Introversão, ansiedade social... observam-se alterações no comportamento social das pessoas dependentes do álcool que podem facilitar recaídas. Sabe-se que o consumo de álcool pode gerar disbiose da microbiota intestinal, e esta microbiota demonstrou capacidade para alterar o comportamento dos roedores. Daí a hipótese da sua contribuição para os problemas de sociabilidade associados com o alcoolismo. Para testar essa hipótese, os investigadores transplantaram para ratos microbiota de pacientes alcoólicos com disbiose (carga bacteriana reduzida, presença reduzida de Faecalibacterium prausnitzii e aumentada de Lachnospiraceae), permeabilidade intestinal e transtornos psicológicos (ansiedade, pulsões alcoólicas, perturbações da sociabilidade, etc.).

A microbiota bastou para a mudança de comportamentos

Resultados? Os ratos transplantados (FMT¹) demonstram uma menor apetência por interações sociais e tendência para a depressão, e apresentam um nível mais elevado de corticosterona, e, portanto, de stress. Observa-se, no seu córtex pré-frontal e corpo estriado, uma alteração da mielinização e da neurotransmissão, bem como uma inflamação.

O β-hidroxibutirato, mediador metabólico?

O beta-hidroxibutirato (BHB), um corpo cetónico produzido pelo fígado que pode servir de fonte de energia aos neurónios, poderá contribuir para as perturbações cerebrais e comportamentais observadas: a nível reduzido no caso dos ratos FMT, é um dos metabolitos que os diferenciam do grupo de controlo. Investigações em outros modelos animais e, posteriormente, em seres humanos, confirmam essa sua participação: no rato, o aumento dos níveis de BHB em circulação em caso de dieta cetogénica melhora as competências sociais e a mielinização, e reduz a inflamação cerebral; nos pacientes de alcoolismo, um baixo nível de BHB em circulação está associado a graus mais elevados de ansiedade social, depressão e desejo de bebida, bem como a uma redução da integridade da substância branca (que tem a mielinização como um dos determinantes).

O etanol microbiano em causa?

Mas, como é que a microbiota é capaz de agir sobre os níveis de BHB em circulação? Nos pacientes alcoólicos, a microbiota produz etanol, mesmo em caso de abstinência prolongada de álcool, observação essa que foi confirmada nos ratos FMT. Segundo os autores, esse álcool poderá ter a capacidade de inibir a enzima Hmgcs2 e o fator de transcrição PPAR-α, que participam na síntese do BHB. E a expressão destas duas moléculas nos ratos FMT é efetivamente reduzida. O restabelecimento da microbiota ou do metabolismo dos corpos cetónicos faz parte das pistas clínicas suscitadas pelos trabalhos em questão: ao regular favoravelmente o eixo intestino-cérebro, poderá contribuir para a redução das recaídas.

^{1 Por Fecal Microbiota Transplant}

Embora a Covid-19 se manifeste geralmente através de sintomas respiratórios, uma parte importante dos pacientes sofre de distúrbios gastrointestinais, nomeadamente diarreia, vómitos e dor abdominal. A análise de 35 estudos abrangendo 6.686 doentes com Covid-19 mostra, em 29 deles, uma prevalência de sintomas gastrointestinais de 4% e de anomalias da função hepática de 19%. A gravidade destes sintomas correspondia à intensidade da carga viral. Por outro lado, em cerca de 10% dos casos, os pacientes apresentavam apenas sintomas gastrointestinais, sem qualquer sintoma respiratório.

