Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является осложнением печеночной недостаточности, и к ее симптомам относятся более или менее тяжелые, иногда необратимые когнитивные расстройства. Данное расстройство связывают с дисрегуляцией взаимодействия на оси «кишечник-печень-мозг», так как в случае ПЭ наблюдается дисбиоз кишечника, который обеспечивает системное воспаление. Современные способы лечения, которые совмещают пребиотики (лактулозу) и антибиотики (рифамиксин), оказались неэффективными для некоторых пациентов. Вот почему группа американских ученых пытается разработать альтернативные стратегии.

Клизма или прием внутрь

В 2017 г. та же группа провела испытание по трансплантации фекальной микробиоты, выполненной при помощи клизмы, и пришла к выводу, что имело место благотворное воздействие: снижение количества приступов ПЭ, ассоциированное с улучшением когнитивных функций и состава кишечной микробиоты. В новом клиническом исследовании 1 фазы группа оценивала переносимость и воздействие трансплантации фекальной микробиоты, осуществляемой с помощью менее инвазивного и более ожидаемого пути применения, т. е. в капсулах для перорального приема. В слепом исследовании 20 пациентов с циррозом печении ПЭ в анамнезе (не менее 2 приступов в течение предшествующего года) были рандомизированы в основную и контрольную группы и получили 15 капсул с трансплантатом фекальной микробиоты (от одного донора) или плацебо. Далее осуществлялся их мониторинг в течение 5 месяцев.

Хорошо переносимое лечение

Каковы же были результаты? Капсулы с трансплантатом фекальной микробиоты хорошо переносились пациентами, без нежелательных явлений. Количество приступов ПЭ, а также инфекций, полученных в течение исследования, было одинаковым в обеих группах. Однако у пациентов из группы, принимавшей трансплантат фекальной микробиоты, наблюдалось улучшение результата тестирования когнитивных функций (по двум пройденным тестам).

Микробиота: к возвращению баланса

Также в группе, принимавшей трансплантат фекальной микробиоты, были выявлены повышение разнообразия микробиоты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и увеличение популяции Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae, а также сокращение популяций Streptococcaceae и Veillonellace. Последние два семейства ассоциированы с циррозом печени, в то время как первые два являются вполне благотворными. Более того, данное улучшение микробиоты коррелировало с повышенной экспрессией протеинов, участвующих в функции кишечного барьера, и АМП (антимикробного пептида), а также со снижением уровня двух маркеров воспаления: ИЛ-6 в двенадцатиперстной кишке и ЛСБ (липополисахарид-связывающего белка) в крови. Данный потенциальный способ терапии все еще требует подтверждения.

Дисбактериоз кишечника и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто наблюдаются у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). По этой причине американские исследователи ранее испытывали протокол лечения, основанный на трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ), на 18 детях с аутизмом в возрасте от 7 до 17 лет. По результатам нового исследования, у его участников зафиксированы изменения симптоматики спустя 2 года после первого исследования.

Интенсивный протокол, устойчивые результаты

Протокол под названием «Терапия переносом микроорганизмов» (ТПМ) включал курс лечения ванкомицином в течение двух недель, клизму и последующую 7–8-недельную ТФМ в сочетании с подавлением секреции соляной кислоты омепразолом. По завершении этого исходного 18-недельного исследования отмечалось облегчение желудочно-кишечных симптомов на 80 %, а также некоторое снижение симптомов аутизма (сложности в общении, повторяющееся поведение и т. д.). Данные положительные результаты сохранялись спустя два года: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшились на 58 % в сравнении с состоянием на начало исследования. Тяжесть заболевания, по оценке специалистов, резко снизилась: на начало исследования у 83 % детей был диагностирован «тяжелый аутизм», а спустя два года состояние 17 % участников было оценено как тяжелое, 39 % – слабой или умеренной степени тяжести, 44 % – ниже порогового диагностического показателя РАС.

