A presença de disbiose intestinal nos pacientes com doença de Alzheimer, e o envolvimento da microbiota na acumulação cerebral de proteínas amiloides associada com a doença, já se encontram demonstrados. O objetivo deste novo estudo foi, portanto, procurar as vias de sinalização através das quais a microbiota intestinal dos pacientes contribui para referida patologia amiloide.

Em busca de correlações

O estudo abrangeu 89 pessoas com idades entre os 50 e os 85 anos e diferentes desempenhos cognitivos, entre o normal e a perturbação cognitiva com perda de memória, associados ou não à doença. Os depósitos amiloides foram avaliados e quantificados nas diferentes zonas do cérebro por Tomografia por Emissão de Positrões (PET), enquanto se procedeu a análises do doseamento no sangue de moléculas derivadas da microbiota intestinal (lipopolissacarídeos – LPS – e ácidos gordos de cadeia curta – acetato, propionato, valerato, butirato), de marcadores pró e anti-inflamatórios (incluindo interleucinas – IL), e de marcadores de disfunção endotelial (moléculas de adesão celular – CAMs).

Envolvimento dos mediadores bacterianos

Independentemente da zona do cérebro afetada, os depósitos amiloides apresentaram-se em correlação positiva com os níveis sanguíneos de LPS, acetato, valerato, determinadas citocinas pró-inflamatórias (IL-1b, IL6, entre outras) e numerosas CAMs (por exemplo, P-selectina, PECAM-1); contudo, essa correlação revelou-se negativa quanto aos níveis de butirato e de IL-10 (anti-inflamatória). Por fim, alguns biomarcadores da disfunção endotelial encontravam-se positivamente correlacionados com os níveis de acetato, valerato, IL1b e IL-4, mas mais uma vez negativamente face ao butirato e à IL-10. Todas estas relações são interpretadas pelos autores como uma participação simultaneamente direta e indireta dos parâmetros sanguíneos associados à disbiose intestinal na patologia amiloide.

Inflamação, função de barreira e Alzheimer

Assim, a redução dos níveis de butirato associada a um aumento dos de etilo, valerato e LPS poderá comprometer a integridade da barreira intestinal, provocar e manter uma inflamação sistémica de baixa intensidade e alterar a barreira hematoencefálica, para por fim permitir a penetração dos compostos pró-inflamatórios no sistema nervoso central, o que vai desencadear a cascata patológica da doença de Alzheimer. Embora alertando quanto à impossibilidade de se estabelecer um nexo de causalidade a partir dos seus dados, os autores enfatizam que o grau das associações descobertas suporta esta hipótese fisiopatológica. E concluem que existe a possibilidade de se elaborarem estratégias de prevenção baseadas no enriquecimento da microbiota com bactérias ou metabolitos benéficos, uma vez que a assinatura microbiana associada à doença de Alzheimer estará, assim, determinada.

A diabetes de tipo 1 (DT1) é uma doença autoimune que leva à destruição das células beta pancreáticas. Dados obtidos em ratos sugerem que interações entre a microbiota intestinal e o sistema imunitário inato estarão relacionadas com o desenvolvimento da doença, cuja evolução poderá ser retardada mediante um transplante de microbiota fecal (TMF).

Transplante autólogo vs. alogénico

Assim, em ensaio clínico controlado e aleatório, doentes recentemente diagnosticados com DT1 receberam 3 TMF por sonda nasoduodenal em t = 0, 2 ou 4 meses, a partir das suas próprias fezes (TMF autólogo, n=10) ou a partir de fezes de dadores saudáveis (TMF alogénico, n=10). No ano seguinte ao primeiro TMF, os investigadores avaliaram a função residual das células beta (através da secreção do peptídeo C em resposta a uma refeição de teste), bem como as alterações metabólicas, imunitárias e da microbiota induzidas pelos dois TMF.

Função pancreática preservada

Contrariamente às expectativas dos investigadores, um ano após o primeiro TMF, a função das células beta mantinha-se preservada no grupo autólogo. Tinha-se, porém, deteriorado no grupo alogénico, embora menos do que nos pacientes de DT1 sem tratamento durante o primeiro ano após o diagnóstico¹. Segundo os investigadores, os efeitos benéficos do TMF serão mais intensos e duradouros quando a compatibilidade imunológica entre o dador e o recetor for elevada.

