La infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo constituye una de las principales causas de displasia cervical y cáncer del cuello uterino. Durante los últimos años, numerosos estudios han sugerido una estrecha correlación entre la disbiosis cervicovaginal y la persistencia de la infección por el VPH, la modificación de la inmunidad local y la neoplasia cervical intraepitelial. Un nuevo estudio acaba de confirmar esta hipótesis.

Perfil microbiano característico de la infección persistente por el VPH

En este nuevo estudio se analizó la microbiota cervicovaginal de 15 mujeres mediante secuenciación del gen del ARNr 16S y se llevó a cabo la genotipificación del VPH: 6 mujeres padecían una infección persistente (mismo tipo de VPH durante más de 12 meses), 4 una infección transitoria (erradicada en menos de 12 meses) y 5 eran negativas para el VPH. La composición de la microbiota cervicovaginal mostró diferencias importantes entre los tres grupos. En las mujeres sanas o con una infección transitoria, el género Lactobacillus representaba la mayor parte de la población bacteriana, mientras que las mujeres con una infección persistente tenían una microbiota cervicovaginal más diversificada. Un análisis estadístico reveló una asociación entre el carácter transitorio o persistente de la infección y 36 bacterias, las cuales podrían usarse como biomarcadores. Entre estos biomarcadores, los géneros Acinetobacter, Prevotella y Pseudomonas mostraron una correlación con una infección persistente, en consonancia con los resultados de estudios anteriores. Por otra parte, se observó una correlación entre Lactobacillus iners y una infección transitoria.

Aumento en las células inmunodepresoras

Las mujeres con una infección persistente por el VPH presentaban concentraciones de IL-6 y TNF-α significativamente más elevadas en las secreciones cervicales, así como una mayor cantidad de linfocitos T reguladores y células mieloides supresoras en la sangre periférica. Por lo tanto, la disbiosis cervicovaginal podría dar lugar a un entorno inflamatorio que, a su vez, propiciaría la acumulación de células inmunodepresoras y favorecería la aparición de eventos cancerígenos.

Hacia un diagnóstico más temprano

Los resultados de este estudio indican una relación entre ciertos cambios en la microbiota cervicovaginal y la infección persistente por el VPH. Sin embargo, resulta imposible saber si la disbiosis es la causa de la persistencia de la infección o si, por el contrario, la persistencia de la infección es la que induce la disbiosis. No obstante, el descubrimiento de un perfil microbiano característico de la infección persistente con el VPH podría facilitar un diagnóstico más temprano de estas pacientes y, a fin de cuentas, una intervención más rápida para erradicar la infección y reducir la probabilidad de que aparezcan lesiones malignas en el cuello uterino.

Los bebés nacidos por cesárea (CS) tienen una microbiota intestinal diferente de aquellos nacidos por vía vaginal porque no estuvieron expuestos a las bacterias maternas durante el parto. Algunos estudios muestran que la cesárea podría tener consecuencias a corto y largo plazo en la salud de los lactantes, al aumentar el riesgo de enfermedades inmunitarias crónicas (asma, alergias...), aunque esta hipótesis es objeto de controversia. Un equipo finlandés evaluó la eficacia y la seguridad del trasplante de microbiota fecal (TMF) para la restauración de la microbiota intestinal en bebés nacidos por cesárea.

Un protocolo clínico estricto

Se recogieron muestras de heces de 17 madres tres semanas antes de la fecha programada de la cesárea. En total, 7 mujeres fueron seleccionadas después de un cribado riguroso de los patógenos presentes en sus heces. Todos los bebés recibieron en el biberón, durante las 2 horas siguientes al nacimiento por cesárea, un TMF de su madre –que contenía alrededor de 10⁶-10⁷ células bacterianas viables–, esto es, 1 ml de heces maternas diluidas en la leche materna, con un volumen total de 5 ml. Se evaluó la microbiota intestinal de cada lactante y su estado de salud al nacer, durante 2 días en la maternidad, después cada semana durante 1 mes y por último a los 3 meses. Se analizó la composición de la microbiota intestinal por secuenciación del ARNr 16S y se comparó con la microbiota de 82 bebés nacidos por vía vaginal o por cesárea que no habían recibido un TMF.

