es un azúcar extremadamente estable, resistente tanto a las altas temperaturas como a la hidrólisis. Considerada ideal para un uso en la industria agroalimentaria, su empleo no se propagó hasta el 2000, fecha en que se descubrió un nuevo procedimiento de producción a bajo costo [3]. Su uso ha sido autorizado en la alimentación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) estadounidense en el año 2000 y por las instituciones europeas en el año 2001. La amplia adopción de la trehalosa coincide con la aparición de los focos de infección a causa de las cepas RT027 y RT078. El conjunto de estos resultados sugieren un rol causal de la trehalosa incorporada a los alimentos en la aparición de estas cepas epidémicas hipervirulentas de C. difficile.

En medicina, la neurología y la microbiología han evolucionado ampliamente siguiendo trayectorias paralelas distintas, que se han cruzado únicamente en situaciones patológicas, como por ejemplo en infecciones directas del sistema nervioso central. Sin embargo, durante la última década, el descubrimiento de que la microbiota intestinal (los trillones de bacterias presentes en el intestino) cumple un rol clave en el mantenimiento de la homeostasis y en la programación de los principales sistemas corporales, incluyendo al cerebro, ha representado una revolución en biomedicina.

Cada vez más investigaciones se concentran en la comprensión de las vías de comunicación bidireccional entre las bacterias intestinales y el sistema nervioso central, el eje microbiota-intestino-cerebro; no obstante, este ámbito de investigación está apenas en desarrollo [1]. Las modificaciones del microbioma, de sus metabolitos y de su interacción con el eje intestino- cerebro están asociadas a un amplio abanico de enfermedades, que incluyen trastornos neurológicos. El estudio del microbioma requiere una estrecha colaboración entre clínicos, investigadores fundamentales y bioinformáticos, y funciona mejor cuando se levantan las barreras que hay entre disciplinas tradicionales como son la neurología, la gastroenterología y la microbiología.

En la investigación preclínica, una cierta cantidad de modelos experimentales han demostrado ser esenciales para evaluar el efecto del microbioma en el cerebro y el comportamiento, y estos modelos incluyen el uso de prebi ticos y probióticos, la administración de antibióticos, el trasplante fecal y el uso de animales desprovistos de gérmenes y gnotobióticos [1]. En la investigación clínica, la mayoría de los datos, en particular en el ámbito de la neurología, se basan en estudios transversales del microbioma de pacientes, en comparación con individuos sanos de la misma edad.

El eje microbiota intestino- cerebro: mecanismos de comunicación

Se han invertido importantes esfuerzos experimentales para intentar comprender en detalle las vías de comunicación entre el intestino y el cerebro. Las bacterias intestinales influyen en los procesos centrales a través de diversos mecanismos (Figura 1). En primer lugar, la capacidad de la microbiota para sintetizar neurotransmisores (el ácido γ-aminobutírico [GABA], la noradrenalina y la dopamina) es una vía de comunicación importante. En segundo lugar, los microbios tienen una importancia trascendental en la activación del sistema inmunitario que puede desempeñar un rol fundamental en el envejecimiento, los trastornos neurológicos y los procesos neurodegenerativos. Finalmente, los microbios producen metabolitos, en especial, ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que son esenciales para el intestino, el sistema inmunitario y, potencialmente, para el estado de salud del cerebro. Además, la microbiota intestinal y el cerebro están vinculados por el nervio vago y por la modulación de los principales aminoácidos alimentarios, tales como el triptófano.

Dada la estrecha asociación entre la microbiota intestinal y el cerebro, no es llamativo que las bacterias intestinales tengan un rol esencial en las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Los datos más concluyentes que confirman un rol del microbioma en la función cerebral provienen de ratones desprovistos de gérmenes. Los estudios dirigidos por un cierto número de grupos de investigación en Canadá, Suecia e Irlanda han demostrado que, en los animales desprovistos de gérmenes, el cerebro no se desarrolla normalmente ante la ausencia de microbioma intestinal [2]. Además, también se ha demostrado que procesos cerebrales fundamentales, tales como la mielinización, la neurogénesis en el adulto y la activación de las células de microglía, dependen fuertemente de la composición de la microbiota.

