Инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) отделов мочевыводящих путей обычно объясняются миграцией вредных бактерий из ануса в направлении влагалища и затем в мочевой пузырь. Это настоящий бич для здоровья: ежегодно эти инфекции поражают не менее 150 миллионов женщин во всем мире. Женщины в период постменопаузы особенно подвержены риску: частота рецидивов (sidenote: Рецидивы определяются как более чем 3 случая заболевания без осложнений в год или не менее 2 в течение полугода. )  достигает 55 %, тогда как у женщин в период перед менопаузой это же значение колеблется в пределах 16–36 %. Единственный имеющийся способ лечения – это длительная антибиотикотерапия. К сожалению, она часто неэффективна и плохо переносится пожилыми женщинами, а также не предотвращает рецидивов и способствует развитию устойчивости к антибиотикам.

Необычные бактерии

Для того чтобы выяснить основные механизмы поражения, группа американских ученых исследовала анализы 14 женщин в период постменопаузы. Биопсия мочевого пузыря показала присутствие нескольких видов бактерий, в том числе в самых глубоких слоях стенки мочевого пузыря. Помимо известных патогенных микроорганизмов, которые часто присутствуют в моче женщин в период перед менопаузой (в основном Escherichia coli), исследователи обнаружили виды, редко указывающие на инфекцию мочевыводящих путей. Они считают их «коллектором рецидивов», потенциально ответственным за терапевтическую резистентность (устойчивость к лечению).

Более подходящий защитный механизм

Иммунный ответ организма, по-видимому, играет ключевую роль в предрасположенности женщин в период постменопаузы к рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей. Но вопреки результатам наблюдений, полученных при исследовании мышей, хроническое воспаление стенки мочевого пузыря человека запускает адаптивный иммунный ответ, то есть вторую линию защиты, которая более специфична и задействует клетки, специализирующиеся на распознавании мишеней.

Множество факторов

Хотя это исследование частично объясняет основные механизмы, роль бактерий, составляющих микробиоту мочевыделительной системы, еще предстоит выяснить, как и роль воспалительного процесса и приобретенного иммунитета. Также следует помнить о других факторах риска: это количество беременностей, связанные с менопаузой гормональные изменения (дефицит эстрогена) и наличие некоторых бактерий в микрофлоре влагалища.

Был ли прав Пифагор? Отцу вегетарианства (и веганства, полностью исключающего прием продуктов животного происхождения) еще не было известно, что для здоровой микробиоты кишечника необходим баланс между двумя крупными группами бактерий: бактериодетами (Bacteroidetes) и фирмикутами (Firmicutes). Сбалансированную микрофлору обычно ассоциируют с рационом питания, богатым фруктами, овощами и злаками, с низким содержанием сахара, жиров и животных белков. Западный тип питания, которое заключается в противоположном распределении продуктов рациона, может быть неблагоприятным для микробиоты и способствовать ожирению.

Опасайтесь расхожих убеждений!

На практике все не так просто: масштабная работа по изучению бактериодет и фирмикут показала, что в то время как некоторые виды этой группы бактерий (Prevotella и Ruminococcus) действительно присутствуют в большем количестве у вегетарианцев и веганов, содержание других (например, Bacteroides) выше у людей, часто употребляющих в пищу животные белки и жиры. Поэтому несколько исследований продемонстрировали, что нарушение баланса между бактериодетами и фирмикутами влияет на индекс массы тела и полноту... но с противоречивыми результатами!

Благотворное влияние пищевых волокон

Пищевые волокна оказывают положительное влияние на «хорошие» бактерии и микробиоту кишечника. Они также способствуют увеличению популяции видов, расщепляющих пищевые волокна до короткоцепочечных жирных кислот, т. е. молекул с противовоспалительными свойствами. Полифенолы – антиоксиданты, в изобилии содержащиеся в растительной пище, например яблоках и винограде, – также вызывают рост некоторых видов бактерий, обладающих защитными свойствами (Bifidobacterium и Lactobacillus). Вывод: микробиота кишечника вегетарианцев и веганов, более обильная и разнообразная, может предотвращать развитие воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения.

Аспекты этого взаимодействия требуют дальнейшего изучения

Вероятно, долгосрочный вегетарианский и веганский рацион может считаться наиболее эффективным рационом, чтобы способствовать разнообразию и обилию кишечной микробиоты, которая является необходимым условием хорошего здоровья. Тем не менее авторы пришли к заключению, что в связи с различиями среди индивидов (этническая принадлежность и т. д.) и сложностью темы необходимо провести дополнительные исследования, чтобы охарактеризовать взаимодействие между рационом питания и кишечной микробиотой и точнее оценить влияние на здоровье.