Resultados prometedores

El TMF no produjo ningún efecto indeseable ni complicaciones en los bebés durante el periodo del estudio. Tras diferir durante los primeros días, la microbiota intestinal de los bebés nacidos por CS tratados con TMF se volvió similar a la de los bebés nacidos por vía vaginal al cabo de 1 semana, pero se mantuvo muy distinta de la microbiota de los bebés nacidos por CS no tratados. El TMF parece corregir el perfil bacteriano característico de la cesárea al normalizar la abundancia de Bacteroidales y Bifidobacteriales y regresarla a un nivel comparable al de los lactantes nacidos por vía vaginal. Además, la presencia de patógenos potenciales fue más baja en los bebés nacidos por CS tratados con TMF al cabo de 1 semana y de 3 meses con respecto a los bebés nacidos por CS no tratados. Este estudio preliminar de factibilidad demuestra la seguridad y la eficacia potencial del TMF para restaurar la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea. Aunque son necesarios estudios a mayor escala, estos resultados confirman la importancia de la transferencia natural de la microbiota de la madre al niño durante el parto.

Insomnio: trastorno que afecta a la facultad de conciliar el sueño, de mantenerlo y la calidad del mismo. Este padecimiento, que suele relacionarse con predisposiciones genéticas, hormonales, inmunitarias o incluso psicosociales, puede tener graves repercusiones durante el día.

La microbiota intestinal en el banquillo de los acusados

La microbiota intestinal podría estar implicada a través del eje intestino-cerebro que permite la comunicación entre las bacterias del tubo digestivo y el cerebro. Varios estudios realizados en animales han demostrado que las alteraciones del sueño se acompañan frecuentemente de cambios en la composición y funcionamiento de la microbiota (disbiosis). A la inversa, la restauración de una microbiota intestinal normal mejora la calidad del sueño. En estas interacciones podrían intervenir citocinas (moléculas inflamatorias producidas por el sistema inmunitario en respuesta a ciertas bacterias intestinales), lo que podría explicar la inflamación observada en aquellos que sufren de insomnio.

Perfiles bacterianos característicos del insomnio

Para confirmar en el ser humano estos datos obtenidos a menudo en estudios con animales, un equipo de investigadores analizó y comparó la microbiota intestinal y la producción de citocinas de 96 adultos, de los cuales 20 tenían insomnio agudo, 38 insomnio crónico y 38 dormían bien y sirvieron de controles. El primer hallazgo fue que los pacientes con insomnio presentaban concentraciones de citocina inflamatoria más elevados que los sujetos que dormían bien, y que dichas concentraciones parecían aumentar cuanto mayor era la severidad del insomnio. Además, su microbiota estaba alterada, con una menor abundancia de ciertas bacterias conocidas por producir ácidos grasos de cadena corta, es decir, compuestos con propiedades antiinflamatorias beneficiosos para la salud. Por otro lado, los investigadores identificaron perfiles bacterianos característicos de la calidad del sueño y de la severidad del insomnio que permitían diferenciar a los sujetos con insomnio agudo o crónico de aquellos con un sueño normal.

¿Vencer al insomnio gracias a la microbiota?

Este estudio confirma que se ha producido una modificación de la microbiota en los sujetos con insomnio y que su severidad podría depender de la presencia o no de determinados grupos bacterianos. La inflamación resultante podría deberse a la duración de la disbiosis. Por lo tanto, la microbiota podría ser útil para desarrollar herramientas diagnósticas y terapéuticas dirigidas específicamente a este trastorno del sueño.

La incidencia del síndrome del intestino irritable (SII) aumenta después de episodios de gastroenteritis, lo cual sugiere que la disbiosis intestinal podría desempeñar un papel desencadenante. Sin embargo, las investigaciones actuales, enfocadas en la microbiota de la luz intestinal, no han puesto en evidencia asociaciones concluyentes entre la composición de esta microbiota y el SII. Un equipo decidió operar un cambio de estrategia y analizar las bacterias presentes no en la luz, sino en el moco que tapiza el epitelio intestinal, usando biopsias de la mucosa del colon sigmoide de pacientes con SII (forma con diarrea, estreñimiento, mixta o no clasificada) y de controles.