Microbiota y envejecimiento

La relación entre el microbioma y el envejecimiento del cerebro también suscita mucha atención, lo cual presenta un interés particular en el ámbito de la neurología, dado que numerosos trastornos neurológicos y neurodegenerativos se presentan a una edad avanzada. Una vez más, la idea de vincular el microbioma al envejecimiento saludable no es una novedad; la sostuvo hace más de 100 años un inmunólogo que recibió un premio Nobel: Elie Metchnikoff. Este último observó que los habitantes de una región de Bulgaria tenían una vida excepcionalmente larga, hecho que atribuyó a la presencia de bacterias que producían ácido láctico en su alimentación. Recientemente hemos analizado otra vez el estudio inicial desarrollado por Metchnikoff [3] y hemos visto que los trastornos del comportamiento en animales ancianos coincidían con modificaciones del microbioma. Además, el estudio ELDERMET ha mostrado que la composición de las bacterias intestinales en las personas de edad avanzada estaba correlacionada con su estado de salud general, su fragilidad y su sistema inmunitario [4]. Un microbioma rico es signo de una mejor salud. Estos investigadores fueron más allá para estudiar lo que llevaba a tener un microbioma de estas características y demostraron que se trataba de una alimentación variada. Cuando la gente come alimentos insípidos procesados (lo que suele suceder en residencias para personas mayores), la diversidad de sus microbiomas se reduce, mientras que los que tienen una alimentación rica en frutas y verduras tienen mejores resultados [4].

Una disminución de la diversidad microbiana se asocia con un aumento concomitante de la activación de la microglía que se correlaciona con diferencias de masa cerebral en el ratón. Esto contribuye a una respuesta inflamatoria asociada a la edad denominada “inflammaging”, que a su vez fue asociada a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Por otra parte, se ha demostrado que el microbioma regula la activación de la microglía; pero también que cerebros de ratones desprovistos de gérmenes presentaban una microglía defectuosa, que se restableció parcialmente tras el restablecimiento de la comunidad microbiana a niveles de control [5].

Enfermedad de parkinson (EP)

On est en train de se rendre compte que la MP pourrait en fait provenir de l’intestin [6]. En effet, l’α-synucléine, l’agrégat de protéines caractéristique de la MP dans le cerveau, a également été identifiée dans les fibres nerveuses de la sous-muqueuse et de la muqueuse et dans les ganglions de patients parkinsoniens. Des données précliniques suggèrent même que l’α-synucléine présente dans l’intestin peut être transportée au cerveau par le nerf vague. En outre, des symptômes intestinaux fonctionnels tels que la constipation sont souvent des symptômes prodromiques se produisant des années avant l’apparition des symptômes moteurs.

Estamos en proceso de darnos cuenta de que en realidad la EP podría provenir del intestino [6]. En efecto, la α-sinucleína, el agregado de proteínas característico de la EP en el cerebro, también ha sido identificado en las fibras nerviosas de la submucosa y de la mucosa y en los ganglios de los pacientes con Parkinson. Datos preclínicos incluso sugieren que la α-sinucleína presente en el intestino puede ser transportada al cerebro por el nervio vago. Además, síntomas intestinales funcionales tales como la constipación a menudo son síntomas prodrómicos que se producen años antes de la aparición de los síntomas motores.

Desde que Scheperjans et al. demostraron por primera vez que existían alteraciones específicas en la composición del microbioma en la EP [7], muchos otros estudios se llevaron a cabo [8]. Sin embargo, a la fecha, no hay consenso acerca de la existencia de una firma microbiana específica. Cuando se colonizaron ratones con microbiota de pacientes afectados por EP vía trasplante de microbiota fecal, desarrollaron deficiencias motoras y una neuroinflamación, dos síntomas característicos de la EP [9]. Además, los síntomas mejoraron cuando los ratones fueron tratados con antibióticos. Estos estudios implicaron ácidos grasos de cadena corta para activar los procesos neuroinflamatorios en la EP [9].

El nervio vago está particularmente bien ubicado para conducir señales provenientes del intestino hacia el cerebro, ya sean de origen bacteriano, o vía traslocación, similar a la del prion, de la α-sinucleína. En efecto, estudios epidemiológicos basados en registros de pacientes daneses y suecos, han demostrado que una vagotomía troncular protege de la EP. A pesar de unas grandes expectativas en este ámbito, se debe ser prudente al analizar los datos disponibles, dado que provienen en gran medida de grupos pequeños y no tienen perspectiva longitudinal. Aun se necesitan muchos otros estudios mecanísticos para comprender cómo las modificaciones de la microbiota pueden moderar los síntomas motores y no motores de la EP y de sus comorbilidades [10].

