O que é a asma?

A asma é uma doença respiratória crónica que se manifesta através de tosse persistente, respiração ofegante, falta de ar, capacidade respiratória reduzida ou uma combinação de todos estes sintomas.¹ Os mesmos resultam do estreitamento das vias aéreas nos pulmões, devido a uma inflamação dos brônquios.¹ Revela-se através de crises, que são mais frequentes durante a noite ou aquando de atividades que envolvam esforço físico. A gravidade e a frequência dessas crises variam de paciente para paciente.¹

Predisposições e fatores desencadeadores de asma

A asma é uma doença complexa e multifatorial. Pode surgir em pessoas com predisposição genética (com fundo alérgico) e/ou devido à exposição a fatores ambientais, como os alérgenos (pólen, ácaros do pó doméstico), os fumos do tabaco e outros, ou a poluição atmosférica. As emoções fortes, o ar frio ou o exercício físico podem também desencadear crises. Por fim, há ainda fatores individuais que também podem ter contribuição ativa, como as infeções ou a obesidade.²

Qual a relação com a microbiota?

Numerosos estudos constatam o papel que poderá ser desempenhado pelas nossas várias microbiotas no aparecimento da doença:

Viver com asma: que tratamentos e que soluções?

Embora a asma não possa ser curada, há tratamentos que asseguram aos pacientes com asma uma melhor qualidade de vida para lhes permitir um dia-a-dia normal e ativo. Utilizam-se tratamentos sintomáticos principalmente para reduzir a intensidade dos ataques agudos através da abertura dos brônquios. Recorre-se também a terapêuticas de fundo visando, por sua vez, a redução da inflamação nas vias aéreas para melhorar a função respiratória, reduzindo assim a gravidade das crises.¹ 

Estudos científicos sobre a relação entre a microbiota e a asma sugerem que uma alteração da microbiota poderá prevenir esta doença, o que leva os investigadores a concentrarem os seus esforços na utilização de probióticos e prebióticos.^16,17 A utilização destes como tratamento está também a ser estudada.¹⁸

Será que existem fatores de proteção?

Aparentemente, a exposição a microrganismos (sidenote: Microrganismos Organismos vivos que são demasiado pequenos para serem vistos a olho nu. Incluem as bactérias, os vírus, os fungos, as arqueias, os protozoários, etc., e são vulgarmente designados "micróbios". What is microbiology? Microbiology Society. ) durante a infância será benéfica para prevenir a asma. Contrariamente à crença popular, viver num ambiente estéril não exerce necessariamente qualquer efeito protetor face às doenças respiratórias. Assim, há alguns estudos que demonstram que o pó doméstico não constitui forçosamente um fator de risco de desenvolvimento da doença.¹⁹ Outros estudos têm destacado uma diminuição do risco de asma nas crianças nascidas e criadas no campo²⁰ e com animais domésticos.²¹

BMI-21.27

400 milhões de pessoas afetadas 

Sensação de formigueiro, espirros, lacrimejo, comichão, obstrução nasal ou corrimento nasal... Embora muito frequente, a rinite alérgica tem um impacto real na vida das pessoas.  Estima-se que 400 milhões de pessoas sejam afetadas por esta alergia respiratória ¹. 
A rinite alérgica diz-se sazonal (conhecida como "febre dos fenos") quando está associada a pólenes de árvores, gramíneas ou herbáceas, e perene quando se deve a alergénios presentes durante todo o ano, como ácaros, bolores ou pelos de animais (gatos, cães) ². 

Sintomas da rinite alérgica 

A rinite alérgica tem sintomas muito característicos, geralmente associados ³: 

• Prurido (comichão, irritação) 
• Anosmia (perda de olfato) 
• Rinorreia (corrimento nasal) 
• Espirros repetidos 
• Obstrução nasal (nariz entupido) 

Na rinite alérgica sazonal ou na rinite alérgica perene, estes sintomas agravam-se. 