Имплантация более здоровой микробиоты

Согласно результатам анализа кала 16 из 18 участников, спустя два года у большинства детей наблюдалось повышенное бактериальное разнообразие в сравнении с результатами после 18 недель начального исследования. Таким образом, было продемонстрировано, что протокол помог создать более здоровую микробную среду, способствующую облегчению желудочно-кишечных и поведенческих симптомов. А именно, относительные показатели содержания бифидобактерий и превотелл увеличились в 5 и 84 раза соответственно. Данный вывод важен, поскольку бактерии рода Prevotella (зачастую содержащиеся в недостаточном количестве у пациентов с аутизмом) производят бутират – короткоцепочечную жирную кислоту, благотворно действующую на микробиоту кишечника. Тем не менее, к данным результатам следует относиться с осторожностью: исследователи отмечают, что в период последующего двухгодичного наблюдения у 12 из 18 детей произошли изменения в медикаментозном лечении, питании или приеме пищевых добавок и что действие омепразола само по себе может объяснять облегчение симптомов, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока. Для подтверждения надежд, возлагаемых на данный протокол, необходимо рандомизированное двойное слепое исследование на более широкой когорте испытуемых.

По-видимому, существует взаимосвязь между анкилозирующим спондилоартритом (АС) и дисбиозом кишечника: более 70 % пациентов с АС подвержены бессимптомному воспалению в кишечнике, при этом у 5–10 % из них наблюдается тяжелая форма, которая может прогрессировать до хронического воспалительного заболевания кишечника (ХВЗК). Несмотря на то, что бактериальная микробиота кишечникаданных пациентов уже была исследована, до настоящего момента не было проведено ни одного исследования их грибковой микробиоты (микобиоты). На данный момент эта задача выполнена: в китайском исследовании описана бактериальная и грибковая микробиота 22 пациентов с АС и 16 участников из контрольной группы.

Двойной дисбиоз: микробиота и микобиота

Результаты демонстрируют в три раза более высокое содержание протеобактерий и существенное снижение содержания бактерий типа Bacteroidetes у пациентов с АС. Согласно исследованию, у пациентов с АС в дополнение к бактериальному дисбиозу наблюдается еще более явный дисбиоз микобиоты, для которого характерно существенное снижение грибкового разнообразия: преобладание аскомицетов, а в особенности класса дотидеомицетов, еще больше усиливается, в то время как содержание базидиомицетов существенно понижается – в основном за счет исчезновения агарикоидных.

Влияние лечения

Авторы также указывают, что иммуносупрессивная терапия, по-видимому, усугубляет дисбаланс микобиоты: грибковое разнообразие более существенно снизилось у 8 пациентов, получавших терапию этанерцептом (ингибиторы TNFα), чем у 5 пациентов с АС, которые не получали терапию. Тем не менее, терапия НПВП не привела к существенным изменениям у 9 пациентов с АС, получавших такое лечение. Наконец, была обнаружена высокая прямая зависимость между уровнем С-реактивного белка (СРБ), биомаркера воспалительных обострений и грибковой микробиотой. Изменение грибковой (но не бактериальной) микробиоты у пациентов с АС также связано с показателями активности заболевания и интенсивностью повреждений, вызываемых рентгеновскими лучами. Это может говорить о том, что микобиом играет роль в развитии АС. У пациентов с АС, особенно в отсутствие лечения, наблюдалось изменение в количестве и интенсивности взаимодействий между грибами и бактериями, которое может включать воспалительный процесс. К тому же, на эти взаимодействия оказывала влияние терапия НПВП и иммунодепрессантами.

Благодаря последним достижениям в диагностической визуализации все чаще выявляются очаговые поражения, вызванные кистозными неоплазиями поджелудочной железы. Среди них наиболее распространены внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли (ВПМО) поджелудочной железы, которые могут переходить в рак поджелудочной железы. Микробиота поджелудочной железы может влиять на развитие этих поражений разными способами: 1) в опухолевых тканях поджелудочной железы выше содержание бактерий; 2) наличие бактерий рода Fusobacterium является неблагоприятным диагностическим фактором; 3) внутрикистозные бактерии могут расщеплять гемцитабин, снижая терапевтический эффект противоопухолевых медикаментов.

Изучение кистозной микробиоты

Попытка охарактеризовать микробиоту, обнаруженную в различных кистозных образованиях, была предпринята в ретроспективном исследовании, но не дала значимых результатов – возможно, потому что использованная методология могла спровоцировать контаминацию (образцы были взяты через рот и пищевод). Для устранения неопределенности недавно было проведено проспективное исследование, основанное на образцах кистозной жидкости и плазмы, собранных в процессе резекции поджелудочной железы у 105 пациентов в Каролинской больнице в Швеции: была проведена ретроспективная диагностика 21 кисты не-ВПМО, 57 кист ВПМО и 27 злокачественных кист ВПМО.