Несмотря на то что роль микробиоты легких в патогенезе рака легких (РЛ) уже была исследована ранее, до настоящего момента не было работ о роли микробиоты кишечника. Был проведен анализ кишечной микробиоты 30 пациентов с РЛ и 30 здоровых людей из контрольной группы с помощью методов высокопроизводительного секвенирования рРНК 16S.

Существенные различия состава

У пациентов с РЛ не было выявлено значимого снижения разнообразия микроорганизмов (индекс Шеннона) в сравнении с контрольной группой. Тем не менее было обнаружено существенное отличие этих двух групп по составу микробиоты (бета-разнообразие): у контрольной группы существенно повышено содержание актинобактерий (тип Actinobacteria) (7,74 % в сравнении с 3,14 % у пациентов с РЛ) и бифидобактерий (род Bifidobacterium) (4,70 % в сравнении с 1,51 %). Более того, у пациентов с РЛ был зафиксирован повышенный уровень энтерококков (род Enterococcus) (4,26 % в сравнении с 0,23 %).

Нарушение функционирования микробиоты

Исследователи также наблюдали функционирование микробиоты у двух групп испытуемых путем определения функциональных спектров разнообразия. Показатели уровней экспрессии функциональных белков и специфическая метаболическая емкость микробиоты продемонстрировали существенное снижение 24 метаболических путей у пациентов с РЛ в сравнении с контрольной группой. Среди измененных путей наблюдалась более чем на 80 % сниженная экспрессия белков, задействованных в структуре и динамике хроматина (основного компонента хромосом эукариот), а также в процессинге и модификации РНК.

Возможные биомаркеры рака легких

Авторы подтвердили существование кишечной микробиоты, специфичной для рака легких, а также влияние дисбиоза на прогрессирование заболевания. Возможные причины: снижение содержания бактерий, известных своими противораковыми свойствами (Actinobacteria) и/или пробиотическим действием (Bifidobacterium), увеличение содержания бактерий (Enterococcus) с провоспалительной ролью в развитии других видов рака; общее снижение функционирования кишечной микробиоты, особенно на фоне ослабленной возможности восстановления поврежденной ДНК. Исследователи подчеркивают, что эти результаты согласуются с выводами последних двух лет о роли кишечной микробиоты в этиологии многих видов рака и призывают продолжать исследования в этом направлении. Какова задача? Выявить вид бактерий кишечника (например, из рода Bifidobacterium и Enterococcus), которые могут служить диагностическими и терапевтическими биомаркерами.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является осложнением печеночной недостаточности, и к ее симптомам относятся более или менее тяжелые, иногда необратимые когнитивные расстройства. Данное расстройство связывают с дисрегуляцией взаимодействия на оси «кишечник-печень-мозг», так как в случае ПЭ наблюдается дисбиоз кишечника, который обеспечивает системное воспаление. Современные способы лечения, которые совмещают пребиотики (лактулозу) и антибиотики (рифамиксин), оказались неэффективными для некоторых пациентов. Вот почему группа американских ученых пытается разработать альтернативные стратегии.

Клизма или прием внутрь

В 2017 г. та же группа провела испытание по трансплантации фекальной микробиоты, выполненной при помощи клизмы, и пришла к выводу, что имело место благотворное воздействие: снижение количества приступов ПЭ, ассоциированное с улучшением когнитивных функций и состава кишечной микробиоты. В новом клиническом исследовании 1 фазы группа оценивала переносимость и воздействие трансплантации фекальной микробиоты, осуществляемой с помощью менее инвазивного и более ожидаемого пути применения, т. е. в капсулах для перорального приема. В слепом исследовании 20 пациентов с циррозом печении ПЭ в анамнезе (не менее 2 приступов в течение предшествующего года) были рандомизированы в основную и контрольную группы и получили 15 капсул с трансплантатом фекальной микробиоты (от одного донора) или плацебо. Далее осуществлялся их мониторинг в течение 5 месяцев.

Хорошо переносимое лечение

Каковы же были результаты? Капсулы с трансплантатом фекальной микробиоты хорошо переносились пациентами, без нежелательных явлений. Количество приступов ПЭ, а также инфекций, полученных в течение исследования, было одинаковым в обеих группах. Однако у пациентов из группы, принимавшей трансплантат фекальной микробиоты, наблюдалось улучшение результата тестирования когнитивных функций (по двум пройденным тестам).