Desregulação da ECA2 intestinal

Para estabelecer a ligação entre os distúrbios intestinais e a Covid-19, os investigadores pesquisaram o papel da enzima de conversão da angiotensina 2 (ECA2), recetor da proteína Spike (sidenote: A proteína Spike ou Proteína S é a chave que permite ao Sars-CoV-2 penetrar nas células humanas. )  do Sars-CoV-2, na inflamação intestinal. Altamente presente no intestino, a sua função é controlar a absorção de determinados aminoácidos alimentares como o triptofano, que desempenha um papel importante na imunidade. De facto, vários ensaios pré-clínicos sugerem que a ECA2 funciona no intestino como um regulador essencial da inflamação intestinal. Num modelo de rato "ECA2 knockout" (sidenote: Rato "ECA2 knockout" Rato "knockout" para ECA2 é o modelo de rato em que o gene ECA2 se encontra ausente ) , a ausência do gene ECA2 provoca colite (sidenote: Modelo de colite induzida por sulfato de sódio dextrano (Dextran Sulfate Sodium = DSS) )  mais severa. Num outro modelo em que a inflamação é induzida pelo stress, o aumento da expressão de ECA2 está correlacionado com uma redução da inflamação em animais tratados com um anti-hipertensivo (sidenote: Um medicamento bloqueador dos recetores da angiotensina (angiotensin receptor blocker = ARB) ) . Por conseguinte, o défice de ECA2 aumenta a suscetibilidade do intestino à inflamação.

Uma disbiose intestinal duradoura?

Por outro lado, a excreção do vírus através do trato gastrointestinal será mais demorada que pela via respiratória. O ARN do Sars-CoV-2 persiste nas fezes em mais de metade dos pacientes, mesmo após uma colheita nasofaríngea negativa, e até 33 dias após a recuperação sintomática das lesões pulmonares. Um estudo com 15 pacientes constata igualmente a persistência de disbiose intestinal muito para além da infeção, com perda de espécies benéficas na maioria dos pacientes. A exposição ao Sars-CoV-2 pode, portanto, estar associada a efeitos prejudiciais mais duradouros para a microbiota intestinal.

Para os autores, ao regular em baixa a ECA2 intestinal, o Sars-CoV-2 estará a modificar a microbiota intestinal e a aumentar a inflamação sistémica, o que poderá explicar a falência múltipla de órgãos observada na Covid-19.

Entre 2000 e 2015, o consumo de antibióticos aumentou 65%. Embora erradiquem os agentes patogénicos responsáveis pelas infeções, os antibióticos podem também destruir determinadas bactérias benéficas da microbiota intestinal e causar desequilíbrio (disbiose) no seio deste ecossistema, o que pode ter consequências a curto e longo prazo.

Dos efeitos negativos na microbiota a curto e médio prazo...

Primeira constatação, os antibióticos destroem o equilíbrio existente na microbiota intestinal. Ao eliminarem determinadas bactérias, eles permitem que outros agentes patogénicos ocupem o espaço deixado livre e assim se multipliquem. Uma das consequências é a diarreia associada aos antibióticos, que atinge entre 5 e 35% dos doentes tratados, e que se resolve espontaneamente passados alguns dias. No entanto, algumas diarreias podem atingir maior gravidade e ser mesmo potencialmente mortais, quando causadas pela bactéria Clostridioides difficile.

Segunda constatação, a toma de antibióticos está associada a uma redução na diversidade da microbiota, e o retorno ao equilíbrio é mais ou menos longo: algumas bactérias podem mesmo continuar ausentes passados vários meses. Finalmente, a toma repetida ou inadequada de antibióticos leva as bactérias a desenvolverem estratégias para superarem os seus efeitos: elas podem tornar-se resistentes, fazendo com que os tratamentos percam a eficácia. As previsões dos peritos são de arrepiar: sem medidas drásticas contra o recurso abusivo aos antibióticos, estes podem vir a causar 10 milhões de mortes em todo o mundo até 2050.

…às pesadas consequências a longo prazo

Os antibióticos continuam a ser demasiado amplamente utilizados de forma sistémica em crianças de tenra idade e lactentes, e essa utilização pode estar associada ao aparecimento de doenças mais tarde ao longo da vida (obesidade, asma, alergias, doença inflamatória crónica do intestino). Embora a batalha esteja longe de ser ganha, a comunidade científica está empenhada na busca de novas estratégias para restaurar a microbiota intestinal através de múltiplas vias de modulação (dieta, probióticos, prebióticos).

A dermatite atópica (ou eczema atópico) é uma doença inflamatória crónica da pele que se manifesta muito precocemente na infância sob a forma de erupções cutâneas eczematosas recidivantes, a qual, no entanto, desaparece na maioria dos casos durante a adolescência. Foram associadas a esta doença e à gravidade da mesma determinadas alterações no seio da microbiota cutânea, constatando-se um excesso de Staphylococcus aureus e de S. epidermidis na zona das lesões, e uma quantidade menor de estreptococos durante os episódios inflamatórios. Suspeita-se também que a microbiota nasal serve de reservatório bacteriano e alimenta a autocontaminação entre a pele e o nariz, mas há poucos dados que permitam sustentar esta hipótese.