Microbiotas alteradas 

Foram demonstrados desequilíbrios ao nível da microbiota intestinal e da microbiota ORL (nariz-garganta-ouvidos), também designadas «disbiose », em casos de rinite alérgica. Esta disbiose é caracterizada por uma baixa diversidade da microbiota intestinal ^4,5 e uma composição diferente da microbiota ORL (nariz-garganta-ouvidos) em comparação com indivíduos saudáveis ^6-8. Resumidamente, todos os fatores suscetíveis de afetar a microbiota intestinal (antibióticos, dieta, etc.) durante o período perinatal podem ter efeitos a longo prazo na suscetibilidade a alergias ⁹. 

Tratamentos da rinite alérgica 

O tratamento da rinite alérgica baseia-se em 3 vias: remoção de alérgenos, medicação e dessensibilização. Também existem tratamentos sintomáticos, que visam melhorar o seu conforto ¹⁰. A abordagem que consiste em corrigir a disbiose (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) e reequilibrar as microbiotas utilizando probióticos é objeto de estudos cujos resultados parecem promissores. Estes probióticos seriam eficazes na melhoria dos sintomas da rinite alérgica e da qualidade de vida dos pacientes ¹¹. 

Alergias alimentares são uma disfunção no sistema imunitário, que reage de forma anormal imediatamente após a ingestão de um alimento específico. O alimento, normalmente inofensivo para o corpo, é então designado de “alergénio”. Estas alergias afetam 3 % da população em geral e 5 % crianças.

Muitos alimentos para culpar

Os produtos mais prováveis de desencadear uma alergia alimentar são numerosos e variam de acordo com a idade o com os hábitos alimentares da pessoa. Os websites governamentais atualizam com regularidade a lista de alergénios identificados. As crianças são mais sensíveis aos ovos, amendoins e leite de vaca, enquanto os adultos são mais sensíveis a crustáceos e moluscos, certas frutas e soja.
Em contraste com as intolerâncias alimentares, os sintomas das alergias alimentares aparecem de forma violenta: podem ser digestivos, respiratórios ou cutâneos. Angioedema, ataques de asma e choque anafilático são emergências que podem pôr em causa a vida.

Desequilíbrio na microbiota

Ainda não foi explicado porque é que certos alimentos causam reações imunitárias inapropriadas. Os estudos rapidamente estabeleceram uma relação entre estes fenómenos alérgicos e uma alteração na microbiota: os doentes alérgicos têm todos uma microbiota diferente comparativamente a indivíduos saudáveis. Observações na microbiota de pessoas afetadas têm mostrado que certas bactérias são responsáveis pelo aparecimento da hipersensibilidade a proteínas alimentares.

Probióticos como prevenção?

Ainda que o tratamento de primeira linha para alergias alimentares seja remover o alimento em causa, numerosos estudos têm sugerido que modular a microbiota com probióticos e prebióticos pode prevenir o desenvolvimento de alergias.

Álcool e obesidade, causas de doença hepática

As doenças do fígado apresentam diferentes níveis de gravidade, de um extremo, onde encontramos a esteatose, que é benigna e reversível, passando pela inflamação hepática (esteato-hepatite não-alcoólica, NASH), hepatite, fibrose, cirrose e, chegados ao outro extremo, carcinoma hepatocelular (cancro do fígado). Assintomáticas nas suas formas menos graves, as doenças do fígado podem manifestar-se com icterícia, náuseas e febre nas suas formas avançadas.

O excesso de consumo de álcool é uma causa conhecida de doença hepática resultante da dieta (doença hepática alcoólica ou DHA), sendo o excesso de peso e a obesidade menos conhecidas. A esteatose metabólica (fígado gordo não alcoólico) que estas causas originam é a principal causa das doenças crónicas do fígado nos países desenvolvidos.

Disbiose intestinal, cofator na doença hepática

Parece que estes fatores de risco não são suficientes para induzir hepatopatias por si só. A existência de um desequilíbrio na microbiota intestinal também contribui. A evidência do mesmo está no facto de todos os doentes com doença hepática, independentemente da causa, apresentam disbiose e alterações na barreira intestinal. Quanto mais grave for a lesão do fígado, mais significativa a disbiose.