Péptidos característicos de la presencia de Brachyspira

Los análisis metaproteómicos de una cohorte exploratoria (22 pacientes, 14 controles) revelan la presencia en el moco de péptidos microbianos derivados de especies potencialmente patógenas del género Brachyspira en 3 de 22 pacientes con SII. Se confirmó incluso la presencia de estas bacterias por microscopia electrónica, o bien en la membrana apical de los colonocitos, o bien en el moco. Los análisis mediante PCR cuantitativa (qPCR) asociada a inmunofluorescencia en la cohorte completa (62 pacientes, 31 controles) indican una colonización por Brachyspira en el 31% de los pacientes con SII y hasta en el 42% de los pacientes con formas diarreicas. No se observó ninguna colonización en los controles.

Brachyspira coloniza los colonocitos

La presencia específica de Brachyspira en la membrana apical de los colonocitos (por oposición al moco), observada en el 21% de los pacientes, se asoció a una diarrea más marcada y a una aceleración del tránsito. La mucosa intestinal de estos pacientes mostró una respuesta inflamatoria moderada, así como un aumento de ciertas células inmunitarias (mastocitos). Se observó un correlación entre la cantidad de estas células y las puntuaciones de dolor abdominal.

Antibióticos: ¿efectos contraproducentes?

En un último experimento, los investigadores probaron los efectos del metronidazol en 4 pacientes. Un año después del tratamiento, 3 de ellos presentaban una reducción de la severidad del SII. Sin embargo, aunque Brachyspira desaparece del ápice de los colonocitos, su presencia en las criptas y las células caliciformes podría constituir una nueva estrategia de resistencia bacteriana a los antibióticos. En resumen, la colonización por Brachyspira en caso de SII (en especial en los colonocitos) parece asociada a respuestas clínicas, metabólicas e inmunitarias específicas, lo cual representa una potencial herramienta diagnóstica de las diferentes formas del SII. Además, los tratamientos antibióticos deben considerarse con precaución en caso de SII, habida cuenta del efecto invasivo que podrían favorecer.

El «baby blues» afecta a muchas madres después del parto. Algunas de ellas (incluso, a veces, su pareja) pueden sufrir una forma mucho más severa y duradera conocida con el nombre de depresión posparto. A menudo se desconocen las causas precisas de esta depresión y solamente es posible aislar algunos factores de riesgo de naturaleza genética o ambiental. Según un estudio reciente publicado en una revista científica, la microbiota intestinal también podría estar implicada.

Modificación de la microbiota intestinal

Varios estudios ya han demostrado que ciertas alteraciones de la microbiota intestinal pueden influir en algunos trastornos depresivos. En especial, parece existir una relación entre la ansiedad al final del embarazo y el desequilibrio de la microbiota intestinal. En este nuevo estudio realizado en unas sesenta mujeres, la composición de la microbiota intestinal presentaba alteraciones en las mujeres con depresión posparto con respecto a las mujeres sanas. Además, se observó una correlación entre la severidad de los síntomas depresivos y la presencia de ciertas especies bacterianas.

Hormonas sexuales en el centro del problema

Este desequilibrio intestinal (disbiosis) podría tener como causa una secreción anormal de hormonas sexuales. Aunque se ha señalado la implicación de las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y progesterona) en la aparición de la depresión posparto, este nuevo estudio muestra que podrían desempeñar un papel importante en la alteración de la microbiota intestinal de las pacientes afectadas.

Una nueva vía de diagnóstico y tratamiento

Estos resultados podrían ayudar a los investigadores a explorar más a fondo las causas subyacentes de la depresión posparto. Aunque los argumentos científicos todavía son insuficientes para hacer afirmaciones terminantes, las características de la microbiota identificadas en este estudio podrían convertirse en buenos marcadores diagnósticos potenciales o proporcionar indicios importantes para futuros tratamientos.

El número de estudios publicados cada mes sobre la influencia de la microbiota intestinal en el funcionamiento del cerebro puede hacernos perder la cabeza... Muchos de estos estudios se interesan en las repercusiones de un desequilibrio de la microbiota intestinal en la aparición o progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). En este caso, un grupo de investigadores intentó determinar por qué medios las bacterias intestinales intervenían en la enfermedad, más específicamente en la acumulación de los famosos depósitos amiloides.