Nariz e pele: dois microbiotas interligados?

Um grupo de investigadores analisou amostras colhidas do nariz e da pele afetada de crianças com dermatite atópica. Enquanto as lesões da pele se encontravam colonizadas quase exclusivamente por estafilococos, estas espécies estavam longe de ser maioritárias na microbiota nasal, mais diversificada e dominada por outras bactérias (Moraxella, Corynebacterium, Dolosigranulum). Essas composições diferentes não servirão de impedimento à interação entre a microbiota nasal e a da pele, conforme sugere a associação estatística entre as espécies bacterianas das vias nasais e as presentes na pele, sem que os respetivos mecanismos sejam conhecidos.

Duas microbiotas associadas à gravidade

Por outro lado, tanto a composição da microbiota nasal como, ainda mais nitidamente, a da cutânea, manifestaram-se ambas associadas à severidade da doença. Essa relação entre as microbiotas e a gravidade constatou-se especificamente através da presença de estafilococos oriundos das microbiotas cutânea e nasal, mas também relativamente a outras espécies, como Moraxella no nariz. Estes resultados sugerem que as microbiotas da pele e do nariz poderão potencialmente desempenhar determinado papel no aumento da inflamação da dermatite atópica, concluem os autores. Incitam, além disso, a que a investigação prossiga no sentido de se identificar com maior precisão as espécies e as várias microbiotas envolvidas na doença.

O mundo microbiano que vive no ar, no solo e também nas plantas poderá ser muito importante para a nossa saúde. Há hipóteses que sugerem que a reduzida exposição aos espaços verdes e aos microrganismos que lá vivem poderá contribuir para o aumento da obesidade, da diabetes, ou ainda das alergias. Parece, por isso, fundamental compreender as interações entre o ser humano e a natureza, e em especial as microbiotas e o ambiente, no sentido de se lutar contra essas doenças não transmissíveis. Para isso, os cientistas avaliaram o impacto dos espaços verdes na composição e na diversidade da flora cutânea e nasal de 3 pessoas após estas visitarem espaços verdes, em cidades de 3 países diferentes: Austrália, Índia e Reino Unido.

Os espaços verdes aumentam a diversidade microbiana

Durante os seus passeios, os participantes realizaram colheitas de amostras de solo, de folhas e de ar no sentido de permitir a análise das bactérias ambientais. Antes e depois de cada exposição ambiental, colheram-se também amostras dos respetivos narizes e pele, a fim de se conhecer o impacto dos espaços verdes nas suas microbiotas. A análise revela que a flora cutânea se alterou após o passeio: ficou mais rica em bactérias, com maior diversidade e mais parecida com a do solo, o que prova que as bactérias ambientais colonizaram a pele. A composição da microbiota nasal, por sua vez, passou a assemelhar-se à das amostras de ar colhidas.

Alterações transitórias?

Ainda mais interessante é que as mudanças na diversidade e composição das microbiotas revelaram-se globalmente semelhantes nos 3 países visitados. No entanto, existem diversos fatores, como a poluição, a humidade ou o regime alimentar, que diferem entre os 3 países em questão e se sabe que influenciam a composição das microbiotas. Ainda se ignora por quanto tempo essas modificações da flora persistem, mas há estudos anteriores que sugerem que a maioria das bactérias ambientais que se transferem para o ser humano desaparecem passadas 2 horas, podendo outras, mais raras, manter se até 24 horas na pele. São necessários mais estudos para se analisar se essas alterações microbianas são benéficas para a saúde, mas nada nos impede, entretanto, de nos rebolarmos na relva!

