Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) – термин, ассоциирующийся с инновациями и миром биотехнологий. И это несмотря на то, что ТФМ применялась еще 1700 лет назад в Китае, когда от диареи принимали бульон из ферментированного стула, удачно названный «желтым супом». В средние века бедуины предотвращали дизентерию (бактериальную инфекцию, вызывающую тяжелую диарею) введением верблюжьего помета. Первые в современности фекальные трансплантации были произведены в 1950-х годах для борьбы с Clostridium difficile, бактерией, которая в условиях вызванного антибиотикотерапией микробного дисбаланса доминирует среди кишечной флоры. Пришлось ждать 2000-х, когда стали применять ТФМ в лечении метаболических расстройств у лабораторных грызунов.

Первые решающие шаги

Но исследования в этой области на людях только начинаются. Первое исследование на пациентах было проведено в 2012 году в Дании: половина пациентов получили трансплантат фекальной микробиоты от здоровых людей; другая половина – собственную кишечную микробиоту (группа плацебо). Образцы кала от доноров были тщательно изучены для предотвращения инфицирования вирусами, паразитами или патогенными бактериями. Далее в течение тридцати минут трансплантат вводился в зонд, проведенный через нос в тонкий кишечник. Спустя шесть недель у пациентов, получавших фекальные трансплантаты от здоровых людей, обнаруживали повышение чувствительности к инсулину и увеличение количества бактерий, продуцирующих полезную для метаболизма масляную кислоту. Эта первая попытка, таким образом, может быть расценена как успех!

Тактика должна быть пересмотрена

Использованию методики ТФМ еще предстоит пройти длинный путь со множеством трудностей: история болезни и микробиота доноров должны быть безупречными во избежание передачи какого-либо заболевания. Как донорская флора будет воспринята микрофлорой реципиента? Достаточно ли одного введения для длительной колонизации? Наконец, со стороны некоторых пациентов существует серьезное психологическое ограничение в виде неиз бежного отторжения этого еще новаторского метода лечения, несмотря на то, что ТФМ стала обычным явлением в терапевтической практике, и несмотря на понимание, что потенциальные показания могут быть расширены вплоть до рассеянного склероза, болезни Паркинсона или синдрома хронической усталости. Кто знает? Возможно, в будущем появятся капсулы с кишечной микробиотой и банки с образцами фекальной микробиоты.

Стеатоз печени, или «жирная печень» («foie gras» на французском), является основной составляющей в статистике роста числа заболеваний печени во всем мире. Увеличивается число серьезных исследований по использованию пробиотиков для борьбы с этими новыми эпидемиями. И похоже, что эти исследования успешны.

В связи с распространенностью ожирения и диабета 2 типа значительно участились случаи заболеваемости вирусным, алкогольным гепатитом, а сейчас еще и жировым гепатозом. Избыток жира накапливается в печеночной ткани, сначала вызывая неалкогольный стеатоз печени (НЖБП¹⁰), который может перейти в неалкогольный стеатогепатит (известный как НАСГ¹¹), означающий наличие необратимых повреждений печени, приводящих к развитию цирроза. Как и в случае с ожирением и диабетом 2 типа, при стеатозе печени микрофлора кишечника играет первостепенную роль. В связи с этим основным направлением исследований на протяжении десяти лет является возможность противостоять передозировке жиров с помощью пробиотиков

От животных к людям

Первые исследования на животных показали целесообразность использования пробиотиков, пребиотиков и даже синбиотиков (комбинации первых двух). В качестве примера отметим, что добавление фруктоолигосахаридов к пробиотикам приводит к уменьшению воспалительной реакции и жировых накоплений в печени, потере веса и жировой массы, а также восстановлению чувствительности к инсулину у некоторых пациентов. Эти положительные результаты подтверждаются снижением содержания жира в печени, обнаруженным у пациентов Гонконга, которых лечили смесью лактобацилл с бифидобактериями на протяжении шести месяцев. Уменьшение плотности печени, являющееся признаком уменьшения патологического процесса, наблюдали у пациентов в Иране после приема синбиотиков на протяжении двадцати восьми недель.