Enfermedad de alzheimer (EA)

El concepto según el cual los microbios pueden desempeñar un rol en la fisiopatología de la EA no es novedoso y la idea de que la amiloide, cuya agregación es una de las principales características de la EA, podría actuar como un péptido antimicrobiano en el cerebro es un concepto fascinante [11]. Sin embargo, según el postulado de Koch, es difícil de probar éticamente si existe una causa infecciosa de neuroinflamación y de neurodegeneración. Al igual que en la EP, la relación entre las proteínas intestinales y el estado de salud del cerebro es objeto de atención particular. Se ha descubierto que proteínas de tipo amiloide, producidas por bacterias, podrían aumentar las enfermedades asociadas a la α-sinucleína [12]. Otros trabajos son necesarios para validar estas estrategias en el hombre.

Recientemente, estudios transversales han identificado que los taxones bacterianos de Escherichia/Shigella, que están asociados a la mediación de la inflamación, habían aumentado en las muestras de heces de pacientes con EA en comparación con los individuos de control. Además, las modificaciones de la microbiota estaban correlacionadas con los niveles de citocinas proinflamatorias en sangre [13]. Estos resultados sugieren una relación causal entre la disbiosis de la microbiota intestinal y la inflamación sistémica, que puede iniciar o exacerbar el proceso neurodegenerativo cerebral en la EA. No obstante, estos estudios todavía son relativamente modestos y se necesitan muchas otras investigaciones en poblaciones de gran tamaño para evaluar la relación causal entre el microbioma intestinal y la EA.

En paralelo, se ha demostrado que un cierto número de modelos de EA en ratones transgénicos presentaba un microbioma alterado [14]. Estudios pioneros realizados en ratones desprovistos de gérmenes han evidenciado una ausencia pronunciada de acumulación de placas amiloides y de neuroinflamación [14]. Igualmente, el tratamiento crónico de los ratones transgénicos APP/PS1 con un cóctel de antibióticos reducía la acumulación de microglía y de astrocitos que rodean las placas amiloides en el hipocampo y provocaba una disminución de las placas amiloides insolubles [15]. Todos estos estudios muestran claramente que el microbioma regula los componentes moleculares clave de EA.

Perspectivas de futuro

Está claro que el microbioma es de crucial importancia para el desarrollo y el mantenimiento apropiados de la función cerebral. Por otra parte, como se indica más arriba, numerosos datos derivados de estudios preclínicos y clínicos implican al microbioma en un espectro de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. Teniendo en cuenta los efectos pronunciados de la microbiota en la regulación de la función cerebral, es plausible que su composición afecte la progresión, la susceptibilidad y el tratamiento de casi todos los trastornos neurológicos. No obstante, nuestros conocimientos acerca del rol del microbioma en otras enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de Huntington presentan lagunas importantes, y se debe ser prudente para no sobreinterpretar estos estudios. El ámbito de investigación debe alejarse de los estudios correlativos para adoptar enfoques causales mecanísticos. Además, se necesitan más estudios de intervención que utilicen ratones probióticos y prebióticos; los trasplantes de microbiota fecal incluso podrían ser importantes en este ámbito. Es posible que enfoques similares puedan dirigirse a trastornos diferentes; por ejemplo, la modulación de la señalización de los linfocitos T en el cerebro puede ser útil para atenuar el estado neuroinflamatorio en los pacientes luego de un accidente cerebrovascular, así como en los pacientes con EA y durante el envejecimiento.

En lo que respecta a la neurología clínica, muchos pacientes son polimedicados y la relación entre el microbioma y la acción de los medicamentos se comprende cada vez mejor. En consecuencia, todos los estudios deberían apuntar a marcar la diferencia entre el impacto de los medicamentos y el de la enfermedad sobre el microbioma. Además, será importante realizar estudios temporales en individuos presintomáticos para determinar el rol potencial del microbioma como biomarcador de la enfermedad.

¿Qué sabemos sobre este tema?

La nutrición enteral exclusiva (NEE) es un tratamiento eficaz de la enfermedad de Crohn con afectación ileal. Permite obtener buenos resultados (cicatrización mucosa en el 80 % de los casos), mejores que los de una corticoterapia. Sin embargo, la principal dificultad radica en la aceptación de recibir, durante al menos 8 semanas, nutrición enteral exclusiva. Esta alimentación puetrarse por sonda nasogástrica o, como en el caso del Modulen IBD®,de adminis por vía oral. El mecanismo de acción de la NEE no está establecido claramente, pero varios estudios sugieren tiene un efecto sobre la modulación de la microbiota intestinal.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

El objetivo de este estudio era saber si un régimen alimenticio ordinario (CD-TREAT), es decir, con alimentos habituales tomados por vía oral, pero adaptado para que su composición en nutrientes sea cercana a la de Modulen IBD®, podría ser eficaz para tratar la enfermedad de Crohn. Para ello, se disminuía la proporción de glúcidos y se aumentó la de proteínas; una mezcla multivitamínica permitía obtener aportaciones en micronutrientes similares a los de la NEE.