Probióticos, prebióticos e transplante fecal, três caminhos de investigação promissores

O tratamento atual para a doença hepática inclui alterações na dieta e estilo de vida (perda de peso e atividade física), com ou sem tratamento médico, que pode variar na complexidade (medicação, transplante hepático).

O papel da microbiota é agora claro, pelo que modificá-la com probióticos, prebióticos e transplante fecal constitui um caminho promissor para a investigação na prevenção e terapêutica.

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Uma microbiota no cerne da nossa saúde

A série MICROREVELE tem como objetivo sensibilizar para a importância da microbiota no nosso quotidiano. Depois de ter revelado no 1º episódio, os desequilíbrios da microbiota vaginal, a jornalista Louise Ekland interessa-se agora à microbiota intestinal. Mais conhecida pelo nome de “flora intestinal”, esta microbiota é composta por mais de 100 mil milhares de microorganismos (bactérias, leveduras, vírus) e é uma das microbiotas mais ricas do nosso corpo!

Contribui para a diarreia, mas não só!

Neste novo episódio da nossa série, Julie sofre de diarreia. Para esclarecê-la sobre esse distúrbio, Louise questionou o Dr. Alexis Mosca. Um verdadeiro ecossistema, a microbiota intestinal evolui ao longo da vida e varia de acordo com muitos fatores externos (dieta, antibióticos...) e fatores internos (origem geográfica...). A sua composição estaria associada a muitas doenças (diarreia associada a antibióticos, alergias etc. ).

O vírus do papiloma humano (HPV) é o agente infecioso mais comum transmitido sexualmente. Enquanto que para a maioria das mulheres o HPV desaparece de forma rápida, uma pequena parte das mulheres desenvolve uma infeção persistente com alto risco de se desenvolver em lesões pré-cancerígenas e cancro cervical. Certos fatores ambientais (fumar, contracetivos hormonais) e clínicos (genéticos, sistema imunitário, ou o facto de ser mãe) estão associados à progressão ou eliminação do HPV. Já foi demonstrado que a microbiota cérvico-vaginal (MCV) está relacionada com a prevalência da doença mas, a sua influência sobre a eliminação ou progressão do HPV na displasia moderada ou grave (CIN2+, CIN3+ (sidenote: Neoplasia intraepitelial cervical (CIN). CIN2+ está relacionado com lesões pré-cancerígenas de grau II ou displasia moderada, enquanto CIN3+ significa lesões pré-cancerígenas de elevado grau ou displasia grave. ) ) ainda é desconhecida.

Lactobacillus iners: um sinal da eliminação de HPV

Num ensaio clínico na Costa Rica em que se avaliou a vacina de HPV, os investigadores analisaram a composição microbiológica em amostras cervicais do grupo placebo¹. Os investigadores estudaram a microbiota de 237 mulheres com alto risco oncogénico de HPV (AR-HPV) e avaliaram as mudanças observadas um ano depois. Na primeira visita (V1), observou-se uma correlação entre o desaparecimento do vírus e a presença de L. iners. Por outro lado, observou-se uma correlação entre a progressão da doença e a presença de Gardnerella em V1, bem como com uma comunidade vaginal polimicrobiana na segunda visita (V2).

Os investigadores procederam à modelação da progressão da doença através da combinação de dados clínicos (idade, fumar, genótipo do vírus, etc.) com dados de MCV obtidos nas V1 e V2. A análise bioinformática sugere que Gardnerella está envolvida no desenvolvimento de lesões pré-cancerígenas. No entanto, o seu papel parece ser indireto, induzindo um aumento da diversidade bacteriana o que, por sua vez, leva à progressão da infeção até causar lesões pré-cancerígenas.

Uma estratégia para prevenir a progressão do HPV?