Убедительное испытание согласно инструкциям

Очередной шаг в утверждении пробиотиков в качестве возможного метода лечения был предпринят в клиническом исследовании на немногочисленных пациентах из Украины с неалкогольным стеатозом печени. Ежедневный прием пробиотиков, содержащих четырнадцать штаммов, в течение восьми недель привел к явному снижению количества жиров в печени, уровня некоторых маркеров воспаления, а также уровня ферментов поражения печени. Данные результаты нуждаются в подтверждении в пролонгированных исследованиях на большом количестве пациентов. Однако использование пробиотиков в борьбе с передозировкой жирами, пагубно влияющими на печень, выглядит достаточно многообещающе.

Покажите мне ваше ежедневное меню, и я смогу рассказать, как выглядит ваша микробиота: наше питание имеет огромное влияние на кишечную микрофлору, и исследователям удалось составить типовые профили кишечной микробиоты. Вы любите сладкое? Есть шансы, что в вашей микрофлоре преобладает превотелла, которая способствует контролю гликемии. Любитель животного белка и насыщенных жиров? Пожалуй, у вас будет тип профиля бактероиды, при котором высок риск рака толстой кишки. Вы предпочитаете коричневый рис белому? Вероятно, вы представляете собой не слишком хорошее убежище для провоспалительных энтеробактерий. В таком случае не придется ли формировать кишечную флору посредством того, что мы едим, для обеспечения метаболического благополучия?

Непредсказуемые диеты

К сожалению, нет, так как сбалансированное питание неодинаково положительно влияет на нас. Кишечная микробиота не идентична у разных людей, даже у близнецов, что является ее недостатком. В связи с этим невозможно достаточно точно предсказать характер влияния диеты на нашу бактериальную микрофлору. После двухнедельного приема кисломолочных продуктов микрофлора, богатая лактобациллами, увеличит потребление пробиотиков. Подобным же образом трехдневное употребление ячменного хлеба способствует увеличению количества Prevotella в микробиоте, что помогает организму лучше контролировать гликемию. Учитывая перечисленные индивидуальные особенности, потребление пищи, бедной ферментируемыми олиго-, ди-, моносахаридами и полиолами⁸ , может в большей или меньшей степени уменьшать интенсивность вздутия и боль в животе в зависимости от начального состава микрофлоры кишечника.

Некоторые микроорганизмы более устойчивы по сравнению с другими

Потребление волокон еще более благотворно влияет на количество бифидобактерий, если до этого мы их регулярно принимали. Наконец, некоторые виды микроорганизмов оказались более устойчивыми к изменениям рациона, что может оказаться контрпродуктивным в контексте регулирования питанием. Использование алгоритмов, способных интегрировать все эти взаимосвязанные данные, является одной из перспектив в изучении вопроса коррекции нашей микрофлоры с помощью питания. В настоящее время и до того, как ученым не удастся синхронизировать все эти параметры на уровне одного индивида (пищевые привычки, состав и устойчивость кишечной микрофлоры), персонализированное регулирование микробиоты все еще остается трудной задачей.

Гипергликемия, гиперлипидемия, гипертония: последствия потребления богатой жиром пищи хорошо известны, но это лишь верхушка айсберга. Огромная роль, которую кишечная микробиота играет в развитии этих метаболических нарушений, подробно и досконально описана исследователями. Ими также были выделены «хорошие» и «плохие» жиры.

Схожие результаты были обнаружены в исследовании на лабораторных мышах, которых вскармливали богатой жирами пищей (в соответствии с характером пищи, употребляемой больными метаболическим синдромом): их кишечная микрофлора не соответствовала микрофлоре у здоровых особей; ежедневный избыток жира с пищей уменьшает число аккермансии муцинифила (Akkermansia muciniphila) – благотворной бактерии, положительно влияющей на гликемию и чувствительность к инсулину, а также предотвращающей образование липидных бляшек в сосудах (атеросклероз). Как указывает ее название, эта бактерия также образует вещество, называемое «муцином», которое повышает защитные свойства слизи в кишечнике и кишечного барьера. Другим побочным эффектом избыточного потребления жира является уменьшение количества лактобацилл и бифидобактерий – «хороших» бактерий, подавляющих воспалительную реакцию и образование жировой ткани.