Se realizó un estudio con grupos cruzados (cross-over) en 25 adultos voluntarios sanos. Durante una semana recibieron ya fuera el régimen CD-TREAT, o bien una NEE y, después de un periodo de reposo, la otra dieta recíprocamente. El régimen CD-TREAT era más fácil de llevar a cabo y producía un mayor efecto de saciedad. La riqueza y la diversidad alfa de la microbiota no se modificaron por estos regímenes. Sin embargo, la abundancia relativa de 58 (49,3 %) y 38 (32,3 %) géneros bacterianos se vio significativamente modificada por la NEE y el CD-TREAT respectivamente, de entre los cuales 28 con la misma tenden cia.. Hay que señalar que se produjeron modificaciones de diferentes metabolitos (algunos ácidos grasos de cadena corta –el acetato, el propionato y el butirato disminuyeron significativamente después de la NEE o del régimen CD-TREAT) así como un aumento del pH de las heces de aproximadamente 1 unidad.

Los experimentos animales se realizaron en 5 grupos de ratas, HLA B27 (inflamatorio) y B7 (no inflamatorio): B27-NEE, B27-CD-TREAT, B27-CONTROL, B7-NEE y B7-CONTROL. NEE y CD-TREAT permitieron reducir la inflamación del íleon (Figura 1A), con disminución de IL-6 en el grupo B27-CD-TREAT respecto del B27- CONTROL (p = 0,036). Tras 4 semanas de intervención, la diversidad bacteriana fue más importante en el ciego (Figura 1B) y en las heces en las ratas B27-CD-TREAT y B27-NEE que en las ratas B27-CONTROL. Estos dos regímenes produjeron variaciones de los niveles de ciertos ácidos grasos de cadena corta en las heces.

Por último, 5 niños con enfermedad de Crohn de ligera a moderada (wPCDAI entre 22,5 y 42,5) recibieron el régimen CD-TREAT durante 8 semanas. Un niño lo abandonó tras 9 días a causa de una exacerbación. Después de 4 semanas, 3 niños (60 %) tuvieron una respuesta clínica (disminución > 17,5 del wPCDAI) y 2 niños (40 %) se encontraban en remisión clínica (wPCDAI < 12,5). Tras 8 semanas, el 80 % de los niños (4/5) respondió clínicamente y el 60 % (3/5) se encontraba en remisión clínica. Por último, el nivel de calprotectina fecal, que era de 1 960 mg/kg de media antes del régimen, disminuyó un 53 y un 55 % respectivamente tras 4 y 8 semanas (Figura 2). El nivel de calprotectina solo se normalizó en un niño.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio muestra por un lado que este régimen alimenticio se puede llevar a cabo más fácilmente por vía oral y que podría tener efectos similares a los de la NEE de Modulen IBD® en la microbiota intestinal. Por otro lado, este régimen CD-TREAT permite mejorar los síntomas clínicos y disminuir la inflamación intestinal.

¿Qué sabemos sobre este tema?

Los tratamientos antibióticos dañan la microbiota intestinal y aumentan el riesgo de infecciones gastrointestinales. A pesar de que este efecto está reconocido desde hace más de 60 años, la corrección de las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por los antibióticos aun no es una práctica clínica estándar. A los pacientes que han recibido un injerto alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-CMH), se les administran antibióticos sistemáticamente para tratar o reducir el riesgo de infección grave. Existen estudios prospectivos en pacientes que han recibido un alo-CMH que han demostrado que la microbiota intestinal se altera claramente durante el tratamiento, con importantes pérdidas de bacterias anaerobias obligatorias, incluidas especies inmunomoduladoras como las pertenecientes a la clase Clostridia y al filo Bacteroidetes [2]. Las consecuencias clínicas de estas alteraciones también son visibles en un alo- CMH: las perturbaciones de las bacterias anaerobias obligatorias beneficiosas están correlacionadas con las complicaciones que incluyen las infecciones sistémicas por Enterococo Resistente a la Vancomicina (ERV), las infecciones por Clostridium difficile, y la enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD) [2, 3]. En su conjunto, los pacientes que pierden la diversidad de su microbiota intestinal en el momento del trasplante de células madre hematopoyéticas tienen niveles más elevados de mortalidad relacionada con el injerto [4].