Envolvimento de Desulfovibrio piger?

Mudanças na microbiota surgiram associadas a determinadas alterações metabólicas e imunitárias. Assim, ao nível duodenal, as espécies de Prevotella apresentaram-se em relação inversa com a função residual das células beta. No cólon, as Desulfovibrio piger aumentaram amplamente na sequência do TMF exclusivamente autólogo. Essa abundância surgiu associada a uma melhor função residual das células beta, e também aos níveis em circulação de 1-araquidonoil-GPC (A-GPC), um metabolito microbiano por sua vez associado ao aumento da produção de péptido C. Além disso, tal abundância de D. piger surgiu em correlação negativa com os níveis de determinadas células T envolvidas na autoimunidade. Tradução dos autores? A D. piger poderá atenuar a autoimunidade, suprimindo essas células através da produção de A-GPC. Das várias correlações identificadas, os investigadores retiveram várias pistas de mecanismos a aprofundar para se esclarecer os efeitos do TMF na DT1 e o potencial terapêutico recém-identificado de certas espécies.

^{1. Overgaard AJ, Weir JM, Jayawardana K, et al. Plasma lipid species at type 1 diabetes onset predict residual beta-cell function after 6 months. Metabolomics 2018;14:158; Lachin JM, McGee PL, Greenbaum CJ, et al. Sample size requirements for studies of treatment effects on beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. PLoS One 2011;6:e26471.}

Numa altura em que muitos habitantes das cidades pensam em abandoná-las em favor do campo, há uma publicação que poderá apoiar essa sua escolha, relativa ao efeito de proteção contra a asma conferido por uma infância passada fora do meio urbano. Os seus autores já tinham demonstrado o papel protetor dos microrganismos do ambiente interior das casas. Neste novo estudo, visaram um período fundamental para o desenvolvimento da criança: o seu primeiro ano de vida. Antes mesmo de os nossos bebés poderem apagar a vela do seu primeiro aniversário, a exposição ao ambiente externo moldará o desenvolvimento da sua microbiota intestinal, com potenciais consequências a longo prazo. Entre elas, o risco de virem a ter asma.

Campo 1, asma 0

Para testarem a sua hipótese, os investigadores acompanharam uma população de cerca de 1.000 crianças residentes em regiões rurais da Europa, metade delas nascidas no campo, e de entre as quais 8% manifestaram asma entre os 0 e os 6 anos. Foram colhidas amostras das fezes aos 2 e aos 12 meses, e foram avaliadas as alterações da microbiota intestinal durante esse período.

Ares do campo: a maturação da microbiota

Os resultados confirmam: passar o primeiro ano de vida na aldeia reduz o risco de se vir a ter asma mais tarde durante a infância. Como se explica este fenómeno? 19% dos efeitos protetores do ambiente "campestre" parecem estar associados a uma maior maturação da microbiota intestinal. Os investigadores conseguiram, até, identificar alguns grupos de bactérias particularmente implicados nisso. Estes produzirão, especificamente, um determinado composto benéfico, o butirato, conhecido pelas suas propriedades anti-inflamatórias. Paralelamente, embora nenhuma bactéria se evidenciasse pelo seu efeito protetor, outras surgiram associadas a um aumento do risco de asma.

Estes resultados confirmam o conceito da existência de um eixo de comunicação entre o intestino e os pulmões, à semelhança do famoso eixo intestino-cérebro, e incentivam a implementação de medidas de prevenção das doenças respiratórias e alérgicas durante o primeiro ano de vida. E poderão ainda, porque não, vir a impelir algumas famílias urbanas a responderem ao apelo da vida rural ou, pelo menos, a adotarem um estilo de vida menos "higienizado".

Muitas mulheres que acabam de ser mães sofrem, após o parto, daquilo a que se designa por "baby blues”. Mas algumas delas (e por vezes os respetivos cônjuges) podem sofrer de uma forma mais grave e duradoura de depressão, que é conhecida pelo nome de depressão pós-parto. As causas específicas desta forma de depressão são frequentemente desconhecidas, tendo sido apenas possível isolar determinados fatores de risco, nomeadamente de ordem genética e/ou ambiental. De acordo com um estudo recente publicado numa revista científica, a microbiota intestinal pode também estar associada.