A microbiota orofaríngea (MO) inclui uma grande variedade de bactérias que ajudam a manter o meio local equilibrado. Algumas doenças e medicamentos, como os inibidores da bomba de protões (IBP) podem perturbar esse equilíbrio e permitir que agentes patógenos oportunistas colonizem o trato orofaríngeo. Durante o internamento, a microaspiração desses microrganismos nas vias respiratórias inferiores pode aumentar o risco de pneumonia nosocomial. A deteção precoce de disbiose orofaríngea pode ser o meio de reduzir a ocorrência dessa infeção. Assim, investigadores estudaram a probabilidade de ocorrência de disbiose orofaríngea durante o tempo de internamento e identificaram as características dos pacientes associados a esse desequilíbrio.

A disbiose orofaríngea aumenta proporcionalmente ao tempo de hospitalização

Amostras orofaríngeas de 134 pacientes internados foram recolhidas no dia da admissão, no 3° dia e, em seguida, de 4 em 4 dias durante a hospitalização. As amostras foram analisadas através de cultura bacteriana convencional e espectrometria de massa MALDI-TOF e os patógenos foram classificados em 3 categorias: provenientes do trato respiratório, espécies derivadas da microbiota intestinal e leveduras. Em 89% dos pacientes, o esfregaço recolhido no dia da admissão mostrou uma MO equilibrado. Os investigadores constatam que uma proporção significativa de pacientes desenvolve disbiose da MO durante a sua estadia no hospital, e que o número de pacientes que apresentam esse desequilíbrio aumenta proporcionalmente ao tempo de internamento.

Antibióticos e IPP responsáveis pelo desequilíbrio

A prescrição de antibióticos durante o internamente parece estar associada a esse desequilíbrio. Da mesma forma, tomar IBP e antibióticos antes da hospitalização seria preditivo de disbiose orofaríngea constituída por espécies bacterianas derivadas da microbiota intestinal. O estudo revelou que o risco de contrair pneumonia nosocomial aumentou nos pacientes tratados com IBP ou antibióticos antes do internamento hospitalar. Em contrapartida, os pacientes internados durante um curto período no hospital apresentaram menor risco de colonização orofaríngea por espécies intestinais. Os resultados reforçam a necessidade de vigilância no tratamento de pacientes com fatores de risco associados à disbiose orofaríngea. Os pacientes internados no hospital medicados previamente em IBP ou terapêutica antibiótica devem beneficiar de uma fisioterapia mais agressiva para maximizar a aeração pulmonar e minimizar a aspiração. Assim, a deteção precoce de um desequilíbrio de MO pode ser um meio de reduzir a ocorrência de pneumonia nosocomial.

As terapias convencionais destinadas a privar o corpo de andrógenos, responsáveis pelo crescimento do cancro da próstata, nem sempre são eficazes. Neste caso, encara-se o uso de acetato de abiraterona (AA), o qual ao contrário dos outros tratamentos, é tomado por via oral. Como este tratamento é de baixa absorção, uma parcela significativa é excretada nas fezes interagindo provavelmente com a microbiota intestinal. Diversos estudos evidenciaram o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento e progressão de certos cancros, bem como na eficácia dos tratamentos. Porém, o conhecimento sobre a implicação da microbiota intestinal no cancro da próstata permanece limitado. Assim, os investigadores procuraram demonstrar como o acetato de abiraterona (AA), muito eficaz neste tipo de câncer, resistente às terapias convencionais, tinha impacto na microbiota intestinal e se ele podia afetar a resposta ao tratamento.

A ausência de andrógenos induz a remodelação da microbiota intestinal

Para esse efeito, os investigadores examinaram a composição da microbiota intestinal sequenciando o ARN ribossómico 16S de 68 pacientes com cancro da próstata, divididos em três grupos:

- pacientes sem tratamento (n=33);

- pacientes tratados com terapia convencional (n=21);

- pacientes tratados com terapia convencional + o AA (n=14);

A privação de andrógenos por terapia convencional, isolada ou adicionada ao AA, levou a uma redução significativa das Corynebacterium, bactérias pró-inflamatórias que metabolizam os andrógenos, como a testosterona, comparativamente ao grupo de controlo. A toma de AA induzia um enriquecimento significativo de Akkermansia muciniphila, acompanhado por um aumento na produção de vitamina K2, conhecida pelas suas propriedades antitumorais.