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

Los pacientes que reciben un alo-CMH se quedan inmunodeprimidos varios meses después del trasplante, y aunque pacientes inmunodeprimidos, incluidos los tratados con alo-CMH, hayan sido tratados sin efectos secundarios con un TMF heterólogo [5], los autores han considerado que un TMF autólogo sería más seguro, en concreto porque su naturaleza podría minimizar en el paciente el riesgo de exposición a microorganismos potencialmente patógenos aún sin detectar. Los autores han iniciado un ensayo clínico controlado aleatorizado con el objetivo de determinar la viabilidad del auto-TMF para restaurar la microbiota intestinal y para disminuir las complicaciones relacionadas con el alo- CMH. Aquí, presentan un análisis de las modificaciones de la composición de la microbiota intestinal en 25 pacientes aleatorizados en este estudio y de los cuales se recogieron muestras de heces longitudinalmente.

En primer lugar, los autores confirmaron en su grupo de 753 pacientes (con 3 237 muestras fecales recogidas longitudinalmente) que el alo-CMH y los diferentes tratamientos antibióticos asociados, inducían una disminución neta de la diversidad de la microbiota intestinal con un nivel mínimo 5 días después del alo-CMH, una persistencia de las alteraciones durante al menos 6 semanas y una ausencia de recuperación en la mayoría de los pacientes 100 días tras el alo-CMH.

En el marco del estudio aleatorizado, las muestras de heces de los pacientes tomadas antes del alo-CMH se congelaron a -80 ºC y fueron conservados. De una a cinco semanas (13 días de media) después del alo-CMH, en el momento de la administración del injerto (definida por la recuperación de los polinucleares neutrófilos por encima de 500/mm3), se reevaluó a los pacientes, y se tomó otra muestra de heces. Si se observaba una disminución de las bacterias pertenecientes al filo de las Bacteroidetes, se aleatorizaba a los pacientes. Se presenta el resultado de los análisis de la microbiota de los 25 primeros pacientes evaluables (14 del grupo auto- TMF y 11 del grupo control. El auto-TMF se realizaba mediante un lavado único, después de una preparación cólica con polietilenglicol, similar a la preparación que se realiza antes de una colonoscopia. Los autores han demostrado que el auto-TMF permite restaurar no solo la diversidad de la microbiota intestinal, sino también su composición anterior al alo-CMH.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Varios estudios muestran que la microbiota intestinal y sus perturbaciones podrían desempeñar una función en la aparición de las complicaciones infecciosas y no infecciosas habituales durante el alo-CMH. Este primer estudio demuestra que la recogida y conservación de heces del paciente antes de un alo-CMH para readministrarlas una vez administrado el injerto es una estrategia factible y eficaz para la reconstitución de la microbiota. Ahora falta saber si los pacientes que han recibido un auto-TMF tienen un mejor pronóstico frente a estas complicaciones y una mayor tasa de supervivencia global. Si se confirma la eficacia de esta estrategia, también podría considerarse para otras situaciones en las que se esperan perturbaciones importantes de la microbiota, como un tratamiento antibiótico amplio y prolongado u otras quimioterapias anticancerígenas.

La esteatosis hepática no alcohólica (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) es la enfermedad hepática más frecuente en los países occidentales, y afecta al 25 -30% de la población general. La NAFLD es una simple esteatosis hepática sin inflamación o con una inflamación mínima. Puede empeorar y convertirse en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que se caracteriza por una esteatosis, una inflamación y una fibrosis. La NASH puede desembocar en una cirrosis, que constituye un factor de riesgo para un carcinoma hepatocelular (CHC). La NAFLD asocia obesidad e insulinorresistencia, dos síntomas que caracterizan el síndrome metabólico.

Puri y Sanyal examinaron el papel del microbioma intestinal en la NAFLD [5]. Un aumento de la masa del tejido adiposo asociado a una activación del sistema inmunitario innato provoca una insulinor- resistencia. La alteración de la microbiota y el aumento de la permeabilidad intestinal son el origen de la activación de la respuesta inmunitaria. El microbioma también puede afectar a los órganos extraintestinales por traslocación, señalización neurohumoral a nivel del intestino y por una alteración de los metabolitos y de las sustancias nutricionales absorbidas en el intestino.