Alteração da flora intestinal

Vários estudos demonstraram já que as alterações na microbiota intestinal podem influenciar determinados episódios depressivos. Haverá, nomeadamente, uma ligação entre a ansiedade do fim da gravidez e o desequilíbrio da microbiota intestinal. Neste novo estudo, que abrangeu cerca de sessenta mulheres, a composição da microbiota intestinal apresentou alterações nas participantes que sofriam de depressão pós-parto em comparação com a das mulheres saudáveis. Além disso, a gravidade dos sintomas depressivos mostrou estar relacionada com a presença de determinadas espécies bacterianas.

As hormonas sexuais no fulcro do problema

Tal desequilíbrio intestinal (disbiose) poderá ser resultante de uma secreção anormal de hormonas sexuais. Embora se tenha já apurado a responsabilidade das hormonas sexuais femininas (estrogénio e progesterona) no desencadear da depressão pós-parto, este novo estudo vem também demonstrar que elas poderão ter um papel importante na alteração da microbiota intestinal das pacientes.

Uma nova pista para o diagnóstico e o tratamento

Estes resultados poderão ajudar os investigadores a aprofundarem a exploração das causas subjacentes da depressão pós-parto. Embora os argumentos científicos sejam ainda insuficientes para poderem ser considerados categóricos, as características da microbiota identificadas neste estudo poderão, definitivamente, vir a constituir importantes biomarcadores potenciais para o diagnóstico, ou fornecer pistas importantes para futuros tratamentos.

O número de estudos publicados todos os meses sobre a influência da microbiota intestinal no funcionamento do cérebro é de fazer perder a cabeça... Entre esses estudos, muitos são dirigidos ao impacto de um desequilíbrio da microbiota intestinal no aparecimento ou na evolução da doença de Alzheimer (DA). Na investigação em apreço, os investigadores tentaram identificar por que meios as bactérias intestinais intervêm nessa patologia, e, mais especificamente, na acumulação dos famigerados depósitos amiloides.

Seguir a pista do intestino até ao cérebro

Para isso, reuniram cerca de 90 pessoas com idades entre os 50 e os 85 anos, portadoras ou não de DA, no sentido de seguirem a pista do eixo intestino-cérebro. As análises efetuadas visaram avaliar a presença no sangue de: 1) moléculas oriundas das bactérias da microbiota intestinal, 2) moléculas inflamatórias, e 3) marcadores indicando a alteração das barreiras intestinal (permitindo aos compostos do intestino atingir a corrente sanguínea) e hematoencefálica (consentindo a passagem de compostos do sangue para o cérebro). Foi também avaliada a presença de depósitos amiloides no cérebro. O objetivo foi encontrar associações entre todos estes parâmetros, no sentido de se extrapolar os mecanismos envolvidos.

Compostos bacterianos e inflamatórios em questão

Esta busca produziu frutos, uma vez que se encontraram múltiplas associações importantes, por exemplo, entre os depósitos amiloides e a inflamação, por um lado, e a presença de compostos da microbiota intestinal no sangue, por outro, ou ainda entre a presença destes compostos e as alterações na permeabilidade das supracitadas barreiras. Os desequilíbrios da microbiota intestinal poderão, por conseguinte, acionar um mecanismo inflamatório capaz de destruir as barreiras de proteção do organismo, permitindo a fuga de compostos para o cérebro e possibilitando a formação de placas amiloides. Esta perspetiva abre caminho a novas possibilidades terapêuticas, como a administração de um cocktail de bactérias benéficas para a saúde (probióticos), no sentido de se preservar o equilíbrio da microbiota, especialmente em pessoas em risco. No entanto, está ainda por determinar a natureza desse cocktail.

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Sem dúvida que é já do conhecimento de todos: a abelha Maia vive rodeada de meias-irmãs. Efetivamente, a rainha passa a vida a produzir ovos para povoar a colmeia. No entanto, e apesar da proximidade genética da colónia, o reconhecimento entre elas faz-se... pelo cheiro! E, conforme este estudo sugere, o odor de cada abelha, que assinala a sua pertença à colmeia, estará diretamente ligado à microbiota intestinal partilhada por todos os membros.