Seguir la pista del intestino hasta el cerebro

Para ello, reunieron unas 90 personas de 50 a 85 años, con o sin EA, para seguir la pista del eje intestino-cerebro. Llevaron a cabo análisis para evaluar la presencia en la sangre de: 1/ moléculas procedentes de las bacterias de la microbiota intestinal, 2/ moléculas inflamatorias y 3/ marcadores característicos de una alteración de la barrera intestinal (que permite a los compuestos presentes en el intestino pasar a la circulación sanguínea) y de la barrera hematoencefálica (que permite a los compuestos pasar de la sangre al cerebro). También se midió la presencia de depósitos amiloides en el cerebro, todo ello con el objetivo de encontrar asociaciones entre todos estos parámetros y deducir los mecanismos implicados.

Papel de ciertos compuestos bacterianos e inflamatorios

Esta búsqueda resultó fructuosa puesto que se encontraron numerosas correlaciones estrechas; por ejemplo, entre los depósitos amiloides, por una parte, y la inflamación y la presencia en la sangre de compuestos procedentes de la microbiota intestinal, por otra parte, o también entre estos compuestos y la alteración de la permeabilidad de las barreras antes mencionadas. Por lo tanto, un desequilibrio de la microbiota intestinal podría desencadenar un mecanismo inflamatorio capaz de alterar las barreras de protección del organismo y provocar una fuga de compuestos hacia el cerebro y la posible formación de placas amiloides. Esta perspectiva abre nuevas vías terapéuticas, como la administración de un cóctel de bacterias beneficiosas (probióticos) para preservar el equilibrio de la microbiota, en especial en las personas de alto riesgo. No obstante, aún falta precisar la composición de este cóctel.

Recomendado por nuestra comunidad

Varios estudios anteriores han demostrado la presencia de una disbiosis intestinal en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, así como la implicación de la microbiota en la acumulación cerebral de proteína b‑amiloide asociada a la enfermedad. Por ello, el objetivo de este nuevo estudio era buscar las vías de señalización mediante las que la microbiota intestinal de los enfermos contribuye a esta enfermedad amiloide.

En busca de correlaciones

El estudio incluyó a 89 personas de 50 a 85 años con rendimientos cognitivos variables, desde normales hasta trastornos cognitivos con pérdida de memoria, asociados o no a la enfermedad. Se midieron los depósitos amiloides por tomografía de emisión de positrones (PET) y se cuantificaron en las diferentes zonas del cerebro, a la vez que se determinaron las concentraciones sanguíneas de moléculas derivadas de la microbiota intestinal (lipopolisacáridos –LPS– y ácidos grasos de cadena corta –acetato, propionato, valerato y butirato), marcadores pro- y antiinflamatorios (incluidas las interleucinas o IL) y marcadores de la disfunción endotelial (moléculas de adhesión celular o MAC).

Mediadores bacterianos implicados

Independientemente de la zona del cerebro afectada, se observó una correlación positiva entre los depósitos amiloides y la concentración sanguínea de LPS, acetato, valerato, ciertas citocinas proinflamatorias (IL1b, IL6 entre otras) y numerosas MAC (p.ej., P-selectina, PECAM-1); en cambio, se detectó una correlación negativa con la concentración de butirato y de IL10 (antiinflamatoria). Por último, algunos biomarcadores de la disfunción endotelial mostraron una correlación positiva con la concentración de acetato, valerato, IL1b e IL4, pero de nuevo negativa con la concentración de butirato e IL10. Los autores interpretan estas correlaciones como la prueba de una implicación a la vez directa e indirecta de los parámetros sanguíneos asociados a una disbiosis intestinal en la enfermedad amiloide.

Inflamación, función de barrera y Alzheimer

Por lo tanto, la reducción de la concentración de butirato acompañada de un aumento de la concentración de acetato, valerato y LPS podría comprometer la integridad de la barrera intestinal, provocar y mantener una inflamación sistémica de baja intensidad, alterar la barrera hematoencefálica, y finalmente dejar penetrar en el sistema nervioso central compuestos proinflamatorios que faciliten la cascada patológica de la enfermedad de Alzheimer. A la vez que alertan sobre la imposibilidad de establecer una relación causal a partir de sus datos, los autores subrayan que la fuerza de las correlaciones observadas tiende a respaldar esta hipótesis fisiopatológica. A modo de conclusión, señalan la posibilidad de desarrollar estrategias de prevención basadas en un enriquecimiento de la microbiota con bacterias o metabolitos beneficiosos, una vez que se haya precisado el perfil microbiano característico de la enfermedad de Alzheimer.