Больше бактерий – сильнее воспаление

Согласно результатам, у пациентов с ВПМО (вне зависимости от их злокачественности) в кистозной жидкости наблюдается повышенное количество бактериальной ДНК и повышенный уровень цитокина IL-1β (провоспалительный интерлейкин) в сравнении с пациентами без ВПМО. Эта взаимосвязь не касается плазмы, что может говорить о локализации процесса внутри кисты. Несмотря на высокую индивидуальную вариабельность состава внутрикистозной микробиоты, исследование подчеркивает одновременность возникновения кист и увеличенное содержание в них некоторых бактерий, характерных для полости рта, таких как Fusobacterium nucleatum и Granulicatella adiacens. Наконец, клинический анамнез указывает на то, что заметное присутствие внутрикистозной бактериальной ДНК связано, помимо прочего, с возникшими ранее эндоскопически выявленными поражениями, вызванными инвазивными процедурами. Тем не менее, это повышенное содержание не связано с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антибиотиков.

Перспективы терапии

Хотя вышеприведенные результаты еще требуют доработки, они позволяют предположить, что некоторые виды бактерий полости рта играют роль в развитии предраковых кист поджелудочной железы. И хотя еще рано говорить о прогностических исследованиях рака поджелудочной железы, основанных на внутрикистозной бактериальной ДНК, авторы исследования подчеркивают, что в конечном итоге микробиота поджелудочной железы может использоваться для лечения пациентов. Возможности использования антибиотиков и влияние инвазивных процедур перспективны для дальнейшего изучения.

1–2 % женщин страдают привычным невынашиванием (как минимум три прерванных беременности подряд сроком до 12 недель). В подавляющем большинстве случаев причина неизвестна, но имеется подозрение, что дисбаланс вагинальной микробиоты (называемый «дисбиозом») в данном случае играет роль, и он уже признан фактором риска в отношении преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных. Здоровая вагинальная флора с преобладанием лактобактерий, напротив, предотвращает инфицирование урогенитального тракта (бактериальный вагиноз, микоз, инфекции мочевыводящих путей или инфекции, передающиеся половым путем), которое потенциально может привести к выкидышу.

Малое содержание лактобактерий

Для проверки данной гипотезы исследователи изучили две группы по 10 человек, в одну из которых входили женщины, страдающие от привычного невынашивания, а в другую – здоровые испытуемые. Они отобрали и проанализировали вагинальные пробы, и результаты показали значительное различие в составе микробиоты: по сравнению с женщинами из «контрольной» группы в микробиоте пациенток имелось повышенное содержание трех видов бактерий. Авторы также отметили различия в течении некоторых функциональных процессов в клетках (метаболизм витаминов, подвижность клеток...). Хотя они и не были значительными, но все же вызывали вопросы, их необходимо исследовать в дальнейшем.

Вагинальный дисбиоз: причина или следствие?

Дальнейший анализ показал, что выкидыш может приводить к значительным изменениям в составе вагинальной микробиоты и что дисбаланс в данной экосистеме, в свою очередь, может повышать риск выкидыша. Хотя не удалось определить, был ли вагинальный дисбиоз причиной или следствием выкидыша, китайские исследователи все же предполагают, что бактериальный баланс у женщин из группы риска необходимо восстанавливать с помощью лучших методов лечения или использования пробиотиков.

Целиакия – это аутоиммунное заболевание ЖКТ, вызванное приемом глютена – белка, содержащегося в некоторых зерновых культурах. Хотя для развития этого аутоиммунного заболевания, отличного от непереносимости глютена и связанного с повышенной активностью иммунной системы, необходима генетическая предрасположенность, другие факторы также играют роль. Вину часто возлагают на антибиотики, поскольку они нарушают баланс кишечной микробиоты, задействованной в созревании иммунной системы.

Масштабный анализ

Скандинавская исследовательская группа проанализировала данные, полученные из реестров актовых записей о рождении в Дании (1995–2012 гг.) и Норвегии (2004–2012 гг.), а также информацию о назначении антибиотиков детям до двух лет. В целом, в исследовании приняли участие более 1,7 млн детей, включая 3346 больных целиакией. Авторы исследования также изучили различные данные о матери (возраст на момент беременности, продолжительность грудного вскармливания, материнское курение, индекс массы тела перед беременностью и т. д.). Наконец, они провели среди матерей опрос о том, какому заболеванию оказались подвержены их дети в возрасте до 18 месяцев, а также изучили больничные записи на предмет инфекций у детей до года.