Algumas semanas antes, uma outra equipa de investigadores publicou resultados similares². Ambos os estudos sugerem que a disbiose vaginal pode facilitar a progressão de HPV oncogénico até causar lesões pré-cancerígenas. Estes estudos também mostram que o MCV contem biomarcadores que permitem a identificação de doentes em risco. Se estudos futuros confirmarem o papel do MCV na evolução da infeção por HPV, poderemos contemplar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a prevenção da progressão da doença baseadas na modulação do MCV.

Os transplantes alogénicos de células estaminais hematopoiéticas, ou aloenxertos (sidenote: Resposta imunitária dirigida contra as células hospedeiras iniciada por células transplantadas do dador ) , são uma opção de tratamento para o cancro hematológico. No entanto, os riscos envolvidos são significativos, em especial a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro (sidenote: Enxerto contra o hospedeiro  Immune response directed against host cells initiated by cells transplanted from the donor ) . Torna-se difícil prever quando é que estas complicações podem surgir num dado doente. A microbiota intestinal, que desempenha um papel na imunidade e cujo equilíbrio é perturbado em doentes que estejam a fazer TCEH, pode provar-se útil neste sentido.

Um estudo multicêntrico em três continentes

Uma equipa procurou caracterizar as potenciais ligações entre a composição microbiana e o prognóstico pós-transplante, testando ao mesmo tempo se os seus achados eram dependentes do local de atendimento do doente. Apesar das alterações na microbiota intestinal já terem sido ligadas a TCEH e ao seu prognóstico, continuava a não ser claro se essas ligações eram consistentes. Foi feito então um estudo com 1362 doentes com aloenxertos (média de 53 anos de idade) de quatro centros médicos (Nova Iorque e Durham, EUA; Regensburg, Alemanha; Sapporo, Japão), permitindo comparações entre centros.

Sobrevivência ligada à diversidade pós-operatória da microbiota

O estudo mostrou que uma maior diversidade da microbiota intestinal (diversidade α), medida 7 21 dias depois do transplante (período de desenvolvimento dos neutrófilos), estava associada a um risco de morte inferior (aproximadamente 30%-50% mais baixo, dependendo do centro e modelo) nos 24 meses depois do transplante. Em alguns subgrupos de doentes, a maior diversidade também estava associada a uma redução da mortalidade associada ao transplante e da mortalidade associada à doença do enxerto contra o hospedeiro.

Alguns taxa estão sobre-representados no contexto pós-operatório

A perda de diversidade na microbiota também foi associada à sobre-representação de certos taxa dos géneros Enterococcus, Klebsiella, Escherichia, Staphylococcus e Streptococcus. Esta predominância de um táxon específico na microbiota de doentes transplantados já foi reportada num estudo anterior. Embora não tenha sido observada em todos os doentes, foi-o nos quatro centros. Resumindo, os aloenxertos estão frequentemente associados a uma alteração da microbiota e a perfis microbianos característicos.

Microbiota pré-operatória: uma ferramenta preditiva?

Os investigadores também observaram o perfil microbiano de doentes antes do transplante. Ao comparar os doentes com indivíduos saudáveis do grupo controlo, os investigadores mostraram que a sua microbiota já apresentava uma disbiose pré-transplante. Além disso, no centro de Nova Iorque, uma maior diversidade pré-operatória previu resultados bem-sucedidos. Por fim, estes resultados podem levar ao desenvolvimento de estratégias clínicas para melhorar o prognóstico pós-transplante, regulando a microbiota em dois momentos chave, antes do transplante ou durante o período de desenvolvimento dos neutrófilos.

Os anticorpos monoclonais inibidores da resposta imunitária revolucionaram o tratamento do cancro, no entanto estes apenas funcionam num número reduzido de doentes e podem produzir uma série de efeitos secundários (por exemplo a fatiga, reações cutâneas, desequilíbrios endócrinos e hepatotoxicidade). Para além disto, e embora algumas combinações de inibidores possam ser mais efetivas, estes podem ser mais tóxicos, dai a relutância no seu uso. De forma a dar uma opção terapêutica que seja mais localizada, durável e menos invasiva é crucial melhorar o seu método de administração. Devido ao seu método de colonização e crescimento preferencial dentro dos tumores, as bactérias podem ser a solução ideal para a distribuição do tratamento de forma localizada.