La diabetes de tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune que conduce a la destrucción de las células β pancreáticas. Los datos obtenidos en ratones indican que las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario innato parecen estar implicadas en el desarrollo de la enfermedad, cuya progresión podría frenarse mediante un trasplante de microbiota fecal (TMF).

Comparación entre el trasplante autólogo y el trasplante alogénico

En un ensayo aleatorizado comparativo, un grupo de pacientes recientemente diagnosticados de DT1 recibieron tres TMF por sonda nasoduodenal a los 0, 2 o 4 meses, o bien a partir de sus propias heces (TMF autólogo, n = 10), o bien a partir de heces de donantes sanos (TMF alogénico, n = 10). El año siguiente al primer TMF, los investigadores evaluaron la función residual de las células β (a través de la secreción de péptido C en respuesta a una comida de prueba), así como las modificaciones metabólicas, inmunitarias y de la microbiota inducidas por los dos tipos de TMF.

Conservación de la función pancreática

A diferencia de lo que esperaban los investigadores, un año después del primer TMF, la función de las células β estaba conservada en el grupo del TMF autólogo.¹ En cambio, se había deteriorado en el grupo del TMF alogénico, aunque menos que en pacientes con DT1 sin tratamiento en el primer año siguiente al diagnóstico. Según los investigadores, los efectos beneficiosos del TMF son más pronunciados y duraderos cuanto mayor es la compatibilidad inmunológica entre el donante y el huésped.

¿Implicación de Desulfovibrio piger?

Las modificaciones de la microbiota mostraron una correlación con ciertos cambios metabólicos e inmunitarios. Por ejemplo, en el duodeno, se detectó una correlación inversa entre especies del género Prevotella y la función residual de las células β. En el colon, se observó un aumento importante de Desulfovibrio piger, pero únicamente después del TMF autólogo. Hubo una correlación entre su abundancia y una mejor función residual de las células β, pero también con las concentraciones circulantes de 1-araquidonoil-GPC (A-GPC), un metabolito microbiano a su vez asociado a un aumento de la producción de péptido C. Además, se observó una correlación negativa entre la cantidad de D. piger y las concentraciones de ciertos linfocitos T implicados en la autoinmunidad. ¿Interpretación de los autores? D. piger podría frenar la autoinmunidad eliminando estos linfocitos mediante la producción de A-GPC. Entre las múltiples correlaciones observadas, los investigadores destacan posibles mecanismos en los que hay que profundizar para precisar los efectos del TMF en la DT1, así como el potencial terapéutico recién identificado de algunas especies.

^{1. Overgaard AJ, Weir JM, Jayawardana K, et al. Plasma lipid species at type 1 diabetes onset predict residual beta-cell function after 6 months. Metabolomics 2018;14:158; Lachin JM, McGee PL, Greenbaum CJ, et al. Sample size requirements for studies of treatment effects on beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. PLoS One 2011;6:e26471.}

Como sin duda sabrá, la reina dedica su vida a poner huevos para poblar la colmena, de tal modo que las abejas viven rodeadas de sus medias hermanas. Sin embargo, a pesar de la cercanía genética de la colonia, las abejas se reconocen por su olor. Y como sugiere este estudio, el olor de la abeja, que marca su pertenencia a la colmena, podría guardar una relación directa con la microbiota intestinal que comparte con sus compañeras.

Reconocer a los suyos por su olor

El cuerpo de la abeja doméstica está cubierto de moléculas olorosas que permiten que las celadoras apostadas en la entrada de la colmena reconozcan a sus miembros y puedan expulsar a las intrusas que intenten penetrar de incógnito para robar algo de comida. Un equipo de investigadores acaba de mostrar que este olor no depende de la cercanía genética de los individuos sino de su microbiota intestinal, esto es, las bacterias, hongos y virus que colonizan su aparato digestivo. Las abejas de una misma colonia comparten varios tipos de bacterias en sus tripas, de ahí su olor común. A la inversa, las abejas de colonias externas, cuya microbiota alberga otras bacterias, desprenden un olor distinto.