Reconhecer os familiares pelo cheiro

O corpo da abelha produtora de mel encontra-se revestido de moléculas aromáticas. É isso que permite às guardas colocadas à entrada da colmeia reconhecer os seus membros... e repelir as intrusas que tentem entrar clandestinamente para surripiar comida. Uma equipa de investigadores acaba de demonstrar que esse odor não resulta da proximidade genética entre os indivíduos, mas sim da sua microbiota intestinal, ou seja, das bactérias, fungos e vírus que colonizam o seu sistema digestivo. Assim, as abelhas produtoras de mel da mesma colónia partilharão, nas suas entranhas, vários tipos idênticos de bactérias, do que resultará o odor que terão em comum. Inversamente, as abelhas de outras colónias, cuja microbiota alojará bactérias diferentes, emitirão um odor distinto.

Mecanismos envolvidos

Como se explica essa influência da microbiota? Várias hipóteses têm sido avançadas. Primeira teoria: esse cheiro identificativo resultará do odor da própria microbiota intestinal. No entanto, esta hipótese parece pouco provável: efetivamente, ela contradiz estudos anteriores que sugerem o envolvimento de moléculas segregadas por células localizadas sob a "pele" das abelhas e às quais as bactérias intestinais não têm acesso. Uma segunda hipótese revela-se, portanto, a mais aceitável: na abelha de apicultura, a ação da microbiota influenciará quantitativa e qualitativamente a produção das moléculas odoríferas, por exemplo ao fornecer (ou não) os ingredientes para a respetiva receita.

Este sistema de reconhecimento olfativo, muito útil às abelhas, não é destituído de benefícios para as suas bactérias intestinais: ao repelir os indivíduos com flora intestinal diferente, a colmeia limita também a entrada de outras bactérias. E isso termina por garantir aos componentes da microbiota, por sua vez, uma vida tranquila e pacífica, sem receio de concorrência...

A infeção persistente pelo vírus do papiloma humano (HPV) de alto risco é um dos principais fatores no desenvolvimento da displasia e do cancro do colo do útero. Nos últimos anos, muitos estudos têm sugerido que a disbiose da microbiota cervicovaginal estará intimamente relacionada com a persistência de infeção pelo HPV, as alterações na imunidade local e a neoplasia intraepitelial cervical. Um novo estudo acaba de confirmar essa hipótese.

Assinatura microbiana de persistência de infeção por HPV

Neste novo estudo, a microbiota cervicovaginal de 15 mulheres foi analisada por sequenciação do gene 16S rRNA, e foi realizada uma genotipagem do HPV: 6 mulheres sofriam de infeção persistente (infeção do mesmo tipo de HPV com duração superior a 12 meses), 4 de infeção transitória (infeção eliminada em menos de 12 meses) e 5 eram negativas ao HPV. A composição da microbiota cervicovaginal surgiu significativamente diferente entre os 3 grupos. Nas mulheres saudáveis ou que sofriam de infeção transitória, o género Lactobacillus constituía a maioria da população bacteriana, enquanto as mulheres com infeção persistente apresentavam uma microbiota cervicovaginal mais diversificada. A análise estatística revela que há 36 bactérias que estarão associadas ao estatuto transitório ou persistente da infeção, podendo servir de biomarcadores. Entre elas, e de acordo com estudos anteriores, os géneros Acinetobacter, Prevotella e Pseudomonas surgiram associados à infeção persistente. Por sua vez, a Lactobacillus iners poderá corresponder à infeção transitória.

Aumento das células imunossupressoras

As mulheres com a infeção persistente por HPV apresentavam concentrações de IL-6 e de TNF α significativamente aumentadas nas secreções cervicais, bem como um volume mais importante de células T reguladoras e de células supressoras mieloides no sangue periférico. A disbiose cervicovaginal poderá, assim, induzir um microambiente inflamatório que irá resultar na acumulação de células imunossupressoras, promovendo o aparecimento de eventos carcinogénicos.

Rumo a um diagnóstico mais precoce

Os resultados deste estudo sugerem que alterações no âmbito da microbiota cervicovaginal estarão relacionadas com a infeção persistente por HPV. No entanto, é impossível saber-se se é a disbiose que induz a persistência da infeção, ou se é a persistência da infeção que gera a disbiose. Contudo, o facto de se identificar uma assinatura microbiana da persistência de infeção por HPV poderá permitir um diagnóstico mais precoce destas pacientes, o que conduzirá, em última análise, a uma resposta mais rápida no sentido de se eliminar a infeção e reduzir o risco de surgimento de lesões malignas do colo do útero.