Микробиота: к возвращению баланса

Также в группе, принимавшей трансплантат фекальной микробиоты, были выявлены повышение разнообразия микробиоты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и увеличение популяции Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae, а также сокращение популяций Streptococcaceae и Veillonellace. Последние два семейства ассоциированы с циррозом печени, в то время как первые два являются вполне благотворными. Более того, данное улучшение микробиоты коррелировало с повышенной экспрессией протеинов, участвующих в функции кишечного барьера, и АМП (антимикробного пептида), а также со снижением уровня двух маркеров воспаления: ИЛ-6 в двенадцатиперстной кишке и ЛСБ (липополисахарид-связывающего белка) в крови. Данный потенциальный способ терапии все еще требует подтверждения.

Дисбактериоз кишечника и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто наблюдаются у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). По этой причине американские исследователи ранее испытывали протокол лечения, основанный на трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ), на 18 детях с аутизмом в возрасте от 7 до 17 лет. По результатам нового исследования, у его участников зафиксированы изменения симптоматики спустя 2 года после первого исследования.

Интенсивный протокол, устойчивые результаты

Протокол под названием «Терапия переносом микроорганизмов» (ТПМ) включал курс лечения ванкомицином в течение двух недель, клизму и последующую 7–8-недельную ТФМ в сочетании с подавлением секреции соляной кислоты омепразолом. По завершении этого исходного 18-недельного исследования отмечалось облегчение желудочно-кишечных симптомов на 80 %, а также некоторое снижение симптомов аутизма (сложности в общении, повторяющееся поведение и т. д.). Данные положительные результаты сохранялись спустя два года: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшились на 58 % в сравнении с состоянием на начало исследования. Тяжесть заболевания, по оценке специалистов, резко снизилась: на начало исследования у 83 % детей был диагностирован «тяжелый аутизм», а спустя два года состояние 17 % участников было оценено как тяжелое, 39 % – слабой или умеренной степени тяжести, 44 % – ниже порогового диагностического показателя РАС.

Имплантация более здоровой микробиоты

Согласно результатам анализа кала 16 из 18 участников, спустя два года у большинства детей наблюдалось повышенное бактериальное разнообразие в сравнении с результатами после 18 недель начального исследования. Таким образом, было продемонстрировано, что протокол помог создать более здоровую микробную среду, способствующую облегчению желудочно-кишечных и поведенческих симптомов. А именно, относительные показатели содержания бифидобактерий и превотелл увеличились в 5 и 84 раза соответственно. Данный вывод важен, поскольку бактерии рода Prevotella (зачастую содержащиеся в недостаточном количестве у пациентов с аутизмом) производят бутират – короткоцепочечную жирную кислоту, благотворно действующую на микробиоту кишечника. Тем не менее, к данным результатам следует относиться с осторожностью: исследователи отмечают, что в период последующего двухгодичного наблюдения у 12 из 18 детей произошли изменения в медикаментозном лечении, питании или приеме пищевых добавок и что действие омепразола само по себе может объяснять облегчение симптомов, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока. Для подтверждения надежд, возлагаемых на данный протокол, необходимо рандомизированное двойное слепое исследование на более широкой когорте испытуемых.

По-видимому, существует взаимосвязь между анкилозирующим спондилоартритом (АС) и дисбиозом кишечника: более 70 % пациентов с АС подвержены бессимптомному воспалению в кишечнике, при этом у 5–10 % из них наблюдается тяжелая форма, которая может прогрессировать до хронического воспалительного заболевания кишечника (ХВЗК). Несмотря на то, что бактериальная микробиота кишечникаданных пациентов уже была исследована, до настоящего момента не было проведено ни одного исследования их грибковой микробиоты (микобиоты). На данный момент эта задача выполнена: в китайском исследовании описана бактериальная и грибковая микробиота 22 пациентов с АС и 16 участников из контрольной группы.

Двойной дисбиоз: микробиота и микобиота

Результаты демонстрируют в три раза более высокое содержание протеобактерий и существенное снижение содержания бактерий типа Bacteroidetes у пациентов с АС. Согласно исследованию, у пациентов с АС в дополнение к бактериальному дисбиозу наблюдается еще более явный дисбиоз микобиоты, для которого характерно существенное снижение грибкового разнообразия: преобладание аскомицетов, а в особенности класса дотидеомицетов, еще больше усиливается, в то время как содержание базидиомицетов существенно понижается – в основном за счет исчезновения агарикоидных.