Не все жиры одинаковы

Между прочим, о каких жирах мы говорим? Следует избегать потребления насыщенных жирных кислот, таких как пальмовое масло, ведь, как разъясняют органы здравоохранения, они приводят к низкому бактериальному разнообразию и набору лишнего веса. Напротив, содержащаяся в оливковом масле олеиновая кислота, представляющая собой мононенасыщенную жирную кислоту из семейства омега-9, способна, как полагают, восстановить бактериальное разнообразие и снизить вес, по крайней мере у мышей. Также благоприятны омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, содержащиеся, например, в рыбьем жире, которые обеспечивают присутствие аккермансии муцинифила, лактобацилл и бифидобактерий. При этом продукты, содержащие омега-3, должны преобладать в рационе над продуктами, содержащими омега-6, которые также полезны для организма, но их следует потреблять в умеренном количестве, так как они вызывают воспаление и уменьшают количество бифидобактерий.

«В первую очередь ешь клетчатку»

Жиры не обуславливают течение всех без исключения обменных процессов, как полезных, так и вредных. Существует еще одна группа пищевых веществ, оказывающих влияние на процессы метаболизма, – это клетчатка (волокна). Эти неусваиваемые сахара содержатся в злаках, корнеплодах, орехах, семенах, фруктах и овощах. В отсутствие клетчатки, высвобождающей после расщепления энергию в форме КЖК, бактерии начинают потреблять слизь, выстилающую кишечные клетки, тем самым подвергая их бактериальной инвазии. Более того, пищевые волокна способствуют лучшему контролю гликемии, вероятно, посредством присутствия в кишечнике превотеллы (Prevotella). Заключение: для сохранения вашей микробиоты не потребляйте много жиров (ешьте «хорошие» жиры) и не забывайте о пищевых волокнах!

С давних пор известно, что диабет связан с сахарами. Однако он также связан с кишечной микрофлорой, которая позволяет нам усваивать «медленные» сахара (крахмал и другие пищевые волокна), расщепляя их до простых сахаров, которые ферментируются до короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) с образованием газа. Впрочем, считается, что у лиц с диабетом 2 типа микробиота не столь богата бактериями, синтезирующими КЖК. Благоприятный эффект других бактерий выражен в меньшей степени: они вызывают хроническое воспаление печени вследствие скопления жиров (известное как НАСГ, или неалкогольный стеатогепатит). Некоторые из них при гибели также выделяют токсические вещества, присутствие которых в крови повышает риск развития диабета. Таким образом, в связи с тем, что 90–95 % диабетиков являются тучными, они также страдают от хронического воспаления, обнаруживаемого при ожирении и частично обусловленного кишечной микрофлорой.

Бактерии, нарушающие равновесие

Изменение состава микробиоты в виде уменьшения числа протеобактерий и преобладания фирмикутов над бактероидами представляет собой один из факторов риска развития диабета 1 типа, при котором иммунная система атакует клетки поджелудочной железы, ответственные за образование инсулина (бета-клетки). Напротив, ряд бактерий (лактобациллы, бифидобактерии, бактерии, образующие масляную кислоту) может препятствовать развитию аутоиммунизации, представляющей собой расстройство регуляции иммунной системы. Наконец, микробиота представлена также и другими микроорганизмами, а именно вирусами, такими как вирусы Коксаки4 , которые способны инфицировать инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы.

На пути к выяснению механизмов лечения

Для полной картины отметим, что бактерии также влияют на действие метформина. Это лекарство, используемое в качестве препарата первой линии при лечении диабета 2 типа, уменьшает выраженность воспалительной реакции, вызванной токсическими веществами бактерий, при этом снижая всасывание жиров... за счет кишечной микрофлоры. Это могло бы пролить свет на механизм действия этого лекарства, до сих пор остающийся неясным, а также оказать влияние на результаты исследования, проводимого на диабетиках. Представлены лишь некоторые механизмы среди множества других, связывающих диабет и кишечную микрофлору, в обширном и сложном спектре действия которой мы лишь едва начинаем разбираться.

В процессе потребления клетками достаточного количества энергии для выполнения ими различных функций также участвует кишечная микрофлора. Недавние исследования показали, что кишечные бактерии играют значительную роль в метаболическом ансамбле нашего организма. Остерегайтесь вредного воздействия в случае неправильной информации...