Insónia: patologia que dificulta o início do sono, a sua manutenção e a sua qualidade. De um modo geral relacionada com predisposições de ordem genética, hormonal, imunológica ou ainda psicossocial, pode ter graves consequências ao longo do dia.

A microbiota intestinal no banco dos réus

A microbiota intestinal poderá ser incriminada devido ao eixo intestino-cérebro, que permite que as bactérias do trato digestivo e do cérebro comuniquem entre si. Diversos estudos em animais demonstraram que as perturbações do sono estão frequentemente associadas a mudanças na composição e nas funções da microbiota (que são designadas disbiose). Inversamente, o reequilíbrio da flora intestinal a partir de uma situação disbiótica melhora a qualidade do sono. Estas interações far-se-ão com recurso a citocinas – moléculas inflamatórias produzidas pelo sistema imunológico como resposta a determinadas bactérias intestinais – e serão a explicação para a inflamação que se observa nas pessoas que padecem de insónias.

"Assinaturas" bacterianas das insónias

No sentido de confirmarem, no ser humano, estes dados que são frequentemente obtidos em trabalhos realizados com animais, os investigadores analisaram e compararam a microbiota intestinal e a produção de citocinas em 96 adultos – 20 padecendo de insónia aguda, 38 com insónia crónica e outros 38 sem problemas no sono, que serviam de grupo de controlo. Primeira observação, os pacientes com insónias apresentavam níveis mais elevados de citocinas inflamatórias que os participantes que dormiam bem, níveis esses que pareciam aumentar em função da gravidade da insónia. A respetiva microbiota, por sua vez, também se apresentava alterada, revelando carência em determinadas bactérias conhecidas por produzirem ácidos gordos de cadeia curta, moléculas com propriedades anti-inflamatórias e benéficas para a saúde. Os investigadores identificaram também "assinaturas" bacterianas correspondentes à qualidade do sono e à gravidade das insónias. Tais assinaturas permitiram diferenciar os participantes com insónia aguda e com insónia crónica dos indivíduos sem perturbações do sono.

Vencer as insónias graças à microbiota?

Este estudo confirma a existência de uma modificação da microbiota intestinal nos casos de insónia, cuja gravidade estará relacionada com a presença ou ausência de determinados grupos bacterianos. A inflamação daí resultante será consequência do perdurar da disbiose. A microbiota poderá, assim, ser utilizada para o desenvolvimento de meios terapêuticos e de diagnóstico que visem este distúrbio do sono.

Tem sido associada à dermatite atópica (DA) e à sua gravidade a existência de alterações na microbiota cutânea. A microbiota nasal poderá ter também uma participação: deteta-se Staphylococcus aureus 5 vezes mais frequentemente no nariz dos pacientes com DA. Assim, as narinas poderão ser um importante reservatório de autocontaminação e propagação bacteriana do nariz para a pele, ou vice-versa. Por conseguinte, houve um estudo que examinou a relação entre a pele e a microbiota nasal nas crianças com DA, em função da sua gravidade.

Nariz e pele: duas microbiotas interligadas?

Os investigadores identificaram por sequenciação do 16S rRNA, à partida, comunidades microbianas distintas no nariz (89 amostras) e na pele lesionada (57 amostras) de crianças com DA: enquanto a microbiota nasal se encontrava dominada por Actinobactérias (Corynebacterium spp.), Proteobactérias (principalmente Moraxella) e Firmicutes (Staphylococcus, Streptococcus e Dolosigranulum spp.), nas lesões cutâneas predominavam os estafilococos, e, em menor medida, espécies pertencentes aos géneros Pelomonas, Streptococcus e Janthinobacterium. No entanto, existiam correlações entre as espécies bacterianas das vias nasais e as presentes na pele, sem que se conheçam os mecanismos (transmissão cruzada entre os dois nichos?).