Влияние лечения

Авторы также указывают, что иммуносупрессивная терапия, по-видимому, усугубляет дисбаланс микобиоты: грибковое разнообразие более существенно снизилось у 8 пациентов, получавших терапию этанерцептом (ингибиторы TNFα), чем у 5 пациентов с АС, которые не получали терапию. Тем не менее, терапия НПВП не привела к существенным изменениям у 9 пациентов с АС, получавших такое лечение. Наконец, была обнаружена высокая прямая зависимость между уровнем С-реактивного белка (СРБ), биомаркера воспалительных обострений и грибковой микробиотой. Изменение грибковой (но не бактериальной) микробиоты у пациентов с АС также связано с показателями активности заболевания и интенсивностью повреждений, вызываемых рентгеновскими лучами. Это может говорить о том, что микобиом играет роль в развитии АС. У пациентов с АС, особенно в отсутствие лечения, наблюдалось изменение в количестве и интенсивности взаимодействий между грибами и бактериями, которое может включать воспалительный процесс. К тому же, на эти взаимодействия оказывала влияние терапия НПВП и иммунодепрессантами.

Благодаря последним достижениям в диагностической визуализации все чаще выявляются очаговые поражения, вызванные кистозными неоплазиями поджелудочной железы. Среди них наиболее распространены внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли (ВПМО) поджелудочной железы, которые могут переходить в рак поджелудочной железы. Микробиота поджелудочной железы может влиять на развитие этих поражений разными способами: 1) в опухолевых тканях поджелудочной железы выше содержание бактерий; 2) наличие бактерий рода Fusobacterium является неблагоприятным диагностическим фактором; 3) внутрикистозные бактерии могут расщеплять гемцитабин, снижая терапевтический эффект противоопухолевых медикаментов.

Изучение кистозной микробиоты

Попытка охарактеризовать микробиоту, обнаруженную в различных кистозных образованиях, была предпринята в ретроспективном исследовании, но не дала значимых результатов – возможно, потому что использованная методология могла спровоцировать контаминацию (образцы были взяты через рот и пищевод). Для устранения неопределенности недавно было проведено проспективное исследование, основанное на образцах кистозной жидкости и плазмы, собранных в процессе резекции поджелудочной железы у 105 пациентов в Каролинской больнице в Швеции: была проведена ретроспективная диагностика 21 кисты не-ВПМО, 57 кист ВПМО и 27 злокачественных кист ВПМО.

Больше бактерий – сильнее воспаление

Согласно результатам, у пациентов с ВПМО (вне зависимости от их злокачественности) в кистозной жидкости наблюдается повышенное количество бактериальной ДНК и повышенный уровень цитокина IL-1β (провоспалительный интерлейкин) в сравнении с пациентами без ВПМО. Эта взаимосвязь не касается плазмы, что может говорить о локализации процесса внутри кисты. Несмотря на высокую индивидуальную вариабельность состава внутрикистозной микробиоты, исследование подчеркивает одновременность возникновения кист и увеличенное содержание в них некоторых бактерий, характерных для полости рта, таких как Fusobacterium nucleatum и Granulicatella adiacens. Наконец, клинический анамнез указывает на то, что заметное присутствие внутрикистозной бактериальной ДНК связано, помимо прочего, с возникшими ранее эндоскопически выявленными поражениями, вызванными инвазивными процедурами. Тем не менее, это повышенное содержание не связано с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антибиотиков.

Перспективы терапии

Хотя вышеприведенные результаты еще требуют доработки, они позволяют предположить, что некоторые виды бактерий полости рта играют роль в развитии предраковых кист поджелудочной железы. И хотя еще рано говорить о прогностических исследованиях рака поджелудочной железы, основанных на внутрикистозной бактериальной ДНК, авторы исследования подчеркивают, что в конечном итоге микробиота поджелудочной железы может использоваться для лечения пациентов. Возможности использования антибиотиков и влияние инвазивных процедур перспективны для дальнейшего изучения.

1–2 % женщин страдают привычным невынашиванием (как минимум три прерванных беременности подряд сроком до 12 недель). В подавляющем большинстве случаев причина неизвестна, но имеется подозрение, что дисбаланс вагинальной микробиоты (называемый «дисбиозом») в данном случае играет роль, и он уже признан фактором риска в отношении преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных. Здоровая вагинальная флора с преобладанием лактобактерий, напротив, предотвращает инфицирование урогенитального тракта (бактериальный вагиноз, микоз, инфекции мочевыводящих путей или инфекции, передающиеся половым путем), которое потенциально может привести к выкидышу.