Больше антибиотиков = повышенный риск!

Анализ показал прямую зависимость между приемом антибиотиков на первом году жизни и риском развития целиакии у обеих групп. Риск увеличивается пропорционально количеству принятых антибиотиков. Тем не менее, не было обнаружено корреляции с видом используемых антибиотиков или возрастом ребенка на момент их приема. Также не было выявлено связи между другими заболеваниями – аутоиммунными или нет – и грудным вскармливанием. Авторы исследования заключили, что еще предстоит окончательно установить, является ли этот эффект независимым следствием или результатом взаимодействия с другими факторами риска, такими как инфекции, и призывают продолжить их работу.

Такие факторы окружающей среды, как питание, контакт с микроорганизмами матери (вагинальными и кожными) во время родов или в первые минуты жизни, играют ключевую роль в формировании кишечной микробиоты с рождения, а позже – на ее состав в течение жизни. И некоторые из них вызывают удивление!

В Японии принимают ванну всей семьей одновременно!

Одним из таких факторов является обмен бактериями в одном доме: в каждом доме существует своя бактериальная экосистема, сформированная преимущественно членами семьи. Это тем более справедливо для Японии, где совместное принятие ванны – обычное явление, в котором гигиеническая цель не на первом месте: это в первую очередь ритуал расслабления, помогающий укрепить семейные связи между поколениями. Согласно традиции, родители и дети моются с мылом и ополаскиваются перед принятием ванны, вместе либо поочередно. Таким образом, в ванну они опускаются чистыми, а вода, вначале лишенная бактерий, используется всеми участниками процедуры. Постепенно она наполняется частью их микробиоты – особенно бифидобактериями, содержание которых повышено у жителей Японии.

Обмен бактериями

Некоторые виды бактерий не обладают устойчивостью к высокой температуре воды или длительному погружению (в течение часа и более). Но в ходе исследования, проведенного в 5 японских домах (в общей сложности на 21 человеке), было выявлено, что около 10 % микроорганизмов, обнаруженных в воде ванной и в составе кишечной микробиоты участников, совпадали. Дополнительно был сделан вывод, что у членов семьи, вместе принимающих ванну, наблюдается более схожий состав кишечной микробиоты. Авторы исследования пришли к выводу, что совместные водные процедуры – двусторонний аспект среды для колонизации кишечной флоры, как и передача бактерий от матери к ребенку.

Кесарево сечение, прием молочных смесей и антибиотиков часто связывают с повышенным риском развития ожирения, аллергии и даже сахарного диабета. Что у них общего? По-видимому, все эти факторы риска нарушают бактериальную колонизацию желудочно-кишечного тракта, которая начинается при рождении. Но мы все еще не обладаем достаточной информацией об индивидуальном влиянии этих параметров, а также об их совокупном воздействии на структуру и состав кишечной микробиоты. В поисках ответов исследователи проанализировали бактериальную микрофлору 120 детей в возрасте шести недель, разделенных на группы в зависимости от способа родоразрешения, вида вскармливания (исключительно грудное или смешанное) и приема антибиотиков с момента рождения.

Пониженное содержание бифидобактерий

В сравнении с детьми, рожденными естественным путем, кишечная микробиота детей, рожденных путем кесарева сечения, отличалась пониженным содержанием бифидобактерий (способствующих здоровью кишечного тракта и иммунной системы) и повышенным содержанием двух видов потенциально патогенных бактерий. Тем не менее, кишечная микробиота детей, находившихся на грудном вскармливании, была приблизительно такой же, что и у детей, которые поочередно принимали грудное молоко и молочную смесь. Но при совмещении этих двух показателей исследователи обнаружили, что вид грудного вскармливания (исключительно грудное или смешанное) повлиял только на детей, рожденных путем кесарева сечения. Что, если изменения в микрофлоре этих детей произошли благодаря материнскому молоку? В ходе проверки этой гипотезы исследователи обнаружили, что дети, рожденные путем кесарева сечения и находившиеся на исключительно грудном вскармливании, имели практически ту же микробиоту, что и дети, рожденные естественным путем. Тем не менее, прием антибиотиков не повлиял на кишечную микрофлору. Авторы исследования полагают, что это можно объяснить короткими сроками и малыми дозами приема.