Наш кишечник является общим домом для бактерий, которые можно разделить на две большие группы: бактероиды (Bacteroidetes) и фирмикуты (Firmicutes); в здоровом организме человека первые по количеству превосходят вторые. Однако у тучных людей это соотношение меняется в сторону преобладания фирмикутов. Считается, что данные виды бактерий выделяют больше калорий из потребленной нами пищи, а именно из сложных сахаров, чем бактероиды, что приводит в результате к избытку веса.

Порочный круг воспаления

В дальнейшем потребление пищи, богатой жирами, активирует целый каскад «неблагоприятных» реакций организма, которые нарушают равновесие кишечной микробиоты. Барьерная функция кишечника уже не столь эффективна, что позволяет молекулам, образованным бактериями, проходить через кишечный барьер. Это вызывает развитие чрезвычайно стойкой и поначалу бессимптомной реакции со стороны иммунной системы. Развивающееся в дальнейшем хроническое воспаление поражает поджелудочную железу, в результате чего снижается выработка инсулина, который хуже усваивается нашими клетками, что приводит к инсулиновой резистентности, характерной для диабета 2 типа. Также нарушаются процессы отложения жиров в тканях и их транспортировка по сосудам. Жиры не только откладываются в стенках кровеносных сосудов, но и снижают их способность расширяться. В результате избыток жира в брюшной полости, высокий уровень липидов крови, повышенное артериальное давление и гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови) подрывают деятельность сердечно-сосудистой системы, приводя к развитию собственно метаболического синдрома.

На страже метаболизма

Напротив, потребление пищи, полезной для кишечной микрофлоры, например в случае средиземноморской диеты (богатой фруктами, овощами и оливковым маслом, с низким потреблением мяса), запускает благотворные механизмы: бактерии синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), которые представляют собой источник энергии для наших клеток. КЖК участвуют в процессах регуляции аппетита, моторики кишечника и образования жиров. Они могут влиять на синтез инсулина и артериальное давление. Некоторые из них, такие как масляная кислота, защищают клетки кишечника от воспаления и помогают им бороться против агрессивных микробов. По некоторым данным, они также обладают противораковыми свойствами. Не говоря уже о том, что бактерии синтезируют витамины (K, H и B) и способствуют всасыванию кальция, магния, витамина D и железа. Некоторые исследователи даже утверждают, что кишечная микробиота является самостоятельным органом.

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА В ЦИФРАХ¹ : 

Воздействие на микробиоту кишечника: профилактика и лечение одновременно?

Вероятность высока: помимо стандартных мер гигиены и питания и особенно регидратации, два пробиотика (дрожжи Saccharomyces boulardii и бактерии Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)), как нам представляется, предупреждают антибиотикоассоциированную диарею у пациентов с высоким риском (новорожденных, детей с сопутствующими заболеваниями и т. д.) и рекомендованы для этих целей экспертами Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN). Также они способны предупреждать начало нозокомиальной (внутрибольничной) диареи у детей, находящихся на госпитализации или в общественных учреждениях: согласно обнадеживающим данным некоторых исследований, которые еще предстоит подтвердить, они могут снижать риск на 15 %. В качестве дополнительного лечения гастроэнтерита, S. boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в определенных концентрациях могут сокращать продолжительность диареи на день и снижать риск того, что она продлится более четырех дней. Что касается трансплантации фекальной микробиоты, она показана только в случаях лекарственноустойчивой или рецидивирующей инфекции Clostridium difficile, которая редко встречается у детей

Существуют ли отдаленные последствия для микробиоты ребенка, получающего лечение антибиотиками?

На данный момент трудно сказать, так как в настоящее время соответствующих научных доказательств нет. Но вопрос этот задавать нужно: после лечения антибиотиками состав кишечной микробиота микробиоты нарушается на два-три месяца. Затем идет процесс нормализации, в результате которого пациент, как правило, получает прежнюю микробиоту, хотя восстановленная версия не является точной копией исходной микробиоты. Поскольку повторное и/или длительное применение антибиотиков у маленьких детей ухудшает организацию микробиоты кишечника и иммунной системы, оно с большой долей вероятности может иметь отдаленные последствия для кишечной флоры и повышать восприимчивость к некоторым заболеваниям в будущем.