Малое содержание лактобактерий

Для проверки данной гипотезы исследователи изучили две группы по 10 человек, в одну из которых входили женщины, страдающие от привычного невынашивания, а в другую – здоровые испытуемые. Они отобрали и проанализировали вагинальные пробы, и результаты показали значительное различие в составе микробиоты: по сравнению с женщинами из «контрольной» группы в микробиоте пациенток имелось повышенное содержание трех видов бактерий. Авторы также отметили различия в течении некоторых функциональных процессов в клетках (метаболизм витаминов, подвижность клеток...). Хотя они и не были значительными, но все же вызывали вопросы, их необходимо исследовать в дальнейшем.

Вагинальный дисбиоз: причина или следствие?

Дальнейший анализ показал, что выкидыш может приводить к значительным изменениям в составе вагинальной микробиоты и что дисбаланс в данной экосистеме, в свою очередь, может повышать риск выкидыша. Хотя не удалось определить, был ли вагинальный дисбиоз причиной или следствием выкидыша, китайские исследователи все же предполагают, что бактериальный баланс у женщин из группы риска необходимо восстанавливать с помощью лучших методов лечения или использования пробиотиков.

Целиакия – это аутоиммунное заболевание ЖКТ, вызванное приемом глютена – белка, содержащегося в некоторых зерновых культурах. Хотя для развития этого аутоиммунного заболевания, отличного от непереносимости глютена и связанного с повышенной активностью иммунной системы, необходима генетическая предрасположенность, другие факторы также играют роль. Вину часто возлагают на антибиотики, поскольку они нарушают баланс кишечной микробиоты, задействованной в созревании иммунной системы.

Масштабный анализ

Скандинавская исследовательская группа проанализировала данные, полученные из реестров актовых записей о рождении в Дании (1995–2012 гг.) и Норвегии (2004–2012 гг.), а также информацию о назначении антибиотиков детям до двух лет. В целом, в исследовании приняли участие более 1,7 млн детей, включая 3346 больных целиакией. Авторы исследования также изучили различные данные о матери (возраст на момент беременности, продолжительность грудного вскармливания, материнское курение, индекс массы тела перед беременностью и т. д.). Наконец, они провели среди матерей опрос о том, какому заболеванию оказались подвержены их дети в возрасте до 18 месяцев, а также изучили больничные записи на предмет инфекций у детей до года.

Больше антибиотиков = повышенный риск!

Анализ показал прямую зависимость между приемом антибиотиков на первом году жизни и риском развития целиакии у обеих групп. Риск увеличивается пропорционально количеству принятых антибиотиков. Тем не менее, не было обнаружено корреляции с видом используемых антибиотиков или возрастом ребенка на момент их приема. Также не было выявлено связи между другими заболеваниями – аутоиммунными или нет – и грудным вскармливанием. Авторы исследования заключили, что еще предстоит окончательно установить, является ли этот эффект независимым следствием или результатом взаимодействия с другими факторами риска, такими как инфекции, и призывают продолжить их работу.

Такие факторы окружающей среды, как питание, контакт с микроорганизмами матери (вагинальными и кожными) во время родов или в первые минуты жизни, играют ключевую роль в формировании кишечной микробиоты с рождения, а позже – на ее состав в течение жизни. И некоторые из них вызывают удивление!

В Японии принимают ванну всей семьей одновременно!

Одним из таких факторов является обмен бактериями в одном доме: в каждом доме существует своя бактериальная экосистема, сформированная преимущественно членами семьи. Это тем более справедливо для Японии, где совместное принятие ванны – обычное явление, в котором гигиеническая цель не на первом месте: это в первую очередь ритуал расслабления, помогающий укрепить семейные связи между поколениями. Согласно традиции, родители и дети моются с мылом и ополаскиваются перед принятием ванны, вместе либо поочередно. Таким образом, в ванну они опускаются чистыми, а вода, вначале лишенная бактерий, используется всеми участниками процедуры. Постепенно она наполняется частью их микробиоты – особенно бифидобактериями, содержание которых повышено у жителей Японии.

Обмен бактериями

Некоторые виды бактерий не обладают устойчивостью к высокой температуре воды или длительному погружению (в течение часа и более). Но в ходе исследования, проведенного в 5 японских домах (в общей сложности на 21 человеке), было выявлено, что около 10 % микроорганизмов, обнаруженных в воде ванной и в составе кишечной микробиоты участников, совпадали. Дополнительно был сделан вывод, что у членов семьи, вместе принимающих ванну, наблюдается более схожий состав кишечной микробиоты. Авторы исследования пришли к выводу, что совместные водные процедуры – двусторонний аспект среды для колонизации кишечной флоры, как и передача бактерий от матери к ребенку.