Кесарево сечение + материнское молоко = здоровая микробиота

Данное исследование позволяет по-новому взглянуть на этот неоднозначный вопрос, поскольку на структуру и состав микробиоты кишечника новорожденного, по-видимому, влияет исключительно способ родоразрешения. Оно также демонстрирует, что после кесарева сечения можно частично восстановить микрофлору исключительно грудным вскармливанием, открывая новые преимущества этой практики, настоятельно рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения.

Как некоторые виды лягушек сопротивляются вспышке хитридиомикоза – грибковой инфекции, вызывающей гибель амфибий по всему земному шару? Может ли это быть следствием того, что в их микробиоте кожи имеются бактерии, которые способны бороться с грибком Batrachochytrium dendrobatidis, который и вызывает это заболевание?

Подсказка для терапии аспергиллеза?

Чтобы точно это узнать, ученые выделили несколько штаммов бактерий с кожи 7 видов лягушек, обитающих в Панаме – стране, наиболее пораженной эпидемией. Затем они решили установить, способны ли эти бактерии остановить развитие грибка B. dendrobatidis у лягушек и могут ли они подавить рост Aspergillus fumigatus – грибка, который вызывает более 80 % случаев аспергиллеза у человека. Целью их исследования была разработка альтернативных методов лечения, механизмы действия которых отличались бы от механизмов действия стандартных противогрибковых средств.

Спасение своей шкуры... благодаря коже!

Бактерия Pseudomonas cichorii, присутствующая на коже лягушек, занимает первое место по противогрибковому действию, благодаря выработке двух активных соединений, одно из которых в лабораторных испытаниях показало выраженную способность подавлять рост патогенных грибков B. dendrobatidis и A. fumigatus. Данное открытие еще предстоит подтвердить на живых организмах, чтобы доказать, что Pseudomonas cichorii действительно предотвращает развитие грибковых заболеваний. Таким образом, панамские лягушки могли избежать массового вымирания, вызванного грибком-убийцей, благодаря своей коже! Бактерии кожи, благодаря которым они выжили, можно использовать для разработки новых натуральных лекарств против аспергиллеза человека.

В настоящее время многие исследования подтверждают наличие связи между дисбиозом (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) кишечника и шизофренией на основании известных факторов: риск развития заболевания в 10–20 раз выше в тех случаях, когда была внутриутробная инфекция; у пациентов с шизофренией частые расстройства желудочно-кишечного тракта связаны с дисбиозом; также имеются нарушения в нервной, иммунной и гормональной системе, созревание которых тесно связано с микрофлорой кишечника. Китайские исследователи сравнили микробиоту здоровых людей и пациентов с шизофренией, а затем перенесли несбалансированную микрофлору от таких пациентов стерильным лабораторным мышам, не имеющим вообще никакой микробиоты.

Микробиота связана с заболеванием и его тяжестью

Микробиота больных шизофренией не только беднее и менее разнообразна, также в ней наблюдается преобладание 23 видов микроорганизмов (из 77, которые были установлены), а остальные 54 вида представлены в недостаточном количестве. Согласно авторам, дисбиоз специфичен для шизофрении, они также выделили бактериальную «подпись», состоящую из 5 семейств. Эта «подпись» позволяет отличать здоровых людей от больных шизофренией, она также отличается от «подписи» при других психических расстройствах (например, при депрессии). Более того, две большие группы бактерий могут специфически коррелировать с тяжестью симптомов шизофрении.

Пересадка микробиоты и начало заболевания

Представляется, что шизофрения может передаваться здоровым мышам, не имеющим микробиоты, через трансплантат кишечной микробиоты: бактериальная «подпись» донора-человека определяется у реципиента-грызуна и последний начинает демонстрировать поведение, характерное для шизофрении: гиперактивность, повышенную тревожность и депрессию. Также наблюдались патологические отклонения в количестве некоторых нейромедиаторов (химических веществ, которые позволяют нейронам передавать сообщения), что свидетельствует о нарушении связи «кишечник-мозг». Исследователи сделали вывод, что дисбиоз кишечника таким путем может играть роль в развитии шизофрении. Данное исследование открывает перспективу для выработки новых возможных методов диагностики и лечения.