Каковы перспективы с точки зрения профилактики и лечения?

Несомненно, пероральная вакцинация. Она уже позволила значительно снизить число и тяжесть случаев ротавирусной диареи. В этой сфере одной из перспектив является распространение вакцинации на всех детей в возрасте до 6 недель (первое введение). В более старшем возрасте ее эффективность представляется менее высокой. Исследователи также работают над более действенными вакцинами и выделением более эффективных пробиотических штаммов: согласно некоторым научным данным, иммунный ответ нашего организма, как представляется, зависит в том числе от нашего «бактериального профиля». Наша кишечная микробиота при модулировании и/или стимуляции пробиотиками может обеспечить более эффективный ответ на вакцинацию против ротавируса.

Почему одни люди особенно восприимчивы, тогда как другие более устойчивы? «Это зависит от микробиоты», – отвечают ученые, чьи исследования подчеркивают влияние взаимодействия между инвазивными патогенами и микроорганизмами, живущими в нашем кишечнике.

Неравный бой

Чтобы понять процесс инфицирования энтеропатогенными бактериями, исследователи проанализировали механизмы, которые использует организм для борьбы с колонизацией пищеварительного тракта бактерией Salmonella typhimurium¹⁴, вызывающей пищевое отравление с диареей, порой серьезное, хотя и кратковременное. Первый механизм вступает в действие в желудке, где кислотная среда разрушает от 95 до 99 % попадающих внутрь (с пищей) бактерий. Бактериям, сумевшим достичь кишечника, пока рано праздновать победу: они могут размножаться только тогда, когда уровень сопротивления колонизации позволяет это делать. Однако последнее зависит от индивидуального для каждого человека состава микробиоты кишечника, обладающей арсеналом средств для борьбы с этой колонизацией, включая секрецию компонентов, блокирующих размножение и вирулентность вторгшегося микроорганизма, конкуренцию за одни и те же участки связывания, создание бедной кислородом среды, неблагоприятной для размножения и т. д

Ожесточенная борьба

И наши защитные силы не сказали еще своего последнего слова: бактерии должны присутствовать в достаточном количестве, чтобы вызвать диарею, и это происходит только в промежутке от 12 до 36 часов (иногда 72 часов в зависимости от количества попавших внутрь бактерий), после того как они преодолели кишечный барьер. Как показали исследования на животных моделях, S. typhimurium осуществляет это путем секреции токсичных веществ, что позволяет данному микроорганизму достигать слизистой оболочки, а затем подслизистого Когда микробиоту кишечника атакуют бактерии и паразиты слоя. Организм реагирует, вытесняя инфицированные клетки кишечника, тем самым уменьшая количество патогенных бактерий в тканях в 100 раз, и запускает выраженный воспалительный ответ, который воздействует на врага двумя способами: сокращает бактериальную нагрузку в организме и служит топливом для оставшихся бактерий.

Отдаленные последствия

Есть и еще один враг: Giardia lamblia. Заражение людей этими простейшими происходит через употребление загрязненной воды или пищи. Хотя в развитых странах частота лямблиоза не превышает 7 %, в развивающихся странах она может достигать 30 %. В большинстве случаев инфекция проходит за несколько недель, но иногда может длиться несколько месяцев и становится хронической. В настоящее время вакцины нет, а имеющиеся методы лечения разнятся по степени эффективности. Лямблиоз часто протекает бессимптомно, но может вызывать диарею, колики и тошноту. У новорожденных тяжесть заболевания определяется его отдаленными последствиями: в возрасте двух лет дети значительно отстают в росте. Также у некоторых людей через несколько лет после устранения паразита могут развиться постинфекционные синдромы, такие как синдром раздраженного кишечника или хронический упадок сил. Согласно нескольким публикациям, Giardia lamblia может снижать иммунный ответ и вызывать дисбиоз.

Независимо от конкретного вирусавозбудителя, вирусный гастроэнтерит приводит к уменьшению видового разнообразия микробиоты кишечника и способствует размножению трех видов¹²: Prevotella, Staphylococcus и Atopobium. Возникающий в результате дисбаланс (именуемый «дисбиозом кишечника») приводит к появлению ряда симптомов у пациентов. Например, обильная диарея, которая характерна для ротавирусного гастроэнтерита, является следствием дезорганизации микробиоты, что приводит к разрушению микробного барьера.