Uma dose única para um efeito prolongado

Com isto em vista, uma equipa concebeu bactérias probióticas capazes de libertar nanocorpos inibidores de forma localizada. Estes têm como alvo dois recetores membranares – o recetor CTLA-4 dos linfócitos e o recetor PD-L1 dos tumores – que estão envolvidos nos mecanismos de defesa ativados pelo tumor para prevenir o ataque das células T. Especificamente, uma única injeção intravenosa ou intratumoral leva as bactérias probióticas até ao centro do tumor, onde se multiplicam até uma densidade critica e destroem as células tumorais através da libertação continua e efetiva de nanocorpos terapêuticos na zona do tumor.

Efetivos mesmo contra os tumores mais graves

A equipa de investigadores procedeu à injeção dos probióticos em animais modelo (ratos) de linfoma e cancro colorretal. Para os linfomas, uma única injeção intravenosa ou intratumoral com as bactérias probióticas que “carregam” o tratamento foi mais eficaz do que a imunoterapia padrão, levando a uma regressão completa do tumor e à prevenção de metástases tanto em modelos em estado inicial como avançado. Mas então e aqueles cancros conhecidos por serem resistentes à imunoterapia, tal como o cancro colorretal? Uma única dose intratumoral de uma combinação de nanocorpos e fatores de crescimento (GM-CSF, usado para melhorar a resposta anticancerígena) foi o suficiente para reduzir o tumor sem qualquer efeito secundário.

Bactérias: o transporte ideal do futuro?

Ao fornecer um “transportador”, as bactérias, esta investigação deverá ajudar a desenvolver a imunoterapia pois apresenta muitas vantagens: várias possibilidades de combinação de terapêuticas, produção continua de substâncias terapêuticas, toxicidade minimizada, tratamento localizado junto aos pontos de controlo e, claro está, o seu uso num número alargado de doentes com cancro.

Enquanto várias espécies da microbiota intestinal estão relacionadas com o cancro colorretal (CCR), ainda não foi demonstrado de forma clara o papel das bactérias no surgimento de mutações carcinogénicas. Por exemplo, certas bactérias, incluindo estirpes genotóxicas de E. coli, são mais comummente encontradas nas fezes de doentes com CCR do que nas de indivíduos saudáveis (60% vs 20%). Estas bactérias contêm uma unidade de ADN chamada pks (operão peptídeo sintetase policetídeo não ribossomal) que codifica enzimas para a síntese de colibactina, uma toxina capaz de danificar o ADN.

Uma assinatura ex vivo…

Através de injeções repetidas no lúmen ao longo de cinco meses, um grupo de investigadores expuseram organoides (sidenote: Organoides PT Organoides são novos modelos ex vivo de órgãos, entre os modelos in vivo e as culturas de células in vitro. As células estaminais ou células parcialmente diferenciadas das quais são obtidas, auto-organizam-se espontaneamente em tecidos funcionais num meio adaptado tridimensional ) do intestino humano a E. coli genotóxica (pks+ E. coli). A sequenciação do genoma do organoide antes e após esta exposição mostrou que a colibactina induz a mutação (recombinação entre as duas estirpes de ADN) numa localização específica do genoma. Esta mutação foi depois “corrigida” (isto é, resolvida) pelas células do organoide através de substituição de base única (SBU) ou inserção/deleção (I/D), baseada em padrões reconhecidos. Estes dois tipos de resoluções, chamados SBU-pks e ID-pks, não são observados em organoides expostos a estirpes não genotóxicas de E. coli nem a um corante simples. Como tal, representam a assinatura da exposição a pks+ E. coli.

…confirmado em humanos

Resta saber se as assinaturas de SBU-pks e ID-pks estão presentes em tumores humanos. Com base em dados de mais de 5000 tumores abrangendo dezenas de tipos de cancros diferentes, ambas as assinaturas são muito mais comummente encontradas em metástases derivadas de CCR do que de qualquer outro tipo de cancro. Além disso, uma análise de sete cohorts de doentes com CCR demonstrou que 2,4% das mutações que mais frequentemente levam a CCR eram colibactina-induzidas. Muitas destas mutações afetaram o gene APC, que inibe a proliferação celular descontrolada.