Mecanismos implicados

Se han propuesto varias hipótesis para explicar esta influencia de la microbiota. La primera teoría es que ese perfume característico podría resultar del propio olor de la microbiota intestinal. Sin embargo, esta hipótesis no parece muy plausible ya que contradice estudios anteriores que mostraron la implicación de moléculas secretadas por células ubicadas debajo de la «piel» de las abejas y a las que no tienen acceso las bacterias intestinales. En cambio, la segunda hipótesis es más probable: en la abeja doméstica, la microbiota podría ejercer una influencia cuantitativa y cualitativa en la producción de moléculas olorosas, por ejemplo, suministrando (o no) los ingredientes necesarios para fabricarlas. Si bien este sistema de reconocimiento basado en el olor resulta muy útil para las abejas, también ofrece muchas ventajas para sus bacterias intestinales: al expulsar las abejas que llevan una flora digestiva diferente, la colmena también restringe la entrada de otras bacterias, lo que garantiza a los microorganismos de la microbiota una vida dulce y tranquila, sin competidores...

Introversión, ansiedad social, etc.: en las personas alcohólicas, se observan alteraciones del comportamiento social capaces de facilitar las recaídas. Además, el consumo de alcohol puede producir una disbiosis de la microbiota intestinal y se sabe que esta microbiota es capaz de modificar el comportamiento de los roedores. De ahí la hipótesis de su implicación en los problemas de sociabilidad asociados al alcoholismo. Para probar dicha hipótesis, un equipo de investigadores trasplantó a ratones la microbiota de pacientes alcohólicos con disbiosis (carga bacteriana reducida, déficit de Faecalibacterium prausnitzii y aumento de la abundancia de Lachnospiraceae), permeabilidad intestinal y trastornos psicológicos (ansiedad, pulsiones alcohólicas, alteración de la sociabilidad...).

La microbiota por sí sola basta para modificar el comportamiento

¿Resultados? Los ratones trasplantados (TMF)¹ buscan menos las interacciones sociales y muestran una tendencia a la depresión, además de una concentración de corticosterona más elevada, y por tanto más estrés. En la corteza prefrontal y el núcleo estriado se observa una alteración de la mielinización y de la neurotransmisión, además de inflamación.

β-hidroxibutirato: ¿un mediador metabólico?

El β-hidroxibutirato (BHB), un cuerpo cetónico producido por el hígado que puede servir de fuente de energía a las neuronas, podría estar implicado en los trastornos conductuales y cerebrales observados. Muestra una concentración reducida en los ratones sometidos a TMF y forma parte de los metabolitos que permiten diferenciarlos de los controles. Los trabajos en otro modelo animal y en el ser humano corroboran la implicación del BHB: en el ratón, el aumento de la concentración circulante de BHB a raíz de una dieta cetogénica mejora las competencias sociales y la mielinización, y reduce la inflamación cerebral; en los pacientes alcohólicos, una baja concentración circulante de BHB se asocia a un aumento de la ansiedad social, la depresión y las ganas de beber, y a una menor integridad de la materia blanca (uno de cuyos determinantes es la mielinización).

¿Está implicado el etanol microbiano?

¿Cómo puede actuar la microbiota sobre la concentración circulante de BHB? En los pacientes alcohólicos, la microbiota produce etanol, incluso en caso de abstinencia alcohólica prolongada; esta observación se confirmó en los ratones sometidos a TMF. Según los autores, el alcohol podría inhibir la enzima Hmgcs2 y el factor de transcripción PPAr-α implicados en la síntesis de BHB. De hecho, en los ratones sometidos a TMF se observa una reducción de la expresión de estas dos moléculas. La restauración de la microbiota o del metabolismo de los cuerpos cetónicos es una de las vías clínicas potenciales que podrían derivarse de estos trabajos. Mediante una modulación favorable del eje intestino-cerebro, podría contribuir a limitar las recaídas.

^{1 Trasplante de microbiota fecal.}