Значит ли это, что микробиота кишечника – и друг и враг?

Только лишь дисбиоз не объясняет всю картину: например, норовирус может объединяться с «комменсальными» бактериями (то есть полезными и естественными для микробиоты) или действовать вместе с «вредоносными» бактериями (патогенами) и вызывать воспаление. Поэтому организм производит естественные противовирусные вещества, такие как интерфероны. Однако в результате сильной стимуляции эти вещества обращаются против организма и атакуют его, тем самым вызывая серьезные поражения кишечника. Базовые механизмы, регулирующие взаимодействие между этими участниками процесса, до сих пор мало изучены и являются предметом многих исследований. Однако отношения между норовирусом и микробиотой кишечника также могут быть благотворными: эксперименты на мышах показали, что спровоцированный антибиотиками дисбиоз кишечника может предупреждать или смягчать норовирусную инфекцию.

Роль генетики

Эти результаты исследований показывают нам сложный характер отношений, существующих между вирусами из окружающей среды и микроорганизмами, живущими в нашем кишечнике. На самом деле они, судя по всему, зависят от: наших генов. Согласно исследованиям, проведенным на грызунах, мы не равны, когда речь идет о борьбе с норовирусными инфекциями: существует индивидуальная восприимчивость, которая обусловлена нашим набором генов, кишечной микробиотой и наличием сопутствующих инфекций, что приводит к большому разнообразию симптомов и отдаленных последствий

Если брать все возрастные группы, основной причиной гастроэнтерита является норовирус. Однако во всем мире у детей в возрасте до пяти лет именно ротавирусные инфекции являются главной причиной тяжелой и острой диареи. Бедные страны наиболее подвержены их влиянию, несмотря на вакцины и противовирусные препараты.

Ротавирус был идентифицирован в 1973 году и обязан таким названием своему отличительному строению наподобие колеса³ . Существует десять различных видов ротавирусов, наиболее распространенным из которых является вид A. Помимо диареи, которая не является кровавой и быстро проходит, в отличие от бактериальной диареи, эта инфекция вызывает рвоту, которая способствует обезвоживанию больных и может препятствовать эффективности лечения. Инфекция, спровоцированная ротавирусом, обычно более тяжелая, чем диарея, вызванная другими инфекционными возбудителями: защитными реакциями на инфекцию являются повышение температуры, головокружение, упадок сил. Если она длится более недели или если диарея/ рвота усиливается, требуется обращение к врачу и специальное лечение. Передача ротавирусной инфекции возможна круглый год и в основном происходит путем прямого или опосредованного контакта с инфицированными людьми. Осложнения редки, но возможны: при попадании в кровоток вирус может вызывать инфекции внекишечной локализации, главным образом неврологические (менингит, энцефалит, энцефалопатия). Введение вакцинации в 2006 году во всем мире имело два последствия в богатых странах: инфицироваться стали лица из других возрастных групп (подростки или те, кому за 70), а вспышки стали сезонными.

Будьте внимательны с питанием и близкими контактами¹⁰ !

Норовирус чрезвычайно заразен, обладает высокой патогенностью и относительной устойчивостью к дезинфицирующим средствам. Таким образом, он передается главным образом при употреблении зараженной пищи или воды или через контакт с инфицированными предметами или людьми. Также возможно заражение воздушно-капельным путем. Просто отдельные случаи могут быстро приводить к эпидемиям в ограниченном пространстве (на круизных судах, в медицинских учреждениях, больницах и т. д.), а острые формы способны вызывать серьезные кишечные осложнения (постинфекционный синдром раздраженного кишечника, опасное для жизни обезвоживание и т. д.). Обычно гастроэнтерит, вызванный норовирусом, длится от одного до четырех дней и сопровождается теми же симптомами, что и ротавирусный гастроэнтерит: болями в животе, тошнотой, рвотой и диареей без примеси крови. Чаще всего он проходит самостоятельно, но может потребоваться несколько месяцев для уничтожения вируса у здоровых носителей (инфицированных, но без симптомов), а иногда и несколько лет у людей с ослабленной иммунной системой; и поскольку они становятся хронически больными, то, вероятно, также становятся резервуарами болезни.