O papel fundamental de A. muciniphila na resposta aos tratamentos

Esses resultados foram confirmados num modelo intestinal, excluindo assim a possibilidade de uma implicação imunológica. As investigações revelam que o AA seria metabolizado pelas bactérias intestinais. Os componentes resultantes dessa degradação teriam um impacto seletivo na microbiota intestinal caracterizado pelo crescimento de A. muciniphila. Esta espécie conhecida pelos seus benefícios para a saúde e pelas suas propriedades anti-inflamatórias, é suposta desempenhar um papel fundamental na resposta ao tratamento de acordo com os autores. Aliás, trabalhos anteriores já tinham evidenciado o seu papel benéfico na resposta aos tratamentos de certas imunoterapias. Este estudo põe em evidência o papel fundamental da microbiota intestinal na resposta à terapia anticancerígena oral, por meio de mecanismos que ainda devem ser analisados. Explorar as interações medicamento-microbiota poderia melhorar os resultados do tratamento de inúmeras doenças.

Por ocasião da Semana Mundial de Conscientização sobre o Uso de Antimicrobianos (18-24 de novembro de 2020), a OMS incentivou o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a adotarem as melhores práticas para prevenir o aparecimento e a expansão de resistências aos antimicrobianos. Embora os antibióticos sejam um dos maiores avanços terapêuticos do século XX, podem ter um impacto negativo nas várias microbiotas do corpo. Sendo conhecido o efeito a curto prazo de certas classes de antibióticos na microbiota intestinal, os efeitos a longo prazo ainda não foram bem determinados para algumas dessas classes. Um estudo de grande dimensão avaliou o impacto de 15 classes de antibióticos na composição da microbiota intestinal até um período 4 anos após a sua última toma.

Estudo de «larga escala»

O estudo avaliou a composição da microbiota intestinal de 1413 participantes (idade média: 62,6 anos que tomaram antibióticos) por avaliação do sequenciamento de ARN ribossómico 16S. A duração entre a última ingestão de antibióticos e a amostra de fezes foi calculada e classificada da seguinte forma: menos de um ano, entre 1 ano e 2 anos, entre 2 anos e 4 anos, mais de 4 anos. Os resultados foram ajustados levando em consideração certos fatores variáveis (sexo, idade, IMC, diabetes, certos medicamentos como estatinas, IPP, corticosteróides...).

Consequente impacto de macrolídeos e lincosamidas

O maior e mais prolongado impacto na microbiota intestinal foi observado para macrolídeos e lincosamidas: diminuição do índice de Shannon que perdura 4 anos após a última toma e alteração significativa na estrutura da comunidade bacteriana (Índice de diversidade Bray-Curtis). Além disso, o uso de beta-lactamicos revela uma perda significativa de diversidade um ano após a tomada.

Impacto de antibióticos com alta atividade anti-anaeróbica

Os resultados também demonstraram que o uso de antibióticos com alta atividade anti-anaeróbica (combinações de penicilina e inibidor da beta-lactamase, derivados do imidazolato, lincosamidas) tinha um impacto maior e prolongado na microbiota intestinal em comparação com outras classes de antibióticos. A relação Firmicutes/Bacteroidetes foi significativamente alterada em favor do filo Firmicutes até 1 ano após a toma. Em contrapartida, esta proporção foi significativamente alterada em favor de Bacteroidetes até 2 anos após a tomada de antibiótico sem atividade anti-anaeróbica.

Assim, o uso de macrolídeos e lincosamidas está associado à disbiose profunda e duradoura da microbiota intestinal. O impacto e a duração diferem segundo as classes de antibióticos utilizadas, e os autores salientam que esses efeitos devem ser considerados na altura da prescrição.

Sexta causa de morte por cancro, o cancro do esófago permanece altamente mortal, com taxas de sobrevivência durante 5 anos entre 15 e 20%. O cancro no esófago com células escamosas (COCS) é o subtipo mais comum. Os tratamentos atuais assentam, nomeadamente, na quimioterapia neoadjuvante (sidenote: Quimioterapia neoadjuvante (NAC) com a finalidade de reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia )  (NAC) antes da resseção esofágica. Emboraos pacientes que respondem favoravelmente à NAC tenham mais chances de sobrevivência, a maioria dos tumores desenvolve resistência à NAC. Compreender os mecanismos que causam essa resistência é , importante, para melhorar as respostas ao tratamento e, subsequentemente, a sobrevivência do paciente.