Chen y sus colaboradores examinaron el papel de la microbiota intestinal en el metabolismo de los ácidos biliares [6]. La microbiota produce enzimas que, en los intestinos, transforman los ácidos biliares primarios (sintetizados y conjugados en el hígado) en ácidos biliares secundarios. Una disbiosis puede provocar una disminución de la síntesis de ácidos biliares secundarios que a su vez reduce la activación de receptores nucleares como el FXR (farnesoid X receptor), el PXR (pregnane X receptor), el TGR5 (Takeda G-proteincoupled bile acid protein 5) y el receptor de la vitamina D. Estos receptores desempeñan funciones importantes en la regulación de la energía y es posible que su mal funcionamiento desempeñe un papel en la patogénesis de la NAFLD.

La disbiosis conduce al aumento de la actividad de las hidrolasas biliares, conlleva un aumento de la desconjugación de los ácidos biliares primarios, y está asociada a una perturbación del metabolismo de los lípidos y del colesterol, a un aumento de peso y a una perturbación de la señalización [6].

La microbiota intestinal se modifica en caso de NAFLD, pero no encontramos un perfil uniforme [6]. Ciertas bacterias (C. leptum por ejemplo) que transforman los ácidos biliares primarios disminuyen en las heces de los pacientes afectados por NAFLD. Una disminución del FXR aumenta la síntesis de los ácidos biliares primarios, la gluconeogénesis, y la síntesis de los triglicéridos y de las lipoproteínas de muy baja densidad. Por consiguiente, la disminución del FXR y la de la TGR5 podrían estar implicadas en la patogenia de la NAFLD. La modulación de la microbiota intestinal podría ser una opción terapéutica para la NAFLD. Los probióticos podrían ajustar la totalidad de la reserva de ácidos biliares en lugar de los receptores nucleares individuales [6].

Se ha utilizado una variedad de definiciones, de evaluaciones histológicas, de métodos y diferentes enfoques bioinformáticos en los estudios sobre el micro- bioma intestinal en la NAFLD. Por consiguiente, es difícil extraer conclusiones generalizables de las modificaciones de la microbiota en la patogenia de la NAFLD [5]. Los mecanismos que vinculan las modificaciones de la microbiota a la patogenia de la NAFLD son una mayor extracción de energía en el intestino y el aumento de la absorción hepática de los ácidos gra- sos libres, la alteración de la función de la barrera intestinal y la endotoxemia acompañada de una inflamación, la alteración del metabolismo de los ácidos biliares y de la colina.

Loman et al. analizaron el impacto del tratamiento por pre- y probióticos en la NAFLD [7]. Identificaron 25 estudios que respondían a los criterios PICOS*: 9 evaluaron tratamientos prebióticos, 11 tratamientos probióticos y 7 tratamientos simbióticos. Estos tratamientos redujeron significativamente el índice de masa corporal (IMC), las transaminasas hepá- ticas y la ν-glutamil-transferasa, así como los índices de colesterol y de triglicéridos. El efecto de los pro y prebióticos fue similar en el IMC, las enzimas hepáticas y el colesterol de alta densidad. Las principales debilidades de estos estudios eran la falta de análisis sobre la microbiota intestinal, la heterogeneidad de los tratamientos y su corta duración. Sin embargo, el presente metanálisis era el primero en referir modificaciones simultáneas inducidas por un tratamiento modulador de la microbiota en el peso, el metabolismo de los lípidos y la inflamación en la NAFLD.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), unos de los medicamentos más frecuentes a pesar de que para cerca de la mitad de las prescripciones hay una utilización sin base científica suficiente, desempeñan una función principal en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal y del reflujo gastroesofágico. Inhiben la secreción ácida de las células parietales gástricas. Una hipoclorhidria inducida por IBP puede aumentar el riesgo de infecciones.

Mishiro et al. estudiaron el impacto de la administración diaria de 20 mg de esomeprazol durante 1 mes sobre la microbiota salivar, periodontal y fecal en 10 voluntarios sanos [1]. La microbiota del colon contenía el mayor número de especies. Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria eran los filos más abundantes en las heces, mientras que Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes y Fusobacteria eran los más abundantes en la saliva y el líquido de la bolsa periodontal. El IBP dio lugar a una reducción significativa de la diversidad de la microbiota salivar. Había más Streptococcus, que se encuentran principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal, en las heces así como en la saliva y el líquido de bolsa parodontal después del tratamiento [1].