Uma forma de prevenir o CCR?

Outra equipa já tinha encontrado estas assinaturas em criptas do cólon de indivíduos saudáveis. Isto sugere que a mutagénese tem lugar no cólon de indivíduos saudáveis que alojam estirpes genotóxicas de pks+ E. coli, o que aumenta o risco de CCR. Esta cohort também incluiu alguns casos de carcinoma urogenital e cancro da cabeça e pescoço com assinatura pks, o que sugere que a pks+ E. coli pode também manifestar-se fora do cólon. Neste seguimento, a deteção e supressão de pks+ E. coli, tal como a reavaliação de estirpes de probióticos com pks, pode reduzir o risco de cancro num alargado número de indivíduos.

No ano de 2003, o genoma humano já tinha sido descodificado. Em 2008, a descodificação de genomas foi iniciada para as populações microbiológicas dos humanos (projetos MetaHIT e HMP (sidenote: Projeto do Microbioma Humano (Human Microbiome Project) ) ), seguido de uma análise das suas funções a nível da saúde (IHMC (sidenote: Consórcio Internacional do Microbioma Humano (International Human Microbiome Consortium) ) ). Estas bases de dados são essenciais para perceber a estrutura e função das comunidades microbiológicas e o seu papel nas doenças, no entanto estão maioritariamente focadas na microbiota intestinal. Uma mudança deu-se no início de 2020 com a publicação de VIRGO, um catálogo de genes da microbiota vaginal. (sidenote: Catálogo integrado de genes não redundantes vaginais (Vaginal integrated non-redundant gene catalog) )

VIRGO: o mais completo catálogo de genes vaginais

O catálogo VIRGO foi construído usando dados de metagenómica (n = 264) e dados de genomas completos (n = 308) obtidos de amostras e isolados urogenitais. Até ao momento, a base de dados foca-se maioritariamente em bactérias, mas contem também algumas sequências de genes de vírus e fungos. Estão catalogados quase um milhão de genes não redundantes* de bactérias, tendo sido classificados pela sua função e taxonomia. VIRGO abrange mais de 95% da microbiota vaginal humana e pode ser usada para vários grupos étnicos (sidenote: América do Norte, África e Ásia ) , tornando possível a caracterização de genes e a análise da sua abundância e expressão no ambiente vaginal. Já foi demonstrado que existe uma diversidade intraespecífica muito maior do que o inicialmente pensado, levando a questionar a ideia de que o Lactobacillus poderá ser dominante.

VOG: famílias de proteínas agrupadas por função

Os genes identificados no catálogo VIRGO foram traduzidos e agrupados por família de proteínas num segundo catálogo, VOG (Vaginal Orthologous Groups – Grupos de Ortólogos Vaginais). Os investigadores usaram este catálogo para procurar novas variantes de proteínas. Conseguiram identificar uma substituição previamente desconhecida de alanina para valina na sequência proteica de uma toxina secretada por Gardnerella vaginalis. Este catálogo irá tornar possível a identificação de novas variantes de cada proteína, sugerir um significado biológico para essas mesmas variantes e colocar novas hipóteses.

Uma ferramenta rápida e precisa

O catálogo VIRGO é uma ferramenta rápida, precisa e multifacetada para a caraterização da microbiota vaginal: proporciona uma visão global dos grupos de bactérias na vagina e tem um desenho focado nos genes, permitindo uma caraterização por função e taxonomia; é também escalável, altamente sensível – tornando possível a caracterização de bactérias que sejam pouco abundantes -, e é uma ferramenta simples que permite avaliar a variedade genética e a diversidade intraespecífica. Será particularmente valiosa para os utilizadores com conhecimentos a nível informático limitados, com um grande volume de dados para sequenciar e/ou recursos computacionais limitados.

^{* não cria uma sequência duplicada para a mesma proteína}