Fusobacterium nucleatum: qual é o seu papel na formação do tumor?

A composição da microbiota intestinal já demonstrou ser capaz de influenciar a resposta a certos tratamentos do cancro como a imunoterapia e a quimioterapia. Além disso, a carga tumoral de Fusobacterium nucleatum foi recentemente associada à redução da sobrevida e/ou a taxas de recidiva acrescidas do câncer colorretal e também no caso de COCS. Foi o que motivou os investigadores a avaliar, pela primeira vez, o valor prognóstico dos níveis de F. nucleatum em tumores de pacientes COCS e a sua capacidade de antever a resposta à NAC em 2 coortes japonesas independentes, reunindo 551 indivíduos.

Marcador preditivo de sobrevivência reduzida...

Primeira constatação: maior quantidade de F. nucleatum, medida nos tecidos tumorais, comparada com a existente nos tecidos saudáveis adjacentes. Além disso, a carga tumoral de F. nucleatum está associada ao estágio de progressão do tumor e à redução da taxa de sobrevivência sem recidiva. A associação entre F. nucleatum e sobrevida reduzida é observadam esmo nos pacientes em estágio precoce , sugerindo que a bactéria poderia favorecer aagressividade do tumor. A taxa intra-tumoral de F. nucleatum poderia, portanto, ser um biomarcador prognóstico.

... com má resposta à quimioterapia

Finalmente, análises num subgrupo de 101 pacientes sob NAC demonstraram respostas tumorais menos eficazes ao tratamento em pacientes com níveis superiores de F. nucleatum. Embora os mecanismos suscetíveis de explicar o papel de F. nucleatum no aumento da resistência tumoral permaneçam especulativos (ativação de vias metabólicas conduzindo à autofagia celular? desativação de substâncias quimioterápicas?), os investigadores encaram uma pista terapêutica promissora: a antibioterapia direcionada para F. nucleatum poderia melhorar as respostas à quimioterapia?

É melhor saber isso antes de embarcar numa expedição a Marte: as missões espaciais não são só experiências agradáveis. A microgravidade atrofia os músculos inativos e submete os ossos a uma osteoporose precoce; o trânsito intestinal diminui; a alteração dos ciclos dia-noite perturbam o sono; o isolamento afeta a saúde mental. E como se isso não bastasse, a microbiota intestinal desequilibra-se, e as microbiotas da pele, do nariz e da língua tendem a copiar as dos outros companheiros de viagem. e se tudo estivesse ligado? Se as modificações de microbiota contribuirem para o aparecimento de outras perturbações? É o que sugere uma revisão recente que faz o balanço das preocupações de saúde dos homens e das mulheres no espaço.

A microbiota é o cerne de tudo?

A Microbiota é conhecida por produzir pequenas moléculas (AGCC (sidenote: AGCC Ácidos gordos de cadeia curta ) ) que interferem no apetite e saciedade. Abalada pela vida espacial, submetida a uma dieta menos rica em fibras, a flora intestinal poderia assim restringir o apetite dos cosmonautas sintetizando compostos supressores do apetite. Da mesma forma, a alteração da microbiota intestinal poderia induzir uma absorção menor dos minerais e vitaminas e contribuir para a degradação do sistema músculo-esquelético. As funções psicomotoras e o desempenho neurocognitivo, que se deterioram dia após dia no espaço, também podem ser influenciados pela microbiota intestinal, a qual atua, entre outras coisas, no humor, stress, cognição e comportamento. Mesmo o declínio das funções imunitárias dos astronautas poderia ser parcialmente explicado pela microbiota.

Para salvar a microbiota

Assim, as viagens espaciais alterariam significativamente a microbiota dos astronautas, nomeadamente a sua microbiota intestinal. O que poderia repercurtir-se na saúde dos ossos e dos músculos, no metabolismo, na imunidade deles e até afetar os seus nervos. Deve-se salvar a microbiota dos astronautas com prebióticos para nutri-la, ou mesmo com probióticos para adicionar-lhe bactérias benéficas? A questão vale a pena ser analisada, e ensaios clínicos deverão ser realizados.