Stark et al. realizaron un estudio retrospectivo en 333 353 niños americanos [2]. Las prescripciones de IBP estaban asociadas a la obesidad. Cada clase de antibióticos adicional aumentaba el riesgo de obesidad, y cada prescripción adicional de 30 días de antiácidos reforzaba su vínculo con la obesidad.

Mailhe et al. examinaron la composición de la microbiota intestinal de 6 pacientes que se habían sometido a una gastroscopia y a una colonoscopia [3]. Se extrajeron muestras a nivel del estómago, del duodeno, del íleon y del colon. Se realizaron análisis por culturómica utilizando la espectrometría de masa MALDI-TOF (matrix assisted laser desorption ionisation-time of flight) y la secuenciación de la región V3-V4 del ARNr 16S. En total, se observaron 368 especies bacterianas (de entre las cuales 37 nuevas): 110 en el estómago, 106 en el duodeno y 235 en el colon descendente. La parte superior del intestino contenía menos especies anaerobias y una microbiota menos rica que la parte inferior. Tres pacientes estaban en tratamiento crónico con IBP; su pH gástrico y su diversidad bacteriana eran más elevados que en los pacientes que no utilizaban IBP. Unos investigadores de Cleveland estudiaron el impacto de los IBP en la microbiota intestinal [4]. La principal consecuencia del tratamiento por IBP es el aumento del pH gástrico. Este tratamiento puede conducir a una colonización gástrica excesiva por Streptococcus, que puede acarrear síntomas dispépticos. El riesgo de proliferación bacteriana del intestino delgado (PBID) aumenta solo moderadamente durante este tratamiento [4]. Los IBP y los antibióticos aumentan el riesgo de infección por Clostridium difficile. El tratamiento por IBP también puede aumentar el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea en la cirrosis hepática. Se ha establecido una asociación estadística entre la utilización de IBP y la incidencia de infecciones por Salmonella y Campylobacter.

Los IBP provocan disbiosis. Los estudios observacionales que muestran asociaciones entre IBP y efectos indeseables no demuestran sistemáticamente una relación de causalidad. Los usuarios de IBP están enfermos más a menudo que quienes no los usan, lo que podría explicar en parte el aumento de efectos indeseables. En cualquier caso, los IBP deben utilizarse únicamente para indicaciones basadas en evidencias científicas, con las dosis mínimas eficaces, y deben dejarse una vez obtenida la respuesta terapéutica.

La microbiota: nuevo elemento para la comprensión de las enfermedades metabólicas

Como la mayoría de países africanos, los países del Magreb sufren una triple transición: demográfica, epidemiológica y nutricional. En 2018, de forma similar a los países desarrollados, se produjeron más muertes por enfermedades no transmisibles (75%) que por enfermedades infecciosas. El sobrepeso, la obesidad, la diabetes o la hipertensión arterial su- ponen actualmente una problemática de salud pública; su prevalencia sobrepasa el 50%, el 20%, el 10% y el 30% respectivamente. Los enfoques clásicos para su manejo han resultado estar limitados por culpa de numerosos determinantes implicados.

A pesar de que los primeros trabajos sobre la microbiota intestinal se publicaron en los años 60, no ha sido hasta hace una quincena de años que han aparecido nuevos estudios recordando la función que esta desempeña en el mantenimiento de un estado inflamatorio crónico, en la insulinoresistencia o incluso en materia de obesidad, todo ello a través de diferentes mecanismos [1]. Es posible que fenómenos de endotoxemia metabólica y de translocación bacteriana estén involucrados, y que estos estén causados por el paso de lipopolisacáridos (LPS) a la circulación general.

Ya se trate de diabetes, de obesidad o incluso de síndrome metabólico, la cantidad, la calidad y la diversidad de la microbiota (en particular de los filos Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacteria) podrían explicar un proceso en cascada que conduce al aumento de la permeabilidad intestinal (leaky gut), la movilización de las células proinflamatorias y la inducción de transportadores celulares específicos. Incluso es posible que los microorganismos intestinales desempeñen un papel de educador inmunitario con LPS bacterianos, que podrían ser tolerados según los casos. Los trastornos metabólicos, inducidos por un régimen rico en grasas por ejemplo, se podrían evitar mediante la inhibición del receptor al LPS (CD14/ Toll-like receptor 4 – TLR-4).