Microbiotas associadas à severidade

Mas, fundamentalmente, comprovou-se que tanto a composição da microbiota nasal como, de forma ainda mais nítida, a da cutânea, estavam ambas associadas à gravidade da DA pediátrica. E isto mesmo após o ajustamento de variáveis de confusão como idade, o uso de antibióticos e o local de colheita da amostra de pele. Essa relação entre as microbiotas e a gravidade constatou-se sobretudo através dos estafilococos oriundos dos 2 nichos, mas também relativamente a outras espécies, como Moraxella no nariz.

Distinguir presença e carga bacteriana

O estudo demonstrou também a presença de S. aureus nas lesões cutâneas de um em cada dois pacientes – na maioria das vezes nas formas graves (sidenote: Tendência que, porém, não é estatisticamente significativa ) – mas que a sua carga (avaliada por PCR quantitativo) não se encontrava associada à gravidade da DA. Por outro lado, a presença de S. epidermidis em 80% das amostras cutâneas não diferia em função da gravidade, mas a sua carga era significativamente mais elevada na DA severa. Embora a constatação de associação não implique a existência de um nexo de causalidade, estes resultados sugerem que os 2 nichos microbianos poderão potencialmente desempenhar um papel no agravamento da inflamação na doença. Daí a importância de, em estudos futuros, se explorar não só o papel das espécies microbianas na DA e as suas relações com o hospedeiro e com as outras espécies, mas também a interação entre diferentes comunidades microbianas no corpo.

A hipótese de a disbiose intestinal estar associada ao aparecimento do autismo é suportada por vários elementos. Em primeiro lugar, surge a existência de um desequilíbrio intestinal – caraterizado por carência de Bifidobacterium longum e excesso de Clostridium spp. e Candida albicans – que poderá estar associado à inflamação intestinal e a um aumento da permeabilidade da barreira hematointestinal. Além disso, existem comorbidades gastrointestinais e déficits em enzimas digestivas que são mais frequentes nas crianças com TEA. No entanto, os mecanismos envolvidos e a contribuição da microbiota intestinal na patogénese da doença permanecem mal compreendidos.

Uma nova estratégia de emparelhamento

Contudo, poderá ter sido dado um passo decisivo. Num trabalho publicado em Science Advances, uma equipa comparou o microbioma intestinal de 39 crianças com TEA ao de 40 crianças neurotípicas (com a mesma idade e o mesmo sexo). Esta primeira análise revela variações entre estes dois grupos que atingem 18 espécies bacterianas, embora não permita explicar a participação da microbiota intestinal na patogénese da doença. Para ultrapassarem a diversidade interindividual do microbioma, os investigadores desenvolveram uma estratégia que consiste em emparelhar cada paciente de TEA com um controlo, a partir do perfil metabólico do seu microbioma. Foi assim formada uma nova coorte de 65 binómios, tendo sido realizada uma nova análise metagenómica destinada a identificar as vias metabólicas que diferiam entre os dois grupos.

Um transtorno da destoxificação intestinal

De entre as 96 vias metabólicas associadas aos TEA, havia 5 vias envolvidas na destoxificação intestinal significativamente deficitárias em comparação com os controlos, bem como 8 enzimas que participam na degradação de tóxicos presentes na composição de inseticidas ou de aditivos alimentares. Os autores sugerem que essas anomalias da destoxificação presentes nas crianças com TEA poderão contribuir para uma disfunção mitocondrial capaz de atingir todos os tecidos, incluindo o tecido cerebral. A partir desses dados, os investigadores construíram um modelo de diagnóstico que permite diferenciar as crianças com TEA dos respetivos controlos com uma precisão de 88%.

Permeabilidade intestinal aumentada

Esta descoberta poderá explicar por que razão as crianças com TEA serão tão vulneráveis às toxinas ambientais e sugere que a deficiência no processo de destoxificação intestinal dos pacientes pode estar ligada à patogénese da doença. No entanto, a origem da doença ainda não está esclarecida. De acordo com uma das hipóteses, ela poderá resultar da disbiose intestinal, a qual, ao provocar um aumento da permeabilidade intestinal, permitirá a passagem das toxinas ambientais para o sangue. Estas iriam alterar, entre outras, as mitocôndrias a nível cerebral. Se esta hipótese se vier a confirmar, poderá abrir caminho à conceção de estratégias terapêuticas destinadas a restaurar as capacidades de destoxificação microbiana nos pacientes com TEA, concluem os autores.