Comunicación entre bacterias y células huésped: impacto sobre el metabolismo

Cuando se someten a un régimen rico en lípidos y pobre en fibras, las bacterias que forman la microbiota intestinal, sufren modificaciones en la superficie (LPS) que inducen reacciones inmunitarias e inflamatorias locales. Este proceso aumenta la permeabilidad intestinal, con translocación de componentes inflamatorios hacia la circulación sanguínea [2]. Algunos estudios recientes destacan la importancia de los lípidos alimenticios en la disbiosis y en la endotoxemia de la microbiota bucal, en primer lugar. De hecho, parece ser que el proceso se inicia a través de una glicoproteína CD36 (relacionada con un aumento de la sensibilidad al sabor a grasa) para luego reforzarse en la microbiota de las papilas gustativas (ricas en estreptococos), creando así un proceso inflamatorio local idéntico al observado en la pared intestinal. Además, la textura, el tipo de grasa –saturada o poliinsaturada–, así como la implicación de las sales biliares se perfilan también como factores que pueden explicar los trastornos metabólicos y el riesgo obesogénico.

El papel de ciertos filos de bacterias como Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacteria, en la endotoxemia metabólica ha queda- do suficientemente demostrado, tanto en estudios en ratones axénicos como en humanos. De hecho, la administración de una dieta hiperlipídica en ratones aumenta la concentración de LPS circulantes, que originan alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad, y el análisis de la microbiota intestinal revela una disminución significativa del número de Bifidobacterium spp. y de las bacterias intestinales asociadas a los Bacteroides. Por otro lado, se ha observado una aso- ciación negativa entre la endotoxemia y el número de bifidobacterias, ya que estas últimas pueden reducir la concentración de LPS y mejorar la función de la barrera intestinal [3-5]; al igual que la integridad de la barrera intestinal, que es crucial para evitar el paso de componentes bacterianos provenientes de la luz intestinal hacia la circulación sanguínea y los tejidos del huésped.

¿Qué impacto tiene en el manejo de las enfermedades metabólicas?

A día de hoy, el reto reside principalmente en la identificación de bacterias específicas, para ofrecer a los clínicos herra- mientas de prevención o de manejo de pacientes con riesgo metabólico, o que ya sufran una patología metabólica [6-7]. La restauración del equilibrio del ecosistema intestinal o el reequilibrado de la microbiota son un desafío para los pacientes que presentan una disbiosis intestinal, disbiosis determinada por la epigenética, el entorno, la alimentación, el modo de vida, los antecedentes de tratamiento antibiótico y el estado de salud de la persona.

Así, los filos Firmicutes y Bacteroidetes, que representan la mayoría de nuestra microbiota intestinal, tienen un impacto en el riesgo de enfermedades metabólicas según su importancia. Además, recientemente se han realizado estudios en laboratorio sobre bacterias específicas asociadas al metabolismo energético y glucídico. Parecen haber demostrado, por ejemplo, que Akkermansia muciniphila, incluso pasteurizada, mejora la función de la barrera intestinal y el grosor de la capa de moco, actuando de esta forma sobre la insulinoresistencia y sobre la obesidad. Su sensibilidad al oxígeno sigue siendo un elemento que limita su cultivo actualmente, así como el estudio de su rol en humanos.

Otras bacterias intestinales, como Faecalibacterium prausnitzii, desempeñan una función beneficiosa y permiten considerar estrategias terapéuticas basadas en la utilización de probióticos específicos. A esto hay que añadir otros elementos como las interacciones entre anfitrión, microbiota y cerebro, donde los conceptos de corteza gustativa, de circuito del placer y de agentes microbianos mediadores de la obesidad adquieren una importancia particular. Los fracasos relativamente importantes en el manejo de la obesidad podrían encontrar una explicación potencial en el hecho de que los enfoques no integraban una gestión óptima de los estados dinámicos que sufre la microbiota intestinal a lo largo del tiempo.

Así pues, el reto actual consistiría en comprender mejor los factores “microbióticos obesógenos o diabetógenos” para adaptar la posible importancia futura de un plan nutricional pobre en grasas y en carbohidratos, una actividad física adaptada, suplementación en probióticos y prebióticos, y el uso de trasplantes fecales. Se deben precisar estos roles con una perspectiva de complementariedad entre estos factores y con una lógica de enfoque preventivo, pero también terapéuticamente integrado [8].

Los estudios de cohortes con sujetos suficientes deberían permitir confirmar la importancia determinante de la microbiota intestinal y oral en la génesis de los estados inflamatorios transitorios o crónicos que son el origen de los trastornos metabólicos, y probablemente de otros estados patológicos como cánceres o ciertos trastornos psiquiátricos.